Цетиризин или аллервей что лучше

Антигистаминные препараты: что известно о них сегодня

Антигистаминные препараты – основные средства терапии не только распространенных аллергодерматозов, но и большинства острых воспалительных процессов, в которых принимает участие гистамин. Гистамин является важнейшим медиатором ряда молекулярных реакций «антиген – антитело» как немедленного, так и замедленного типа.

Эффект препаратов данной группы реализуется за счет конкурентного блокирования рецептора гистамина 1-го типа (Н1). Это приводит к купированию опосредованных гистамином патологических реакций – зуда, отека, гиперемии (табл. 1) [1].

На сегодняшний день на фармацевтический рынок выведено более 150 антигистаминных препаратов.

В России ежегодно приобретается более 55 млн упаковок таких средств.

В большинстве случаев выбор антигистаминных препаратов осуществляется эмпирически. Кроме того, возникают трудности с определением оптимальной дозы и длительности лечения. Необоснованность выбора антигистаминного препарата, длительности и кратности его применения, неоправданная замена в начале лечения свидетельствуют о том, что специалисты в большей степени основываются на личных предпочтениях, чем на результатах контролируемых исследований и рекомендациях, закрепленных в соответствующих согласительных документах [2]. Поэтому нередки ситуации, когда тот или иной препарат не оказывает должного клинического эффекта и вызывает гиперергические реакции.

Необходимо отметить, что вариабельность ответа на лекарственный препарат связана с активностью ферментов метаболизма в печени. Ситуация усугубляется, если пациент принимает несколько препаратов одновременно (полипрагмазия). Альтернативой может стать препарат, который не метаболизируется в печени.

Виды антигистаминных препаратов

Согласно классификации, предложенной экспертами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, антигистаминные средства подразделяют на первого (седативные) и второго (неседативные) поколения (табл. 2) [3].

Необходимо отметить, что для антигистаминных препаратов первого поколения характерна высокая липофильность, которая обеспечивает проникновение через гемато-энцефалический барьер. Кроме того, они обладают коротким периодом и низкой избирательностью действия. Так, препараты первого поколения блокируют не только Н1-рецепторы, но и М-холинорецепторы, α-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. Поэтому они противопоказаны пациентам с глаукомой, бронхиальной астмой, болезнями сердечно-сосудистой системы [4].

В 1977 г. появилось новое поколение гистаминоблокаторов, которые отличаются высокой селективностью именно с Н1-рецепторами. Эта группа препаратов получила название «антагонисты Н1-гиста­миноблокаторов второго (или последнего) поколения». В отличие от препаратов первого поколения у них отсутствуют седативный и холинолитический эффекты [5].

К особенностям антигистаминных препаратов второго поколения относятся:

В то же время антигистаминные препараты второго поколения различаются по фармакокинетике. В частности, их подразделяют на метаболизируемые препараты и активные метаболиты (табл. 2).

Метаболизируемые препараты оказывают терапевтический эффект только после метаболизма в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений. В отличие от них антигистаминные препараты, уже являющиеся активными метаболитами, поступают в организм в виде активного вещества. В результате время достижения терапевтического эффекта сокращается в два раза (до 30 минут) [6].

Следует также отметить, что необходимость метаболической активации в печени сопряжена с опасностью возникновения лекарственного взаимодействия, а также несвоевременным наступлением терапевтического эффекта. Кроме того, одновременное применение двух и более метаболизируемых антигистаминных препаратов может изменить концентрации каждого из них. Важно подчеркнуть, что многие лекарственные средства и пищевые продукты метаболизируются в печени с участием системы цитохрома Р450 (грейпфрутовый сок, макролиды, противогрибковые препараты и т.д.). В этом случае одновременный прием метаболизируемых препаратов может способствовать повышению концентрации неметаболизированного компонента в сыворотке крови и, как следствие, развитию кардиотоксического эффекта.

При использовании активных метаболитов антигистаминных средств второго поколения данного феномена не наблюдается [7].

Кроме того, современные обратные агонисты Н1-рецепторов обладают противовоспалительным эффектом за счет подавления поздней фазы аллергической реакции. Это предотвращает переход аллергического заболевания в хроническую форму.

Критерии выбора оптимального препарата

При назначении антигистаминного препарата необходимо принять во внимание, что различия в фармакодинамике коррелируют с кинетикой связывания с Н1-рецепторами. Так, препаратам с высокой степенью аффинности с Н1-рецепторами свойственно более продолжительное взаимодействие с данными рецепторами, что обеспечивает и более длительное подавление нежелательных кожных реакций [8].

Наиболее оптимальными являются антигистаминные средства, не метаболизируемые в печени. Их пиковая концентрация достигается в кратчайшие сроки, а эффективность не зависит от сопутствующей терапии.

При выборе средства важно оценить выраженность его антигистаминной активности [9]. Установлено, что одна доза цетиризина на протяжении 24 часов более активно, чем одна доза препаратов сравнения, устраняет волдыри и гиперемию, вызванные гистамином (рис. 1). Кроме того, надо учесть скорость купирования зуда [10]. Так, при крапивнице левоцетиризин снижает зуд в большей степени, чем дезлоратадин (рис. 2).

Фармакологически активные метаболиты ранее созданных антагонистов H1-рецепторов

Усовершенствование антигистаминных препаратов связано с синтезированием новых средств на основе фармакологически активных метаболитов ранее созданных антагонистов H1-рецепторов. Так, в 1987 г. на основе метаболита антагониста Н1-рецептора первого поколения гидроксизина был синтезирован цетиризин [11]. Благодаря наличию гидроксильной группы способность данной молекулы проникать через гемато-энцефалический барьер и оказывать воздействие на гистаминовые рецепторы резко снижается.

Цетиризин (Цетрин) является первым высокоизбирательным блокатором Н1-рецепторов. В ряде работ доказана способность цетиризина тормозить персистирующее воспаление в тканях и изменять профиль продуцируемых цитокинов. В отличие от других препаратов, применяемых при кожных проявлениях аллергии, цетиризин блокирует не только H1-рецепторы, но и реакцию кожи на фактор активации тромбоцитов [8]. Быстрое наступление клинического эффекта после приема цетиризина обусловлено подавлением функции эозинофилов, отсроченным выбросом гистамина и простагландина D2.

В 2005 г. на фармацевтическом рынке России появился левовращающийся энантиомер цетиризина, ингибитор периферических Н1-гистаминовых рецепторов – левоцетиризин. Левоцетиризин (препарат Аллервэй) характеризуется наименьшим объемом распределения. Вследствие меньшего пассажа через гемато-энцефалический барьер и низкого связывания с мозговыми рецепторами обеспечивается высокая безопасность терапии [12]. Аллервэй не проникает внутрь клетки – обнаруживается только на клеточной мембране, что является его неоспоримым преимуществом. Кроме того, по параметрам фармакокинетики левоцетиризин (Аллервэй) превосходит другие блокаторы гистамина. Доказаны его высокая биодоступность, быстрая абсорбция (пик концентрации в плазме – от 30 минут до одного часа), низкий объем распределения (0,4 л/кг), наименьший метаболизм (как минимум 86% выводится в неизменном виде), отсутствие взаимодействия с системой CYP450, совместимость с другими лекарственными препаратами, а также возможность применения у пациентов с патологией печени [12].

Левоцетиризин (Аллервэй) помимо противозудного и противоаллергического обладает выраженным противовоспалительным действием. Он создает высокие концентрации в коже и практически не проникает через гемато-энцефалический барьер, при этом оказывает еще меньший седативный эффект, чем цетиризин [3].

Цетрин или Аллервэй

В настоящее время цетиризин (Цетрин) признан золотым стандартом лечения аллергодерматозов. Это обусловлено не только большой доказательной базой, собранной в отношении препарата, но и многолетним опытом применения. Согласно данным проведенных исследований, у пациентов с атопическим дерматитом, токсикодермией, хронической экземой на фоне терапии Цетрином в дозе 10 мг/сут уже на третий день наблюдалось максимальное снижение зуда, что достигалось за счет высокой степени накопления действующего вещества в коже и его тропности, на десятый день – купирование клинических проявлений воспаления, таких как эритема, инфильтрация [13, 14]. Цетиризин способен предотвратить хронизацию аллергического процесса. Однако это требует более интенсивного лечения. Благодаря указанным свойствам Цетрин получил статус препарата выбора у пациентов с аллергическим контактным дерматитом, экземой и токсикодермией.

Антигистаминная активность левоцетиризина (Аллервэя) заключается в избирательном подавлении патофизиологических механизмов и клинических проявлений. Речь, в частности, идет о выбросе цитокинов, хемотаксисе лейкоцитов, зуде [15, 16]. Избирательная активность левоцетиризина в отношении Н1-рецепторов в два раза выше, чем у цетиризина. Этим обусловлено его минимальное антихолинергическое и антисеротониновое действие. Аллервэй – инновационный препарат по доступной цене для лечения аллергии. Данное лекарственное средство отвечает всем требованиям, предъявляемым к антигистаминным препаратам последнего поколения. Действие Аллервэя начинается менее чем через 12 минут и не зависит от времени суток, а также от приема пищи.

Для устранения любых проявлений аллергии достаточно одной таблетки (5 мг) Аллервэя в день.

Препарат одобрен для длительного применения, что обусловлено как низкой фармакологической нагрузкой (терапевтическая доза 5 мг), так и отсутствием эффекта накопления.

Седативный эффект на фоне Аллервэя практически отсутствует. Такая терапия не препятствует физической и умственной деятельности, вождению автомобиля, ведению привычного образа жизни.Показаниями для применения Аллервэя служат:

Выраженное противовоспалительное действие Аллервэя позволяет снизить стероидную нагрузку при остром воспалительном процессе у пациентов с атопическим дерматитом. В данной популяции Аллервэй также может применяться длительно.

Сравнительная характеристика Цетрина и Аллервэя представлена в табл. 3.

Учитывая универсальность действия и проверенную временем эффективность Цетрина, терапию аллергодерматозов следует начинать именно с данного препарата. При риске развития нежелательных явлений, наличии большого количества сопутствующих заболеваний, необходимости снизить фармакологическую нагрузку, исключить седативный эффект целесообразно назначить Аллервэй.

У пациентов с атопическим дерматитом для снижения стероидной нагрузки терапию следует начинать с Аллервэя.

Эффективность Цетрина и Аллер­вэя подтверждена результатами нашей клинической практики.

Клинический случай 1. Пациентка П., 17 лет, с диагнозом «атопический дерматит в стадии обострения». В комплексную терапию был включен препарат Аллервэй в дозе 5 мг/сут. Его применяли в течение двух недель. Результат терапии представлен на рис. 3.

Клинический случай 2. Пациентка Д., 54 года, с диагнозом «аллергический контактный дерматит». В комплексную терапию был включен препарат Цетрин 10 мг/сут в течение десяти дней. На рисунке 4 представлено состояние кожных покровов до и после лечения.

Активные метаболиты антигистаминных препаратов второго поколения обладают более высоким профилем безопасности, а их противоаллергический эффект более предсказуем. Преимуществом данных лекарственных средств является возможность совместного приема с препаратами и продуктами, подвергающимися метаболизму в печени [6], а также отсутствие кардиотоксического эффекта и дополнительной нагрузки на печень [7].

Источник

Обзор антигистаминных средств первого и второго поколений, рациональный подход к использованию в клинической практике

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокат

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами. Первые используются для лечения аллергических заболеваний, вторые применяются в качестве антисекреторных средств.

Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.

Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать.

Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамин­индуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры.

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.

По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства — активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия (см. табл.).

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.

Более того, многие качества, о которых шла речь, позволили занять «старым» антигистаминным средствам свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов первого поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.

Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.

Хлоропирамин (Супрастин) — один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме — для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для Супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.

Дифенгидрамин (Димедрол), — один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности Димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.

Клемастин (Тавегил) — высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер, чем и обусловлена невысокая частота наблюдения седативного эффекта — до 10%. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.

Диметенден (Фенистил) — наиболее близок к антигистаминным препаратам второго поколения, от препаратов первого поколения отличается значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, aльфа-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия — второе поколение антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.

Лоратадин (Кларитин) — один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне объяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.

Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.

Азеластин (Аллергодил) — высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и конъюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель азеластин практически лишен системного действия.

Цетиризин (Зиртек) — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце.

Выводы

Итак, в арсенале врача имеется достаточное количество антигистаминных препаратов с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Кроме того, в зависимости от конкретной ситуации можно использовать как различные препараты, так и многообразные их формы. Для врача также важно помнить о безопасности антигистаминных средств.

К недостаткам большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения относится феномен тахифилаксии (привыкание), требующий смены препарата каждые 7–10 дней, хотя, к примеру, для диметиндена (Фенистил) и клемастина (Тавегил) показана эффективность в течение 20 дней без развития тахифилаксии (Kirchhoff C. H. et al., 2003; Koers J. et al., 1999).

Продолжительность действия от 4–6 часов для дифенгидрамина, 6–8 часов у диметиндена, до 12 (а в некоторых случаях и 24) часов у клемастина, поэтому препараты назначаются 2–3 раза в сутки.

Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии (Лусс Л. В., 2009). Наличие инъекционных форм данных лекарственных средств делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; снижает объем назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1- и мускариновых рецепторов. Ципрогептадин и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной антисеротониновой активностью. Диментиден (Фенистил) дополнительно угнетает действие других медиаторов аллергии, в частности кининов. Более того, установлена более низкая стоимость антигистаминных средств 1-го поколения по сравнению с препаратами 2-го поколения.

Указывается эффективность пероральных антигистаминных препаратов 1-го поколения, не рекомендуется их использование в комбинации с оральными деконгестантами у детей.

Следовательно, преимуществами антигистаминных препаратов 1-го поколения являются: длительный опыт (в течение 70 лет) применения, хорошая изученность, возможность дозированного применения их у детей грудного возраста (для диметиндена), незаменимость при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы насекомых, при проведении премедикации, в хирургической практике.

Особенностями анигистаминных препаратов 2-го поколения является высокое сродство (аффинность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 часов), низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии. Практически данные препараты не подвергаются метаболизму в организме. Не вызывают развитие седативного эффекта, однако у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость при их использовании.

Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключается в следующем:

Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются противоаллергическим и противовоспалительным действием. Описаны определенные антиаллергические эффекты, однако их клиническое значение остается неясным.

Длительная (годы) терапия пероральными антигистаминными средствами как первого, так и второго поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Установлена безопасность и эффективность пероральных антигистаминных средств у детей. Их можно назначать даже маленьким детям.

Таким образом, имея столь широкий круг антигистаминных препаратов, врач имеет возможность выбирать лекарственное средство в зависимости от возраста пациента, конкретной клинической ситуации, диагноза. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения остаются неотъемлемой частью комплексного лечения аллергических заболеваний у взрослых и детей.

Литература

О. Б. Полосьянц, кандидат медицинских наук

ГКБ № 50, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: 127206, Россия, Москва, ул. Вучетича, д. 217

Источник