что такое гхтз в медицине
Тиазидсодержащие антигипертензивные комбинации: прошлое, настоящее и будущее
В последние годы появилось много зарубежных и отечественных публикаций, касающихся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и комбинированной терапии артериальной гипертензии [14, 45].
В последние годы появилось много зарубежных и отечественных публикаций, касающихся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и комбинированной терапии артериальной гипертензии [14, 45]. Под вопросом оказалась даже казавшаяся ранее незыблемой их позиция в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В этой связи представляется целесообразным рассмотреть перспективы их использования в комбинированной терапии [14, 44, 50].
Прежде всего, необходимо начать с того, что опыт использования тиазидных диуретиков при монотерапии и в комбинированном лечении артериальной гипертензии насчитывает уже более 50 лет, начиная с 1957 года. С 1972 года этот класс препаратов рассматривался как основной при лечении артериальной гипертензии всеми северо-американскими рекомендациями (NHBPEP, JNC I-VII). По данным NDTI — IMS HEALTH, в 2002 году 20% пациентов получали тиазидные диуретики, в то время как лидировавшие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонисты кальция соответственно 37% и 27%. Очень интересны данные о применении различных классов антигипертензивных препаратов в государственной системе оказания медицинской помощи VA (Veterans Administration) США. Так, частота назначения тиазидных диуретиков в период с 2000 по 2005 гг. выросла с 23% до 41%, причем при этом существенного увеличения числа пациентов на их монотерапии не произошло — с 12% до 14%. Вывод напрашивается сам собой — существенно возросла частота использования тиазидных диуретиков в комбинации. И этот всплеск нельзя объяснить только публикацией результатов благоприятного для тиазидных диуретиков исследования ALLHAT. По-видимому, это в большей степени связано с попыткой достижения целевого уровня артериального давления (АД), необходимость которого декларировалась и пропагандировалась среди врачей именно в этот период времени.
Без сомнения, тиазидные диуретики сегодня имеют мощную доказательную базу: бендрофлуметиазид (MRC), хлорталидон (SHEP, HDFP, АNBP), гидрохлортиазид (ГХТЗ) (VA, Oslo, Australian), ГХТЗ/амилорид (MRC-O, STOP-H), ГХТЗ/триамтерен (EWPHE). Но именно монотерапия классическими тиазидными диуретиками оказалась в последнее время под огнем критики. На протяжении всего времени применения тиазидных диуретиков обсуждается вопрос об их негативных метаболических и электролитных эффектах, присущих этому классу препаратов, выраженности органо- и, в первую очередь, кардиопротективности. В настоящее время результаты таких исследований, как ALLHAT, INSIGHT, ALPINE, ASCOT, PHYLLIS, CROSS, MEDICA, а также данные метаанализа [12, 27] заставляют, как минимум, с большей осторожностью применять тиазидные диуретики у проблемных (с дисгликемией, метаболическим синдромом, ожирением) пациентов с артериальной гипертензией. Но необходимо подчеркнуть, что речь идет о монотерапии.
Возникает логичный вопрос о том, что изменяется при использовании тиазидных диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными препаратами?
Прежде всего, необходимо проанализировать существующую доказательную базу применения тиазидных диуретиков в комбинированной антигипертензивной терапии. И здесь можно четко выделить два направления.
Во-первых, в многочисленных исследованиях было убедительно показано, что без тиазидных диуретиков достижение целевого АД проблематично. Так, комбинация двух и более препаратов в исследовании ALLHAT для достижения АД 0,05)). Доля пациентов с контролем уровня гликемии увеличивалась в группе трандолаприл + верапамил и составила 72,7%, тогда как в группе пациентов, принимавших комбинацию эналаприла + ГХТЗ, она осталась неизменной и составила 50%.
Похожие результаты были получены в исследовании STAR, в котором было установлено, что применение на протяжении одного года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом (средний индекс массы тела (ИМТ) в исследовании был > 33 кг/м2) в отличие от комбинации трандолаприл + верапамил SR (4 мг/240 мг). Обращает на себя внимание, что и в этом исследовании была использована высокая ГХТЗ в комбинации, которая никак не может рассматриваться как метаболически нейтральная.
Еще одной закономерностью, выявленной в исследованиях ACCOMPLISH и STAR, было неблагоприятное влияние тиазидсодержащей комбинации на уровень калия крови. Так, в первом из них частота гипокалиемии составила в группе без тиазидных диуретиков 0,1%, а при их использовании 0,3%; p
С. В. Недогода, доктор медицинских наук, профессор
ВолГМУ, Волгоград
Контактная информация об авторе для переписки: nedogodas@rambler
Применение тиазидных диуретиков неэффективно для снижения риска развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией
Результаты запланированного анализа данных об участниках рандомизированного клинического исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension).
Механизм развития артериальной гипертонии у лиц с нормальной массой тела и ожирением может различаться. Терапия, основанная на приеме тиазидного диуретика, менее эффективна у лиц с нормальной массой тела по сравнению с больными с ожирением, но терапия, основанная на приеме амлодипина одинаково эффективна при любой массе тела, поэтому представляется предпочтительной терапией для профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с артериальной гипертонией без ожирения.
Предпосылки к проведению исследования
Артериальная гипертония (АГ) развивается у лиц с разной массой тела (МТ), включая худых и больных с ожирением. В целом антигипертензивную терапию выбирают без учета массы тела. В то же время, представляется важным установление различий в клинических характеристиках и прогностических факторах между больными с разной массой тела, которые могут влиять на выбор терапии. Широко распространено мнение о связи между ожирением и высокой частотой развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—4].
Несмотря на такие данные, имеются и сообщения о том, что у больных с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания, особенно ишемической болезнью сердца (ИБС), частота развития осложнений может неожиданно быть выше при нормальной массе тела по сравнению с более высокой массой тела [5—7]. Сходные закономерности были отмечены и у больных с артериальной гипертонией. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о более высокой частоте развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией, по сравнению с больными с АГ, у которых было ожирение [8—10].
Следовательно, можно предполагать более благоприятное течение артериальной гипертонии при наличии ожирения, что, предположительно, обусловлено действием определенных факторов [8—11]. В то же время, вполне вероятно, что АГ у худых больных может сопровождаться высокой частотой развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний за счет более выраженной активации нервных и эндокринных систем, особенно симпатического отдела вегетативной нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы при воздействии стандартных стимулов [12].
Данные, полученные в ходе выполнения РКИ ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) предоставляют возможность оценить эффекты массы тела и применения разных режимов антигипертензивной терапии у больных с артериальной гипертонией, у которых имеется высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Следует отметить, что увеличение частоты развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией, которое отмечалось в ходе ранее выполненных исследований, во всех случаях касалось групп больных, где во всех или большинстве случаев диуретики применялись в качестве основной или дополнительной терапии [11, 13, 14].
Однако в отличие от этих РКИ, в ходе выполнения исследования ACCOMPLISH оценивали риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний на фоне антигипертензивной терапии, которая либо была, либо не была основана на приеме диуретика [15]. В исследовании ACCOMPLISH предполагалось выполнение запланированного анализа для оценки влияния исследуемых препаратов на риск развития осложнений ССЗ в зависимости от индекса массы тела.
Цель анализа
Оценить влияние исследуемых препаратов на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от индекса массы тела.
Структура исследования
Запланированный анализ в подгруппах больных, включенных в международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ACCOMPLISH.
Материал и методы анализа
Напомним, что исследование ACCOMPLISH выполнялось для проверки гипотезы о том, что применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) беназеприла в сочетании с амлодипином по сравнению с приемом того же ингибитора АПФ в сочетании с тиазидным диуретиком приведет к более выраженному снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов у больных артериальной гипертонией с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
В исследование были включены 11 506 больных артериальной гипертонией с высоким риском развития осложнений ССЗ, при наличии в анамнезе осложнений ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда (ИМ), выполненную реваскуляризацию миокарда, а также перенесенного инсульта; нарушенной функции почек; заболевания периферических артерий; гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) или сахарного диабета (СД).
Сразу после включения в исследование больных в соотношении 1:1 рандомизированно распределяли в группу сочетанного приема беназеприла по 20 мг/сут и амлодипина по 5 мг/сут (n=5744) или группу сочетанного приема беназеприла по 20 мг/сут и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) по 12,5 мг/сут (n=5762). Все назначенные препараты больные принимали 1 раз в сутки. В соответствии с протоколом исследования в обеих группах дозу беназеприла через 1 мес после рандомизации увеличивали до 40 мг/сут. После этого при необходимости для достижения желаемого уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт.ст. (или менее 130 мм рт.ст. у больных СД или с заболеваниями почек) исследователи могли увеличивать дозу амлодипина и дозу гидрохлоротиазида до 10 и 25 мг/сут соответственно.
Допускалось применение другой антигипертензивной терапии (кроме любых препаратов, относящихся к классу антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретиков), включая β-блокаторы, α-блокаторы, клонидин и спиронолактон. С целью уменьшения объема внутрисосудистой жидкости допускался прием петлевых диуретиков 1 раз в сутки. После завершения начального 3-месячного периода подбора доз больных обследовали в исследовательском центре через 6 месяцев, а затем через каждые 6 месяцев до окончания исследования.
Артериальное давление измеряли 3 раза в состоянии покоя после 5-минутного отдыха в положении больного сидя и учитывали среднее из 3 измерений. Для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов больных наблюдали до конца исследования даже в случаях досрочного прекращения приема исследуемых препаратов.
Эффективность терапии оценивали с помощью основного показателя времени до развития первого неблагоприятного клинического исхода, включенного в комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от осложнений ССЗ, а также дополнительного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ (неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, кроме смертельных осложнений; а также комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития инсульта и несмертельного инфаркта миокарда). При включении в исследование у каждого больного рассчитывали индекс массы тела с последующим разделением больных на группу нормальной массы тела (ИМТ 2 ), избыточной массы тела (ИМТ ≥25 и 2 ) и ожирения (ИМТ ≥25 кг/м 2 ).
Результаты
В целом в исследование ACCOMPLISH было включено 11 482 больных, у которых оценивали индекс массы тела. Из них в группу приема беназеприла в сочетании с гидрохлоротиазидом (группа Б-ГХТЗ) и группу приема беназеприла в сочетании с амлодипином (группа Б-А) было включено 5745 и 5737 больных соответственно. Средний возраст больных в группе Б-ГХТЗ достигал 68,3±6,9 и 68,4±6,9 года соответственно. Средняя продолжительность наблюдения за больными, включенными в исследование ACCOMPLISH достигала 35,7 мес. При такой средней продолжительности наблюдения исследование было прекращено досрочно в связи с выявленным различием в частоте развития неблагоприятных клинических исходов между группами, которое соответствовало заранее принятым критерием прекращения исследования.
В группе Б-ГХТЗ через 6 месяцев (к моменту завершения подбора доз исследуемых антигипертензивных препаратов) средняя доза беназеприла и гидрохлоротиазида достигала 36,1 и 19,3 мг соответственно и в ходе выполнения исследования 29% больных этой группы принимали хотя бы один дополнительный антигипертензивный препарат. В группе Б-А средняя доза беназеприла и амлодипина достигала 36,3 и 7,7 мг соответственно и в ходе выполнения исследования 29% больных принимали дополнительные антигипертензивные препараты.
Отвечая на такой вопрос, следует отметить, что, по данным анализа в подгруппах участников исследования ACCOMPLISH, преимущества применения амлодипина по сравнению с гидрохлоротиазидом оставались статистически значимыми даже после исключения из анализа данных о худых больных. Более того, по расчетам, выполненным F.H. Messerli и S. Bangalore [17], статистическая мощность анализа в подгруппе больных с ожирением составляла лишь 35% для выявления различий между группами в 15%, а установленный эффект (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,71 до 1,12) все равно свидетельствовал о более высокой эффективности применения амлодипина по сравнению с ГХТЗ, хотя различия и не достигали уровня статистической значимости. Стратификация больных в зависимости от массы тела предрасполагала к включению в подгруппу с наибольшим индексом массы тела больных, имеющих наибольший риск развития СН. Поскольку диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента относятся к базовой терапии сердечной недостаточности, а обоснованность применения антагонистов кальция при СН остается сомнительной, более высокая эффективность приема гидрохлоротиазида у больных с ожирением по сравнению с худыми больными представляется вполне закономерной.
Поскольку показаниями для приема диуретиков становятся не только неосложненная артериальная гипертония, но и профилактика сердечной недостаточности у больных с АГ, можно предположить, что применение диуретиков будет иметь преимущества перед использованием антагонистов кальция. Таким образом, по мнению F.H. Messerli и S. Bangalore [17], тот факт, что у больных с ожирением эффективность приема ГХТЗ по сравнению с применением амлодипина, вероятно, обусловлена не ожирением как таковым, а тем, что больные с ожирением предрасположены к развитию сердечной недостаточности, и, следовательно, у них имеется более выраженная ответная реакция на прием диуретиков.
С другой стороны, особенность больных с ожирением не ограничивается только повышенным риском развития СН. У таких больных нередко имеется метаболический синдром и гиперурекемия, а риск развития сахарного диабета при ожирении увеличивается в 6—12 раз [23]. Известно, что прием тиазидных диуретиков усугубляет резистентность к инсулину, а также способствует накоплению внутрибрюшного жира и повышению концентрации мочевой кислоты в крови. По сравнению с применением других антигипертензивных препаратов (не считая β-блокаторов) прием диуретиков сопровождается увеличением риска развития СД на 35%; причем такой риск возрастает с увеличением продолжительности терапии [24]. Известно, что выраженность отрицательного влияния приема диуретиков на метаболические показатели в некоторой степени уменьшается за счет сопутствующего применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, но, тем не менее, такое влияние все равно сохраняется [25], так что длительный прием диуретиков не может считаться оптимальной терапией, особенно у больных с ожирением [17].
Как бы там ни было, F.H. Messerli и S. Bangalore [17], считают, что нельзя полностью согласиться с мнением авторов анализа о том, что применение антигипертензивной терапии, основанной на приеме диуретика, не может считаться обоснованной тактикой лечения у всех больных с ожирением. Если показанием к применению антигипертензивных средств у больных с ожирением становится только артериальная гипертония, то терапия, основанная на приеме амлодипина, должна применяться независимо от размера тела.
В то же время, если одним из показаний к приему таких средств становится профилактика развития дисфункции левого желудочка или ее лечение, то применение диуретиков считается обоснованным также независимо от размера тела. Таким образом, диуретики могут относиться к препаратам третьего ряда для лечения артериальной гипертонии, за исключением больных с АГ, у которых имеется высокий риск развития сердечной недостаточности. Именно такая тактика отражена в последнем варианте клинических рекомендаций по ведению больных с АГ, которые были приняты в Соединенном Королевстве в 2011 г.[26].
Мнение экспертов РКО по ситуации с гидрохлоротиазидом «Взвешенное отношение по длительному применению диуретиков в терапевтической практике»
Мнение экспертов Российского кардиологического общества по ситуации с гидрохлоротиазидом «Взвешенное отношение по длительному применению диуретиков в терапевтической практике»
Клинический опыт применения тиазидных диуретиков насчитывает более 60 лет. Тиазидные диуретики имеют большую доказательную базу по эффективности и безопасности применения, и являются одним из пяти основных классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов/Европейского Общества гипертонии (ESC/ESH) комбинация тиазидного диуретика с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов к ангиотензину II часто является предпочтительной для назначения пациентам с АГ как на старте лечения, так и для его продолжения1.
Вопрос безопасности применения антигипертензивных препаратов всегда актуален для практикующего врача. Безопасность применения тиазидных диуретиков, и ГХТЗ в частности, была оценена во множестве исследований с участием сотен тысяч пациентов. Вопрос повышения риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) тоже исследовался. В 2010г. в European Journal of Cancer опубликована работа, где показано, что, ГХТЗ не провоцирует увеличение риска развития НМРК, в отличие от петлевых диуретиков2 не смотря на фотосенсибилизирующий эффект.
В октябре 2018г. Европейское медицинское агентство (EMA) сообщило, что повышенный риск развития немеланомного рака кожи может быть связан с длительным применением высоких кумулятивных доз гидрохлортиазида3. Заключение было сделано на основании данных 2-х Датских наблюдательных исследований Danish Cancer Registry и Danish Prescription Registry3,4,5, где было показано, что прием высоких кумулятивных доз ГХТЗ (>50 грамм) связан с дозозависимым увеличением риска развития НМРК, но не меланомы. Вероятность развития НМРК возрастает в 7,7 раз для плоскоклеточного рака кожи (карциномы) и 1,5 раза для базальноклеточного рака кожи при продолжительном применении гидрохлоротиазида- 12,5 мг ежедневно в течение 44 лет или 25 мг ежедневно в течение 22 лет6. При этом БКК самый распространенный вид рака кожи – 60-75% случаев, имеет хороший прогноз по пятилетней выживаемости пациентов – 99,9%. ПКК встречается в 11-25% от всех случаев рака кожи, пятилетний прогноз выживаемости – 90%7
Однако дизайн этих наблюдательных исследований имеет существенные ограничения, не позволяющие точно идентифицировать, является ли выявленный побочный эффект специфичным для ГХТЗ из-за:
1. разнородности включенных пациентов и обширной сопутствующей терапии
2. не учитывались: тип строения кожи (население Дании светлокожее, а люди со светлой кожей имеют больший риск развития НМРК), курение и продолжительность нахождения на солнце (самым значимым фактором риска НМРК является воздействие УФ излучения 8)
3. в качестве статистического параметра использован показатель «Отношение шансов», описывающий связь одного признака с другим, но не позволяющий определить причинно-следственную связь
4. прием антигипертензивных препаратов, в том числе ГХТЗ, снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, продлевая жизнь пациентов и давая дополнительное время для развития рака.
5. фотосенсибилизирующим действием обладают многие часто применяемые препараты, например, антигистамины, антибиотики, статины, нестероидные противовоспалительные средства, препараты сульфонилмочевины и т.д., и диуретики в их числе (ГХТЗ, хлорталидон, другие диуретики, фуросемид, триамтрен).
Поэтому нам надо с осторожностью подходить к оценке результатов этих двух наблюдательных исследований. В настоящее время нет необходимости в изменении действующих алгоритмов по лечению пациентов с артериальной гипертензией, и тем более в отказе от использования ГХТЗ.
В России гидрохлоротиазид занимает одно из лидирующих мест среди всех диуретиков, назначаемых врачами как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированной терапии (в 2018г. ГХТЗ продажи составили 20% рынка диуретических средств РФ9).
Росздравнадзор, взвесив имеющиеся данные по применению ГХТЗ в РФ и факторы риска, обязал внести соответствующую информацию в инструкции по применению препаратов, содержащих ГХТЗ, в раздел «Особые указания», тем самым подтвердив возможность использования ГХТЗ. Это не исключает необходимость учитывать данную информацию по возможному риску развития НМРК10.
При использовании ГХТЗ необходимо учитывать, что влияние на снижение рисков смертности от сердечно-сосудистых событий достигается благодаря снижению артериального давления с помощью ГХТЗ и этот риск при неконтролируемой АГ выше, чем возможный риск появления НМРК.
На сегодня, ни в одной стране мира не проводились какие-либо ограничительные меры по изъятия ГХТЗ с рынка и введения каких-либо ограничений. Необходимо широко информировать врачебное сообщество о рекомендациях РосЗдравнадзора, обращая внимание врачей на то, что они не являются запрещающей рекомендацией.
Все пациенты, принимающие ГХТЗ должны проводить профилактические меры и самоконтроль на предмет наличия или возникновения НМРК, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых (УФ)-лучей, а также использовать соответствующие защитные средства. Необходимо широко пропагандировать методы самоконтроля, с точки зрения профилактических мер по возникновению НМРК для всех пациентов, а не только принимающих гидрохлоротиазид.
Эти рекомендации особенно актуальны, т.к. ГХТЗ не имеет прямого канцерогенного действия. Потенциальный более высокий риск развития НМРК под воздействием ГХТЗ обусловлен не прямым канцерогенным действием препарата, а фотосенсибилизацией кожи к УФ-эффекту. Воздействие ультрафиолетового излучения является основным внешним фактором развития опухолей кожи.
Новые данные следует учитывать в повседневной клинической практике, особенно у пациентов с уже диагностированным НМРК или с семейной/генетической предрасположенностью рака кожи.
Необходимо взвешенное отношение к данной ситуации с учетом возможных факторов риска развития НМРК, также важно, что рекомендации по использованию ГХТЗ не носят ограничительный характер. При длительном применении ГХТЗ следует проводить самостоятельно регулярный осмотр кожных поверхностей, наблюдаться у врача, ограничивать время нахождения на солнце и использовать средства защиты от УФ-облучения.
1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart Journal, 39(33): 3021–3104
2. Ruiter R., Visser LE., Eijgelsheim M., et al. High-ceiling diuretics are associated with an increased risk of basal cell carcinoma in a population-based follow-up study. European journal of cancer 2010; 46: 2467–72
3. PRAC recommendations on signals Adopted at the 3-6 September 2018 PRAC. EMA/PRAC/595691/2018 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 01 October 2018
4. Pottegard A., Hallas J., Olesen M., et al. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. J Intern Med 2017; 282: 322–31.
5. Pedersen SA, Gaist D., Schmidt S.A.J., et al. Hydrochlorothiazide use and risk of non-melanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 673–81.
8. Клинические рекомендации. Рак кожи базальноклеточный и плоскоклеточный. 2017