ксантины что это за препараты

Ксантины что это за препараты

Антихолинергические средства, блокирующие мускариновые рецепторы, вызывают бронходилатацию, связываясь с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей, тем самым предотвращая действие ацетилхолина, высвобождающегося из парасимпатических окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства не предотвращают все типы бронхоспазма, но эффективны против нарушений респираторной функции, вызванных различными раздражителями. Антагонисты мускариновых рецепторов также снижают секрецию слизи.

Известные на сегодняшний день антагонисты мускариновых рецепторов не селективны в отношении М2- и М3-рецепторов, и аутоантагонизм М2-рецептора на холинергических пресинаптических окончаниях может снизить эффективность антагонизма на М3-рецепторах гладких мышц. Селективные антагонисты М3-рецепторов имеют явное терапевтическое преимущество.

Антагонисты мускариновых рецепторов включают такие короткодействующие лекарственные средства, как атропин, ипратропия бромид и окситропия бромид, а также длительно действующее средство тиотропия бромид. Эти препараты применяют в клинике ингаляционно с целью снижения системных побочных эффектов, так или иначе ассоциированных с антагонистами мускариновых рецепторов. Во время ингаляции препараты в небольших количествах абсорбируются в системном кровотоке легкого, не проникая через гематоэнцефалический барьер и вызывая незначительные побочные эффекты. Максимальная бронходилатация обычно достигается через 30 мин после начала введения и сохраняется до 5 час при сочетании с лекарственными средствами короткого действия и до 15 час в сочетании с тиотропия бромидом.

При лечении астмы эффективность данных препаратов сравнивают с эффективностью ингаляционных агонистов b2-адренорецепторов и использование является основополагающим методом лечения хронических обструктивных заболеваний легких.

Ксантины широко применяют в лечении астмы с начала XX века, когда появились сведения о том, что «крепкий кофе» снимает симптомы астмы. В состав кофе, чая и шоколадных коктейлей входят природные ксантины, такие как кофеин и теобромин. Основным ксантином, используемым в клинике, является теофиллин, который иногда входит в состав смеси, состоящей из теофиллина и этилендиамина (аминофиллин). Также применяют бамифиллин и эликсофеллин. Ксантины обычно вводят перорально, но они быстро метаболизируются и имеют короткий биологический период полувыведения. Это ограничение преодолевается путем использования медленно метаболизирующихся препаратов, которые достигают своей максимальной концентрации в плазме через 16-18 час.

Главная проблема в использовании ксантинов в качестве бронходилататоров — их узкая терапевтическая направленность; концентрация в плазме выше 10 мкг/мл оказывает эффект при бронходи-латации, а концентрация выше 20 мкг/мл имеет высокий риск побочных эффектов, таких как тошнота, сердечные аритмии и судороги. Концентрацию ксантинов в плазме необходимо регулярно измерять. Для лечения острой астмы аминофиллин рекомендуют медленно вводить внутривенным путем в соответствующей дозе.

Для лечения острой астмы пациентам, не применяющим теофиллиновые лекарственные средства, назначают дозу 5 мг/кг и устанавливают на уровне 4 мг/кг каждые 6 час для детей от 1 года до 9 лет, 3 мг/кг каждые 6 час детям 9-16 лет и курящим лицам, 3 мг/кг каждые 8 час некурящим взрослым и 2 мг/кг пожилым.

Важно учитывать взаимодействие препаратов, т.к. в результате этого концентрация теофиллина в сыворотке может быть повышена (барбитуратами, бензодиазепинами) или снижена (циметидином, эритромицином, ципрофлоксацином, аллопуринолом). Эти взаимодействия могут изменять концентрацию теофиллина в сыворотке, поэтому его дозу подбирают индивидуально. Лечение начинают с самой низкой дозы, и, если она переносится нормально и симптомы не проявляются, дозу можно увеличивать поэтапно до максимальной рекомендуемой. В течение 3 сут титрование дозы прекращают, чтобы уровень препарата в сыворотке стабилизировался. У тяжелобольных пациентов уровень препарата в сыворотке крови контролируют каждые 24 час. Доза должна быть скорректирована таким образом, чтобы концентрация в сыворотке составляла 5-15 мкг/мл.

Лекарственные средства длительного действия не приемлемы для терапии острой астмы, которую лечат другими препаратами, в том числе и мгновенного действия.
Для лечения ночной астмы лекарственные средства принимают в 20.00, при этом контролируют уровень теофиллина в сыворотке. Желательно титровать дозу с малым шагом, увеличивая ее каждые 3 дня только в том случае, если пациент ее хорошо переносит, а побочные эффекты отсутствуют.

Считается, что ксантины вызывают бронходилатацию путем ингибирования изоферментов фосфодиэстеразы. Эти ферменты принимают участие в метаболизме вторичных мессенджеров, вовлеченных в расслабление мышц дыхательных путей (цАМФ и цГМФ). Ингибирование ФДЭ-3 и ФДЭ-4 в гладких мышцах дыхательных путей приводит к внутриклеточной аккумуляции цАМФ и соответственно к расслаблению гладких мышц.

Источник

Ксантинола Никотинат таблетки : инструкция по применению

Основные физико-химические свойства

таблетки белого или почти белого цвета круглой формы с фаской;

Состав

1 таблетка содержит ксантинол никотинат в пересчете на 100% вещество 150 мг

крахмал кукурузный, (поливинилпирролидон), лактоза, кальция стеарат.

Форма выпуска

Фармакологическая группа

Периферические вазодилататоры. Производные пурина. Код АТС C04AD02.

Фармакологические свойства

Ксантинола никотинат активирует калликреин-кининовую систему и процессы фибринолиза, уменьшает вязкость крови, несколько снижает агрегацию тромбоцитов, улучшает метаболические процессы мозга в послеоперационном периоде. При длительном применении вызывает антиатеросклеротическое действие, снижает уровень холестерина и атерогенных липопротеинов, повышает активность липопротеинлипазы; снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

Показания

Облитерирующий эндартериит; атеросклероз периферических артерий ангиопатия; болезнь Рейно; перемежающаяся хромота; тромбофлебит; тромбоэмболии кровеносных сосудов различной локализации; профилактика и лечение диабетической ретино-, нефро- и ангиопатий; акроцианоз; мигрень заболевания сосудов сетчатки; дегенерация сетчатки; нарушение кровоснабжения желтого пятна; отслойка сетчатки; атеросклеротические нарушения мозгового кровообращения атеросклероз коронарных сосудов; гиперхолестеринемия; гипертриглицеридемия; а также послеоперационный период после удаления опухолей мозга кохлеарный неврит; болезнь Меньера; трофические язвы нижних конечностей, медленно заживают.

Способ применения и дозы

Побочное действие

Противопоказания

Острое кровотечение, сердечная недостаточность II Б-III степени, острый инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность, стеноз левого митрального клапана, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острая почечная недостаточность, глаукома.

Препарат не следует назначать в период беременности и лактации.

Передозировка

Симптомы передозировки не описаны.

Особенности применения

С осторожностью назначают больным с лабильным артериальным давлением, при одновременном назначении Ксантинола никотинат и гипотензивных препаратов.

Пациентам с имплантированным водителем ритма сердца следует назначать более низкие дозы препарата.

У больных сахарным диабетом, получающих Ксантинола никотинат, следует чаще, чем обычно, определять уровень глюкозы в крови.

При длительном приеме больших доз препарата возможны изменение толерантности к глюкозе, повышение уровня печеночных ферментов, изменение биохимических показателей крови, что требует отмены препарата.

Клинические данные об эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют.

Нет данных о том, что Ксантинола никотинат может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работу со сложными механизмами, однако, учитывая побочные эффекты, следует соблюдать осторожность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется назначение вместе с лечением блокаторами b-адренорецепторов, ингибиторами МАО, ганглиоблокаторами, симпатолитиками i строфантином.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света

Источник

Ксантинола никотинат таблетки : инструкция по применению

Основные физико-химические свойства

Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы с плоской поверхностью, риской и фаской.

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: ксантинола никотината, в пересчете на 100 % вещество – 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат (гранулак-70); крахмал картофельный; повидон; кальция стеарат.

Фармакотерапевтическая группа

Периферические вазодилататоры. Производные пурина.

Фармакологические свойства

Сосудорасширяющее, антиагрегационное, антиатеросклеротическое средство, сочетает свойства теофиллина и никотиновой кислоты.

Блокирует аденозиновые рецепторы и фосфодиэстеразу, повышая уровень циклической аденозинмонофосфорной кислоты в клетке, субстратно стимулирует синтез никотинадениндинуклеотида и никотинадениндинуклеотидфосфата. Оказывает сосудорасширяющее действие, снижая общее периферическое сопротивление сосудов и улучшая микроциркуляцию, оксигенацию и питание тканей, уменьшает вязкость крови; активирует мозговое кровообращение; тормозит агрегацию тромбоцитов, активирует фибринолиз; усиливает сокращение сердца. При длительном применении способен задерживать развитие атеросклеротических изменений, снижает уровень холестерина и атерогенных липидов, повышает активность липопротеинлипазы. При длительном применении может снижать артериальное давление.

Хорошо всасывается в пищеварительном тракте, распадается с образованием ксантинола и никотиновой кислоты. Подвергается метаболизму в печени. Выводится с мочой, главным образом, в виде метаболитов.

Показания к применению

Симптоматическое лечение вазоспастических расстройств, таких как болезнь и синдром Рейно. Препарат в данной лекарственной форме применять в конце острой фазы процесса. Гиперхолестеринемия или гиперхолестеринемия с гипертриглицеридемией, как дополнение к диете и другим мероприятиям по коррекции гиперлипидемии, в случае когда эффект от данных мер недостаточен.

Способ применения и дозы

Назначать взрослым внутрь после еды. Таблетки глотать, не разжевывая.

Начальная доза обычно составляет 1 таблетку (150 мг) 3 раза в сутки. При необходимости разовую дозу увеличить до 2-3 таблеток (300-450 мг) 3 раза в сутки, затем, по мере улучшения состояния, дозу снижать до 1 таблетки 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза при хорошей переносимости терапии составляет 12 таблеток (1800 мг).

Курс лечения определяет врач в зависимости от течения заболевания и переносимости препарата.

При острых нарушениях периферического кровообращения предпочтение отдают инъекционной форме препарата.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая кожную сыпь (уртикарную, эритематозно-папулезную), зуд, ощущение жара, покалывание, гиперемия кожи верхней части тела, особенно шеи и головы, в единичных случаях – ангионевротический отек.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, чувство жара, артериальная гипотензия; сердцебиение, в единичных случаях возможно провоцирование приступов стенокардии, нарушений сердечного ритма, развития синдрома обкрадывания.

Со стороны пищеварительной системы: редко – тошнота, рвота, диарея, анорексия, гастралгия, вздутие живота, метеоризм, дискомфорт в животе, изжога, рецидивная язва.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, слабость, артриты в связи с возникновением подагры.

Со стороны кожи и слизистых оболочек: сухость кожи, шелушение эпидермиса, пигментация, гиперкератоз.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, отеки глаз, экзофтальм, амблиопия, кистозный макулярный отек.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении высоких доз – снижение толерантности к глюкозе.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы, ЛДГ и СОЭ (скорости оседания эритроцитов), повышение уровня мочевой кислоты, что способствует возникновению подагры, гипергликемия.

Противопоказания

– Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата, а также к теофиллину и никотиновой кислоте;

– хроническая сердечная недостаточность II-III степени;

– острый инфаркт миокарда;

– острая почечная недостаточность;

– острая сердечная недостаточность или тяжелая застойная сердечная недостаточность;

– язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;

– период беременности или кормления грудью;

Передозировка

Симптомы: резко выраженные артериальная гипотензия, тахикардия, ощущение жара, покалывание и покраснение кожных покровов головы и шеи, ощущение сдавливания в голове, слабость, головокружение, обморок, тошнота, рвота, диарея, гастралгия.

Лечение: пациента следует уложить; указанные симптомы обычно проходят самостоятельно через 10-15 минут и не требуют специального лечения. Наличие выраженной артериальной гипотензии требует проведения симптоматической терапии.

Меры предосторожности

При необходимости одновременного применения сердечных гликозидов с целью предотвращения развития брадикардии и аритмии лечение следует проводить под контролем электрокардиограммы.

Через 10-15 минут после приема таблетки возможно ощущение тепла, которое может быть связано с парестезией и приливами. Эти реакции могут продолжаться 10-20 минут или дольше и интенсивность их может уменьшаться через несколько дней после начала приема Ксантинола никотината.

Осторожно назначать пациентам с артериальной гипертензией или лабильным артериальным давлением при одновременном назначении гипотензивных препаратов или сердечных гликозидов в связи с возможным риском существенного снижения артериального давления и/или развития аритмии. Вследствие сосудорасширяющего эффекта препарата может возникнуть постуральная гипотензия. Вследствие возможного повышения уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы при длительном применении Ксантинола никотината необходима осторожность при его назначении пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

С осторожностью применять при выраженном атеросклерозе коронарных и церебральных сосудов, тахисистолических нарушениях сердечного ритма, лицам пожилого возраста.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих Ксантинола никотинат, следует чаще, чем обычно, определять уровень глюкозы в крови.

При длительном применении высоких доз препарата возможно изменение толерантности к глюкозе, повышение уровня печеночных ферментов, изменение биохимических показателей крови, что требует отмены препарата.

С особой осторожностью назначают Ксантинола никотинат пациентам, которые недавно перенесли заболевания печени. Сюда относятся и пациенты с синдромом Жильбера, чувствительны к действию на печень никотиновой кислоты и склонны к более выраженному повышению содержания неконъюгированного билирубина.

Необходимо проводить базовые исследования для определения наличия повышенного уровня липидов в сыворотке крови. Чтобы определить уровень липидов в сыворотке крови, нужно проводить регулярный мониторинг. В случае недостаточного клинического ответа на лечение применение препарата необходимо прекратить.

Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе следует назначать Ксантинола никотинат с крайней осторожностью и избегать, по возможности, назначения максимальных доз. Никотинат способствует высвобождению гистамина из тучных клеток и усиливает секрецию соляной кислоты в желудке. Поэтому необходимо соблюдать осторожность пациентам с повышенной чувствительностью к раздражению желудочно-кишечного тракта, с бронхиальной астмой и со склонностью к аллергии.

Из-за возможного увеличения уровня мочевой кислоты в крови следует соблюдать осторожность и проводить мониторинг уровня мочевой кислоты в крови у пациентов с подагрой.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата в детском возрасте не установлены, поэтому препарат не следует применять этой категории пациентов.

Источник

Ксантинола никотинат (Xantinol nicotinate)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ксантинола никотинат

Фармакологическое действие

Средство, улучшающее микроциркуляцию; сочетает свойства теофиллина и никотиновой кислоты. Вызывает расширение периферических сосудов, улучшает коллатеральное кровообращение, улучшает микроциркуляцию, улучшает оксигенацию и питание тканей. Оказывает антиагрегантное действие, активирует процессы фибринолиза, улучшает мозговое кровообращение, уменьшает вязкость крови.

Усиливает окислительное фосфорилирование и синтез АТФ. Блокируя аденозиновые рецепторы и ФДЭ, повышает содержание цАМФ в клетке, субстратно стимулирует синтез НАД и НАДФ.

Уменьшая ОПСС и усиливая сокращения миокарда, способствует увеличению минутного объема крови и усилению мозгового кровообращения, уменьшает выраженность последствий церебральной гипоксии.

При продолжительном применении оказывает антиатеросклеротическое действие, активирует процессы фибринолиза, снижает концентрацию холестерина и атерогенных липидов, повышает активность липопротеинлипазы, уменьшает вязкость крови, снижает агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика

После приема внутрь ксантинола никотинат быстро абсорбируется из ЖКТ. В организме диссоциирует с образованием ксантинола и никотиновой кислоты. Никотиновая кислота менее чем на 20% связывается с белками крови. Доклинические исследования на мышах показали, что соединенная с радиоактивным изотопом никотиновая кислота накапливается в печени, почках и жировой ткани.

После в/м введения ксантинола никотинат всасывается быстро и полно. При многократном применении его фармакокинетика не изменяется. Кумуляции не отмечается.

После введения подвергается интенсивному метаболизму в печени.

Показания активных веществ препарата Ксантинола никотинат

В составе комплексной терапии: облитерирующий атеросклероз сосудов конечностей, болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, диабетическая ангиопатия, острый тромбофлебит (поверхностных и глубоких вен), трофические язвы голеней, цереброваскулярная недостаточность, синдром Меньера, атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз коронарных артерий, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Применяют внутрь, в/м и в/в (струйно или капельно). Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно снижение АД, преходящее ощущение тепла, покраснение кожных покровов.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: слабость, озноб, покалывание кожного покрова, особенно в области головы и шеи (эти симптомы обычно исчезают через 10-20 мин, не требуют специального лечения и отказа от применения данного лекарственного средства); при длительном применении в высоких дозах возможно изменение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препаратов никотиновой кислоты может отмечаться ложное повышение концентрации катехоламинов в плазме крови и моче, а также может отмечаться ложноположительный результат определения глюкозы в моче с использованием пробы Бенедикта.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к ксантинола никотинату; острое кровотечение, острый инфаркт миокарда, митральный стеноз, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, артериальная гипотензия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, острая почечная недостаточность, глаукома; I триместр беременности, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению в I триместре беременности. Во II и III триместре беременности применение ксантинола никотината допустимо только при наличии абсолютных показаний, в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ксантинола никотинат в этом случае применяют под тщательным наблюдением врача.

При необходимости применения ксантинола никотината в период лактации необходимо прервать грудное вскармливание, т.к. никотиновая кислота выделяется с грудным молоком.

Источник

Ксантины что это за препараты

В настоящее время из лекарственных средств этой группы в клинической практике применяется только теофиллин (редко — дипрофиллин).

Механизм действия

Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать дилятацию гладкой мускулатуры бронхов. Он расслабляет крупные и средние бронхи, а также изолированные бронхиолы диаметром от 0,5 до 1 мм.

Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации препарата увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении теофилина.

Механизм бронходилятирующего действия теофиллина обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ). Препарат неселективно ингибирует все 5 типов фермента, в том числе адениловый (III и IV типы) и гуаниловый (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа вызывает подавление функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное подавление активности ФДЭ. При терапевтических концентрациях препарата общая активность фермента в легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Теофиллин способен подавлять высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа БА.

В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками отмечается высокий уровень изоэнзимы ФДЭ. Теофиллин способен подавлять негативные эффекты фермента. Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь чрезвычайно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилятирующего действия теофиллина связан не только с его способностью ингибировать ФДЭ.

Теофиллин является неизбирательным антагонистом А1-и А2-аденозиновых рецепторов. Стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При БА отмечается чрезмерная активация А1-аденозиновых рецепторов, а бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени — с увеличением числа А1-рецепторов.

Блокада аденозиновых рецепторов отмечается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Препарат является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20—100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ. К расслаблению гладкой мускулатуры бронхов приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.

При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при аллергической реакции немедленного типа. Препарат подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Лекарственное средство также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).

Теофиллин обладает противовоспалительными cвойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа —ТNFα), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.Кроме того, препарат повышает количество Т-супрессоров в периферической крови, оказывает иммуномодулирующее действие, путем угнетения пролиферации Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение клетками интерлейкина IL-2. У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина связано с повышением активности дыхательного центра.

Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы. Препарат усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов, снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов и приводя к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом. Кроме того, теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них, повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект), повышает уровень простагландина Е1, снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5′-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.

Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов, что приводит к повышению активности аденилатциклазной системы и увеличению количества стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллином отмечается также увеличение числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени снижение числа А1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, происходит корректировка нарушения соотношения подклассов аденозиновых рецепторов, наблюдающейся у больных БА.

Фармакокинетика

Теофиллин является слабым основанием, плохо растворимым в холодной (1:180) и хорошо — в горячей воде (1:85), спирте, щелочах и кислотах. Растворимость теофиллина повышается в присутствии этилендиамина, в связи с чем в клинической практике используется не «чистый» теофиллин, а эуфиллин (аминофиллин), содержащий 80% теофиллина и 20% этилендиамина, или окстрифиллин, содержащий 60% теофиллина и 40% холина. При пероральном приеме теофиллин быстро и практически полностью всасывается, однако абсорбция и биодоступность в значительной степени зависят от лекарственной формы. Биодоступность препарата короткого действия в таблетках и водных растворах составляет 90—99%, в спиртовых растворах — 100%. При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофиллина в таблетках максимальная концентрация (Сmax) составляет 15,3 мкг/мл, в водном растворе — 14,6±0,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 2±0,3 ч и 1,4±0,3 ч соответственно, по другим данным —0,5—2 ч.

При ректальном введении растворы теофиллина также быстро и легко всасываются, а абсорбция из суппозиториев, как правило, снижена, отсрочена и непостоянна.

Пища в большинстве случаев не влияет на полноту всасывания теофиллина, однако прием пищи приводит к замедлению абсорбции теофиллина на 2—3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка.

При приеме пролонгированных форм лекарственного средства биодоступность теофиллина зависит от особенностей лекарственной формы. Эти препараты характеризуются медленным и постепенным высвобождением действующего вещества, отсутствием пиковой концентрации, большим периодом полуэлиминации (Т1/2) и при 1—2-кратном приеме позволяют поддерживать концентрацию теофиллина в плазме крови в пределах терапевтического интервала. При регулярном приеме через 4—5 дней после начала лечения наступает динамическое равновесие с постоянной концентрацией теофиллина в течение суток.

Лекарственные средства пролонгированного действия, в зависимости от скорости абсорбции и величины периода полуэлиминации, подразделяются на 2 поколения: препараты 1-го поколения, которые действуют до 12 ч и требуют двукратного применения и 2-го поколения – действуют 20—24 ч и назначаются 1 раз в сутки. При использовании пролонгированных форм теофилина абсорбция препарата должна быть полной, не зависеть от рН содержимого желудочно-кишечного тракта и протекать с постоянной скоростью (для препаратов 1-го поколения — 8% дозы в час в течение 12 ч). Концентрация теофиллина в плазме крови, составляющая 75% от пиковых значений, должна поддерживаться не менее 6 ч. Удельный объем распределения (Vd) теофиллина составляет 0,5±0,16 (0,3—0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой тела (М) 70 кг объем распределения (Vd) равен 35 л. При суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л, 60—65% введенной дозы находится в тканях. У недоношенных детей с гестационным возрастом 25—32 недели удельный объем распределения составляет в среднем 0,69 (0,43—1,07) л/кг. По мере роста он снижается. Так, у грудных детей в возрасте 10—20 недель этот показатель составляет в среднем 0,5 л/кг; у детей в возрасте 1 года — 0,45 л/кг, т.е. приближается к таковому у взрослых. У пожилых людей отмечается тенденция к снижению объема распределения.

Теофиллин обратимо связывается с белками плазмы крови. Степень связывания вариабельна и подвержена многочисленным влияниям. У здоровых людей связывание с белками зависит от концентрации теофиллина в крови: при концентрации 20 мкг/мл с белками связывается 34,8±4,8%, при концентрации 5 мкг/мл — 58—82%, при концентрации 2,5 мкг/мл — 48,7±3,1. При гипоальбуминемии связывание уменьшается. Кроме того, конъюгация с белками зависит от возраста: при концентрации теофиллина в плазме крови 17 мкг/мл его связь с белком у новорожденных составляет 36%, у взрослых — 56%. Теофиллин хорошо проникает в материнское молоко, цереброспинальную жидкость, слюну (50—70% от уровня в плазме крови), мокроту и другие секреты организма, а также через плаценту. Он определяется в крови плода в той же концентрации, что и у беременной женщины.

Теофиллин имеет узкий терапевтический интервал. Оптимальный фармакодинамический эффект (около 80% прироста показателей ФВД) достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 10—20 мкг/мл. При этом эффект зависит не столько от дозы, сколько от концентрации: прирост ОВФ1 прямо пропорционален логарифму концентрации теофиллина в плазме крови. Однако в конкретных клинических ситуациях эффективность зависит от многих факторов (возраст, тяжесть заболевания и др.). Так, у новорожденных и детей раннего возраста терапевтический эффект достигается уже при его концентрации 5 мкг/мл, у детей старшего возраста и взрослых — при концентрации 5—15 мкг/мл. У большинства пациентов побочные эффекты развиваются при концентрации 25 мкг/мл, а при концентрации 45—50 мкг/мл возможен летальный исход. У больных бронхиальной астмой, длительно принимающих теофиллин, токсические явления наступали при его концентрации в крови 15 мкг/мл, в то время как у здоровых молодых людей, принимавших большие дозы теофиллина с суицидальной целью, симптомы интоксикации были минимальными при концентрации 30—35 мкг/мл.

Биотрансформация теофиллина на 85—90% происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием микросомальных ферментов системы цитохромов Р450. В печени образуется несколько метаболитов, активным из которых является лишь один 3-метилксантин (30—50% от активности теофиллина). Кроме того, существуют еще 2 изофермента цитохрома Р450, один из которых осуществляет 8-гидроксилирование теофиллина (1,3-диметилксантина) до 1,3-диметилмочевой кислоты, другой осуществляет деметилирование до 1-диметилксантина и 3-метилксантина.

Около 10% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. После гидроксилирования теофиллина в 6-й и 8-й позициях образуется 1,3-диметилмочевая кислота — основной метаболит теофиллина (40—44,3%), после N-8-деметилирования образуется 3-метилксантин (12,9—38%), который быстро превращается в 1-метилмочевую кислоту (17—24%). N-8-деметилирование преобладает у новорожденных, у них же часть дозы метаболизируется с образованием кофеина. Так как период полуэлиминации кофеина у них велик (96 ч), развивается кумуляция и в результате у ребенка появляются симптомы кофеиновой интоксикации.

Скорость биотрансформации теофиллина зависит от возраста. У новорожденных ввиду незрелости печеночных ферментов интенсивность метаболизма значительно снижена, в связи с чем увеличивается доля теофиллина, выводящаяся с мочой в неизмененном виде: 60% у детей и 10% у взрослых. Скорость биотрансформации теофиллина у детей увеличивается до 9—11-летнего возраста, причем наибольшее ускорение отмечается до 1 года. Затем к 13—14 годам она приближается к таковой у взрослых. После 18—20 лет скорость метаболизма постепенно снижается (каждый год в среднем на 10—13%). Низкая скорость биотрансформации теофиллина у новорожденных сопровождается низкой скоростью его экскреции. Средние значения Т1/2 и клиренса теофиллина у новорожденных составляют 19,9±35,5 ч и I7,6±39,0 мл/кг/ч. Кроме того, у недоношенных существует корреляция между скоростью выведения теофиллина и гестационным возрастом. У детей, перенесших асфиксию, средний клиренс выше (16,4 мл/кг/ч).

Общий клиренс теофиллина при внутривенной инфузии у взрослых составляет в среднем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У мужчин он на 20—30% выше, чем у женщин. Общий клиренс теофиллина у детей 4—17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1—4 лет — 1,7 мл/кг/мин.

Т1/2 теофиллина у детей в среднем составляет 3—3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, 6 ч — в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых Т1/2 около 8 (3—13 ч). Курение ускоряет элиминацию теофиллина, что приводит к уменьшению Т1/2 до 5,5 ч. Нормализация Т1/2 происходит через 5 мес — 2 года после прекращения курения. Существенных отличий в Т1/2 при пероральном и внутривенном введении теофиллина не отмечено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).

БА не оказывает влияния на фармакокинетику теофиллина.

Место в терапии

Теофиллин применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний, хотя постепенно вытесняется селективными β2-адреномиметиками и ингаляционными глюкокортикоидами.

Основными показаниями к терапии теофиллином являются: купирование и профилактика приступов БА, бронхообструктивный синдром при других заболеваниях (хронический обструктивный бронхит, ХОБЛ и т.д.), легочная гипертензия, легочное сердце, расстройство дыхания по типу Чейн—Стокса, ночное апноэ, острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения, хроническая цереброваскулярная недостаточность, гломерулонефрит (с целью повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации, улучшения микроциркуляции в почках).

Переносимость и побочные эффекты

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при применении теофиллин отмечаются:

Нежелательные эффекты при приеме теофиллина развиваются при концентрации его в плазме крови 15 мкг/мл и выше. При концентрациях 15—25 мкг/мл отмечаются умеренно выраженные побочные эффекты, выше 25 мкг/мл — тяжелые токсические реакции. При уровне теофиллина 20—40 мкг/мл существует опасность развития аритмий, а 40 мкг/мл и более – возникновение судорожных припадков и остановки сердца. Гастроинтестинальные побочные эффекты чаще встречаются при пероральном, а кардиоваскулярные — при внутривенном применении препаратов теофиллина. Частота нежелательных явлений у женщин в 3 раза выше, чем у мужчин.

Противопоказания и предостережения

Теофиллин противопоказан при наличие гиперреактивности к нему и к другим ксантиновым производным, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, пароксизмальной тахикардии, тахиаритмиях, экстрасистолии, артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, стенокардии, остром инфаркте миокарда, геморрагическом инсульте, кровоизлиянии в сетчатку глаза, эпилепсии, судорожном синдроме, тяжелой почечной или печеночной недостаточности.

Механизм действия

Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать дилятацию гладкой мускулатуры бронхов. Он расслабляет крупные и средние бронхи, а также изолированные бронхиолы диаметром от 0,5 до 1 мм.

Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации препарата увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении теофилина.

Механизм бронходилятирующего действия теофиллина обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ). Препарат неселективно ингибирует все 5 типов фермента, в том числе адениловый (III и IV типы) и гуаниловый (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа вызывает подавление функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное подавление активности ФДЭ. При терапевтических концентрациях препарата общая активность фермента в легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Теофиллин способен подавлять высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа БА.

В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками отмечается высокий уровень изоэнзимы ФДЭ. Теофиллин способен подавлять негативные эффекты фермента. Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь чрезвычайно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилятирующего действия теофиллина связан не только с его способностью ингибировать ФДЭ.

Теофиллин является неизбирательным антагонистом А1-и А2-аденозиновых рецепторов. Стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При БА отмечается чрезмерная активация А1-аденозиновых рецепторов, а бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени — с увеличением числа А1-рецепторов.

Блокада аденозиновых рецепторов отмечается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Препарат является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20—100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ. К расслаблению гладкой мускулатуры бронхов приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.

При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при аллергической реакции немедленного типа. Препарат подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Лекарственное средство также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).

Теофиллин обладает противовоспалительными cвойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа —ТNFα), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.Кроме того, препарат повышает количество Т-супрессоров в периферической крови, оказывает иммуномодулирующее действие, путем угнетения пролиферации Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение клетками интерлейкина IL-2. У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина связано с повышением активности дыхательного центра.

Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы. Препарат усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов, снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов и приводя к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом. Кроме того, теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них, повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект), повышает уровень простагландина Е1, снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5′-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.

Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов, что приводит к повышению активности аденилатциклазной системы и увеличению количества стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллином отмечается также увеличение числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени снижение числа А1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, происходит корректировка нарушения соотношения подклассов аденозиновых рецепторов, наблюдающейся у больных БА.

Источник