Отек головного мозга возникает при травмах головного мозга, опухолях, ишемии мозговой ткани, воспалении мозговых оболочек и операциях на головном мозге. В этом случае происходит избыточное накопление жидкости в тканях мозга и повышается внутричерепное давление. Отек мозга — наиболее тяжелый вид отека, который плохо поддается лечению и в большинстве случаев заканчивается смертью.
Фармакотерапия отеков
Вспомогательные препараты, применяющиеся при отеках вследствие хронической венозной недостаточности
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Редакция не несет ответственности за информацию, размещенную в рекламных материалах. Мнение редакции может не совпадать с мнением наших авторов. Все материалы, опубликованные в журнале, охраняются законом «Об авторском праве». Любое воспроизведение статей, перепечатка либо ссылка на них допускаются исключительно с письменного согласия редакции.
Выбор препарата для диуретической терапии: взгляд клинического фармаколога
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Диуретики — это лекарственные средства, применяемые для усиления образования мочи, выведения из организма избыточного количества воды и устранения отеков. В обзорной статье представлены клинико-фармакологические подходы к диуретической терапии, данные о применении основных классов диуретиков. Основное внимание в статье сосредоточено на эффективности и профиле безопасности петлевых диуретиков и наиболее современного препарата из данной группы — торасемида, обладающего дополнительными свойствами. Обусловленная способностью блокировать альдостероновые рецепторы возможность торможения миокардиального фиброза под действием торасемида может обеспечивать этому препарату дополнительные преимущества с точки зрения замедления прогрессирования хронической сердечной недостаточности и увеличения выживаемости больных. Эффективность и профиль безопасности торасемида практически не меняются даже при существенном снижении скорости клубочковой фильтрации. Торасемид — вероятная альтернатива фуросемиду в лечении отечно-асцитического синдрома, в т. ч. резистентного к диуретикам, у больных циррозом печени. Торасемид отличается лучшей по сравнению с другими петлевыми диуретиками переносимостью. Торасемид, очевидно, следует рассматривать как наиболее предпочтительный препарат для лечения большинства вариантов отечного синдрома, в т. ч. резистентного к стандартным вариантам диуретической терапии.
Для цитирования: Максимов М.Л., Ермолаева А.С., Кучаева А.В. Выбор препарата для диуретической терапии: взгляд клинического фармаколога. РМЖ. 2018;1(II):115-119.
1 Kazan State Medical Academy, branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education 2 Sechenov University, Moscow
Diuretics are the drugs used to enhance diuresis, remove excess amounts of water from the body and eliminate edema. The review presents clinical and pharmacological approaches to diuretic therapy, data on the use of the main classes of diuretics. The article focuses on the efficasy and safety of loop diuretics, and the latest drug from this group — torasemide, which has additional advantages. Due to the ability of torasemide to block aldosterone receptors thus inhibiting myocardial fibrosis, this drug may provide additional benefits in terms of slowing the progression of chronic heart failure and increasing patient survival. The efficasy and safety of torasemide are practically not affected even by a significant decrease in the glomerular filtration rate. Torasemide is a probable alternative to furosemide in the treatment of edematous-ascitic syndrome, including the one resistant to diuretics, in patients with liver cirrhosis. Torasemide is better tolerated than other loop diuretics. Torasemide, obviously, should be considered as the drug of choice for the treatment of most variants of edematous syndrome, including those resistant to standard diuretic therapy.
В статье с позиции клинического фармаколога обоснован выбор препарата для диуретической терапии. Основное внимание сосредоточено на эффективности и профиле безопасности петлевых диуретиков и наиболее современного препарата из данной группы — торасемида, обладающего дополнительными свойствами.
Введение
Классификация диуретиков
Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата
Правила назначения диуретиков при ХСН
Терапия начинается только при наличии симптомов недостаточности кровообращения и признаках задержки жидкости. Назначение диуретиков должно происходить на фоне уже применяемой терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и бета-адреноблокаторами. Мочегонная терапия осуществляется только в ежедневном режиме. Прерывистые курсы мочегонной терапии приводят к гиперактивации нейрогормональных систем и росту уровня нейрогормонов. Назначение диуретиков идет «от слабейшего к сильнейшему». При достижении клинического эффекта (уменьшение клинических проявлений НК, увеличение толерантности к физическим нагрузкам) начинается титрация «на понижение». Тиазидные диуретики обладают высоким профилем безопасности только в комбинации с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-адреноблокаторами. В современных схемах роль тиазидных диуретиков в лечении ХСН умеренна. Следует особо помнить, что при низкой скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и клинической картине хронической почечной недостаточности (ХПН) тиазидные диуретики неэффективны. В лечении ХСН преимущество отдается петлевым диуретикам с большим периодом полувыведения (Т ½) и плейотропными эффектами. Комбинация диуретиков у пациентов с ХСН возможна только в ситуации, когда нет ХПН, а уровень калия — нормальный или пониженный. Строго обязателен лабораторный контроль уровня калия и креатинина. При уровне калия более 5,0–5,5 ммоль/л доза уменьшается на 50%. При более значимом отклонении от нормы — более 5,5 ммоль/л — проводится коррекция дозы вплоть до отмены препарата. После снижения дозы на 50% повторное увеличение дозы возможно спустя 1 мес. при условии стойкой нормокалиемии. При стабильном состоянии и отсутствии колебаний уровня креатинина контроль уровня калия должен осуществляться 1 раз в 3–6 мес. Необходимо помнить, что сочетание ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков всегда должно рассматриваться как приводящее к гиперкалиемии [11–13]. В таблице 3 представлены рекомендуемые начальные и поддерживающие дозы диуретиков, применяемых для лечения ХСН с сохранной и сниженной фракцией выброса (ФВ) [1, 3, 4].
Петлевые диуретики
Возможности применения торасемида в клинической практике
Мочегонные средства (диуретики) усиливают выделение солей и воды с мочой, снижают содержание жидкости в тканях и полостях организма. Благодаря таким свойствам диуретики нашли широкое применение в терапии многих заболеваний. Посетители аптек часто обращаются к провизорам с просьбой разъяснить особенности их действия и применения
Способностью влиять на объем циркулирующей крови и сосудистый тонус объясняют широкое использование диуретиков при лечении больных с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, в том числе при сердечной астме и отеке легких, острой и хронической почечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, отравлении водорастворимыми веществами, а также при глаукоме. По выраженности натрийуретического эффекта мочегонные средства подразделяют на:
– сильнодействующие, к которым относятся петлевые диуретики — производные сульфамоилантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.) и производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота); – с умеренно выраженным действием — производные бензотиадиазина (хлортиазид, гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид, циклотиазид и др.), включая сходные по механизму канальциевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения — тиазидоподобные диуретики (хлорталидон, клопамид, индапамид, ксипамид, метолазон и др.); – слабодействующие, в том числе калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид и др.), осмотические диуретики (маннитол, мочевина и др.).
Тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики тормозят в почечных канальцах процессы реабсорбции (обратного всасывания) из первичной мочи в кровь воды, ионов натрия, калия, хлора, бикарбоната, однако различаются по месту действия на уровне почечных канальцев. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют обратное всасывание ионов натрия из первичной мочи в кровь на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, расположенной в мозговом слое почек. Калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Традиционно тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства применяют при лечении артериальной гипертензии (как для проведения поддерживающей терапии, так и при гипертонических кризах), что связано с их низкой стоимостью и высокой эффективностью, при отеках, вызванных сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, гестозе, несахарном диабете, а также с целью профилактики образования камней в мочевых путях.
Действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков начинается через 1–2 часа после приема внутрь и продолжается в течение 12–24 часов. Значительное снижение артериального давления достигается при использовании сравнительно низких доз диуретиков. При дальнейшем повышении дозы антигипертензивный эффект увеличивается незначительно, тогда как частота развития гипокалиемии и других серьезных побочных эффектов существенно возрастает. В отличие от петлевых и калийсберегающих тиазидные диуретики уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой, поэтому в настоящее время они являются антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении артериальной гипертензии в сочетании с остеопорозом.
В невысоких дозах (12,5–25 мг гидрохлоротиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков) препараты хорошо переносятся. Типичный побочный эффект при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — снижение содержания калия (гипокалиемия) и магния в сыворотке крови. Такое состояние проявляется повышенной утомляемостью, слабостью в ногах, миалгией; возможно развитие желудочковых аритмий и др. С целью профилактики гипокалиемии у пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется применять тиазидные диуретики в минимальных дозах в комбинации с калийсберегающими диуретиками или солями калия.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут приводить к повышению в крови уровня холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, что способствует развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом даже кратковременное их применение может вызвать нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики способствуют задержке в организме солей мочевой кислоты, что может ухудшить состояние больных подагрой. Противопоказаниями к их назначению являются гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, период беременности (I триместр) и кормления грудью.
Тиазидный диуретик гидрохлоротиазид выпускается в форме таблеток 25 мг, 50 мг и 100 мг; суточная доза составляет от 12,5 до 200 мг. Гидрохлоротиазид также выпускается в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл и др.), антагонистами рецепторов ангиотензина II (амлодипин, валсартан, лозартан, ирбесартан и др.), калийсберегающими диуретиками (триамтерен) и др.
Тиазидоподобный диуретик индапамид наряду с диуретическим эффектом оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина и является препаратом выбора при лечении артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, умеренной почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Индапамид выпускается в форме таблеток 2,5 мг, таблеток ретард 1,5 мг; суточная доза — 1,5–2,5 мг.
Тиазидоподобный диуретик ксипамид по ряду характеристик сходен с петлевыми диуретиками: оказывает выраженное натрийуретическое и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью и, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой. Выпускается в форме таблеток 10 мг, 20 мг и 40 мг; средняя суточная доза — 10–20 мг. Хлорталидон входит в состав комбинированных гипотензивных средств, содержащих препарат группы блокаторов β1-адренорецепторов — атенолол.
Клопамид выпускается в комбинации с резерпином и дигидроэргокристина метансульфонатом. Противопоказан при повышенной чувствительности к сульфаниламидам, резерпину и алкалоидам спорыньи, при депрессии, эпилепсии, болезни Паркинсона, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, в период беременности и кормления грудью.
Такие петлевые диуретики, как фуросемид и буметанид, характеризуются быстрым, но кратковременным диуретическим действием, которое усиливается при повышении дозы. После приема внутрь диуретический эффект отмечается в течение 30–60 минут и продолжается 4–9 часов; после внутривенного введения эффект развивается в течение 5–15 минут и сохраняется 2–3 часа. В связи с этим петлевые диуретики используют в неотложных случаях, например, при отеке легких или гипертоническом кризе. После прекращения диуретического эффекта скорость выведения ионов натрия с мочой из организма уменьшается до уровня ниже исходного («феномен рикошета»). В связи с этим при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточное выделение ионов натрия и, соответственно, недостаточно эффективны в качестве антигипертензивных препаратов. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма, короткодействующие петлевые диуретики назначают 2 раза в сутки.
Эффект петлевых диуретиков продолжительного действия (торасемид, пиретанид) длится дольше, без эффекта рикошета. Они более эффективны при лечении артериальной гипертензии, чем фуросемид и буметанид; назначаются 1 раз в сутки.
Петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их при лечении артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью. Побочные эффекты те же, что и при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Противопоказаниями к применению петлевых диуретиков являются гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, подагра. Фуросемид и этакриновую кислоту чаще всего применяют при отечном синдроме различного генеза и острой почечной недостаточности. Фуросемид также используют при лечении артериальной гипертензии. Парентеральное введение препарата показано при отеке легких, сердечной астме, отеке мозга, эклампсии, тяжелой степени артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 40 мг, раствора для инъекций 10 мг/мл в ампулах 2 мл.
Этакриновая кислота при внутривенном введении и приеме внутрь может проявлять ототоксичность вплоть до полной потери слуха. Препарат не пригоден для длительного применения, поэтому не используется для лечения артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 50 мг. Торасемид применяют для лечения отеков различного происхождения и артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, таблеток ретард 5 мг и 10 мг; раствора для инъекций 5 мг/мл в ампулах 2 мл и 4 мл, раствора для инфузий 10 мг/мл в ампулах 20 мл. При лечении эссенциальной артериальной гипертензии суточная доза для взрослых составляет 2,5–5 мг в один прием.
Мочегонные средства: калийсберегающие диуретики
Калийсберегающие диуретики достоверно уменьшают выделение с мочой ионов калия при слабом натрийуретическом действии. Одним из серьезных побочных эффектов при их использовании является риск гиперкалиемии, что может привести к развитию смертельно опасных аритмий. Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии или при повышенном риске ее развития, например, у больных с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, у пациентов пожилого возраста.
С целью профилактики гиперкалиемии калийсберегающие диуретики обычно назначают в комбинации с более активными петлевыми или тиазидными диуретиками. При этом значительно усиливается выделение натрия, а выведение калия задерживается. Так, триамтерен и амилорид выпускаются в комбинации с гидрохлоротиазидом и используются в лечении артериальной гипертензии и отеков сердечно-сосудистого, печеночного и почечного происхождения.
Спиронолактон, который является конкурентным антагонистом гормона надпочечеников альдостерона, повышает выделение натрия и уменьшает — калия и мочевины. Диуретический эффект выражен слабо и развивается медленно — через 2–5 суток. Может оказывать гипотензивное действие, которое непостоянно. Спиронолактон используют для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании других мочегонных средств (тиазиды, ацетазоламид). При длительном использовании спиронолактона совместно с препаратами калия может развиться гиперкалиемия. Препарат имеет стероидное строение, поэтому при длительном его применении возможны гормональные расстройства: гинекомастия у мужчин, маскулинизация и нарушение менструального цикла у женщин. Выпускается в форме таблеток 25 мг, 50 мг, 100 мг. Суточная доза для взрослых составляет 25–200 мг в один или несколько приемов.
Антагонист альдостерона эплеренон применяют в комплексном лечении сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда, а также в терапии артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 25 мг и 50 мг. При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Другие мочегонные средства
Мочегонные средства из группы ингибиторов карбоангидразы и осмотические диуретики в настоящее время применяются ограниченно. Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) действуют на уровне проксимальных извитых канальцев нефрона. Ацетазоламид оказывает незначительное и преходящее натрийуретическое и диуретическое действие. Частота развития осложнений, прежде всего выраженного метаболического ацидоза, высокая. В связи с высоким риском развития ацидоза применение ацетазоламида обычно ограничивается пятью сутками. Препарат используют при лечении глаукомы для снижения внутриглазного давления, устранения отеков при сердечной недостаточности, в комплексной терапии эпилепсии, для профилактики высотной болезни. Выпускается в форме таблеток 250 мг. Осмотические диуретики (маннитол) уменьшают обратное всасывание жидкости на уровне тонкого сегмента петли Генле и ионов натрия в нижележащих отделах нефрона. Маннитол вводится только внутривенно. Применяют при отеке мозга, повышении внутричерепного давления вследствие почечной или почечно-печеночной недостаточности, эпилептическом статусе, остром приступе глаукомы, осложнениях, вызванных введением несовместимой крови, а также при проведении форсированного диуреза при острых отравлениях барбитуратами и другими веществами. Побочные эффекты включают дегидратацию организма, сопровождающуюся сухостью кожных покровов, диспепсией, миастенией, судорогами, сухостью во рту, жаждой, галлюцинациями, снижением артериального давления, а также нарушения электролитного баланса, тахикардию и тромбофлебит.
Провизору на заметку Посоветуйте посетителю аптеки, принимающему диуретики: – придерживаться диеты с низким содержанием натрия, прежде всего ограничить потребление соли с пищей; – при приеме тиазидных или петлевых диуретиков употреблять продукты, богатые калием (бананы, курага, изюм) и/или принимать препараты, содержащие калий (после консультации у специалиста); – при приеме калийсберегающих диуретиков избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых калием. Алкоголь и снотворные препараты могут усугублять побочные эффекты при приеме диуретиков
Диуретики (классификация, действие, применение в спорте)
Содержание
ДИУРЕТИКИ (КЛАСС S 5) [ править | править код ]
Согласно Списку запрещенных веществ и методов (2008), маскирующие агенты включают и различные виды диуретиков.
Диуретики в Списке запрещенных веществ и методов (2008) представлены препаратами ацетазоламид, амилорид, буметанид, канренон, хлор-талидон, этакриническая кислота, фуросемид, индапамид, метолазон, спиронолактон, тиазиды (например, бендрофлюметиазид, хлоротиазид, гидрохлоротиазид), триамтерен, а также другими субстанциями со схожей химической структурой или схожими биологическими эффектами (за исключением дросперинона, который не запрещен). В отношении диуретиков отмечается, что разрешение на их терапевтическое использование не действует, если в моче спортсмена кроме диуретика содержится другая запрещенная субстанция в пороговой или субпороговой концентрации.
Диуретики (мочегонные средства) — лекарственные средства разного химического строения, которые способствуют увеличению образования и выделения мочи. В связи с тем что в механизме мочегонного действия большинства препаратов главная роль принадлежит увеличению экскреции из организма солей, лекарственные средства этой группы еще называют салуретиками (лат. sal — соль).
Историческая справка [ править | править код ]
История диуретиков достаточно интересна. Отеки привлекали к себе внимание уже с древних времен. На протяжении всего времени существования медицины велись интенсивные поиски органических и неорганических веществ, которые сегодня мы относим к группе диуретиков. Поиски эти были малоуспешными, и к началу XX в. медицина имела в своем арсенале очень слабые препараты — каломель, морской лук и др. В дальнейшем также использовались малоэффективные (близкие к кофеину) препараты. Только в 1919—1920 гг. случайно, вследствие врачебной ошибки, было выявлено мочегонное действие применявшихся при лечении сифилиса ртутных соединений. Это были первые высокоактивные диуретики, однако они обладали значительной токсичностью. Сейчас мочегонные ртутные препараты не используются, но их изучение сыграло огромную роль в развитии современных представлений о мочегонном и внепочечном механизмах действия диуретиков. Благодаря этим данным, начиная с 1960-х годов, в необычно короткие сроки созданы, используются в практической работе и конструируются по заранее предопределенным свойствам десятки групп диуретиков с различным механизмом действия.
Когда был синтезирован конкурент ацетазоламида дихлорфенамид, обнаружили, что он в большей степени увеличивает экскрецию натрия хлорида относительно экскреции натрия бикарбоната. Это изменение оказалось желательным, указывающим на механизм действия, отличный от ингибирования карбоангидразы. Дальнейшие модификации молекулы привели к созданию дисульфамоилхлоранилина, хотя и слабого диуретика, но послужившего основой для синтеза циклического соединения хлортиазида (первого тиазида). Это соединение мало влияло на активность карбоангидразы, но селективно подавляло реабсорбцию натрия хлорида в дистальных канальцах. На базе тиазидов в дальнейшем были созданы петлевые диуретики.
Следует отметить, что учеными бывшего СССР — физиологами, фармакологами и клиницистами Е. Б. Берхиным, А. В. Виноградовым, А. Г. Гинецинским, Г. А. Глезером, О. М. Елисеевым, А. А. Лебедевым, А. К. Мерзоном, Ю. В. Наточиным, М. Я. Ратнером, Б. А. Сидоренком, Е. М. Тареевым и др. — был внесен существенный вклад в изучение механизма действия мочегонных средств и особенностей применения их при различных заболеваниях.
Из всех диуретиков в спорте чаще всего используют фуросемид, за применение которого в 1988 г. были дисквалифицированы, в частности, болгарские тяжелоатлеты М. Граблев и А. Генчов.
Механизм действия диуретиков [ править | править код ]
Главным в механизме действия диуретиков является их влияние на почки, структурно-функциональную единицу — нефрон, на те процессы, которые осуществляются в нем (клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, секреция).
Чтобы понять механизм действия диуретиков вкратце рассмотрим процесс образования мочи. Каждая почка содержит около 1 млн несообщающихся между собой образований нефронов, состоящих из сосудистого клубочка (гломерула), капсулы клубочка и канальцев. В почечном сосудистом клубочке происходит фильтрация плазмы из капилляров в полость капсулы. Эндотелий капилляров не пропускает форменных элементов крови и белки. Фильтрат называют первичной мочой, которая из клубочка через капсулу поступает в канальцы почек. Для фильтрации в почках необходимо, чтобы артериальное давление в капиллярах клубочков превышало онкотическое давление плазмы крови. С уменьшением артериального давления фильтрация в клубочках уменьшается, с увеличением, наоборот, увеличивается. Скорость клубочковой фильтрации зависит не только от кровоснабжения почек, но и от количества функционирующих нефронов.
Клубочковая фильтрация у взрослого человека составляет в среднем 100 мл-мин. За сутки в почках фильтруется 150—200 л жидкости, а мочи выделяется лишь 1,5—2 л, т. е. 99 % первичной мочи опять всасывается (реабсорбируется) в канальцах. Канальцы делят на проксимальный, переходящий в петлю нефрона (Генле) (V-образная извитая трубка), и дистальный, по которому моча переходит из каждого нефрона в собирательные трубочки, а из них в почечные лоханки и через мочеточники в мочевой пузырь.
Процесс реабсорбции осуществляется на всем протяжении нефрона. Для того, чтобы увеличить диурез в 2 раза, необходимо в 2 раза увеличить клубочковую фильтрацию, что практически сделать невозможно, либо уменьшить реабсорбцию всего на 1 %. Таким образом, заметно увеличить мочеобразование можно путем уменьшения канальцевой реабсорбции (рис. 3.11). В канальцах помимо воды обратно всасываются ионы натрия, хлора и калия. При этом следует учесть, что в канальцах необходимо уменьшить реабсорцию ионов натрия, а вода пассивно следует за этим осмотически активным ионом.
Реабсорбция натрия в канальцах почек осуществляется следующим образом. Из просвета канальца через апикальную мембрану Na+ поступает внутрь клетки. Считают, что транспорт натрия внутри клетки осуществляется с помощью специального белка-переносчика, синтез которого регулируется альдостероном. Альдостерон связывается в клетках с рецепторами, переносится в ядро и, влияя на ДНК, стимулирует синтез информационной РНК, которая способствует активизации синтеза в рибосомах белка-переносчика. Натрий, который поступил внутрь клетки канальца, создает тот фонд (пул) натрия, который впоследствии активно реабсорбируется. Реабсорбция осуществляется с помощью особых насосов, которые расположены на базальной мембране клеток стенки канальца. Известно несколько типов таких насосов, один из них переносит Na+ в обмен на К+. Другие осуществляют реабсорбцию Na+ вместе с СГ или с НСО
. Этот активный транспорт натрия осуществляется за счет энергии, которая вырабатывается расположенными возле базальных мембран митохондриями.
Около 70—80 % общего профильтрированного количества Na+ реабсорбируется в проксимальных канальцах, за ним пасивно реабсорбируются вода и СГ. С помощью карбоангидразы осуществляется реабсорбция гидрогенкарбоната (HCO3). Точкой приложения мочегонных средств может быть проксимальный отдел нефрона, однако их действие незначительно, поскольку уменьшение реабсорбции в проксимальном канальце влечет компенсаторное увеличение ее в петле нефрона и дистальном канальце.
В петле нефрона осуществляется активный транспорт Na+, СГ, стенка ее непроницаемая для воды. Действие диуретиков преимущественно разворачивается в этом отделе нефрона, их называют петлевыми. Блокада реабсорбции натрия в этом отделе вызывает наибольший натрийурез.
Мочеобразование завершается в дистальном отделе нефрона и собирательных трубочках. Транспортные процессы здесь контролируются гормональными влияниями. Проявляется натрий-задерживающее действие минералокортикоида альдостерона и водозадерживающее — антидиуретического гормона (вазопрессина). Осуществляется пассивная секреция К+ из клеток нефрона через апикальную мембрану по электрохимическому градиенту. Дистальный каналец и собирательные трубочки могут также быть точкой приложения мочегонных средств (антагонисты альдостерона, триамтерен и другие), однако они являются малоэффективными. Блокирование реабсорбции Na+ в этом отделе, когда уже реабсорбировалась около 90 % профильтрованого Na+, может увеличить его экскрецию лишь на 2—3 % — фильтрационного заряда. Транспорт натрия в почках регулируют также другие факторы. Это предсердный натрийуретический гормон, который выделяется из предсердий при их растяжении, что вызывает увеличение скорости клубочковой фильтрации и угнетение реабсорбции натрия в собирательных трубочках. Кроме того, существует натрийуретический гормон — низкомолекулярное соединение поступающее в кровь при стимуляции волюморецепторов и подобно уабаину блокирует Na*, К+-АТФазу в почках, что уменьшает реабсорбцию Na+. К веществам, которые выполняют роль потенциальных регуляторов экскреции натрия, относят эстрогены, соматотропин, инсулин (увеличивают реабсорбцию Na+), прогестерон, паратиреоидин, глюкагон (уменьшают реабсорбцию Na+). Локально действуют также факторы, которые образовываются в почках (кинины, простагландины, допамин и др.).
Учитывая принципы функционирования системы мочеобразования становится понятным, что лекарственные средства, которые стимулируют мочеобразование, могут непосредственно влиять на мочеобразовательную функцию почек или изменять их гормональную регуляцию.
Применение мочегонных средств, в первую очередь как средств симптоматической терапии, направленное на уменьшение отеков, имеет также важное патогенетическое влияние на сложную цепь реакций при болезнях, которые сопровождаются задержкой солей и воды в организме.
В арсенале мочегонных средств насчитывается более 20 препаратов. Которому из них отдать предпочтение в той или иной ситуации, должны помочь знания фармакокинетики, механизма действия, возможные побочные эффекты и другое.
Классификация диуретиков [ править | править код ]
Совершенной классификации, которая бы учитывала все аспекты действия мочегонных средств, сегодня нет. Мочегонные средства, имея разное химическое строение, отличаются по локализации, механизму, силе действия, скорости наступления эффекта, его длительности, побочным действиям. В течение длительного времени классификация мочегонных средств основывалась на их химическом строении. Сделаны попытки классифицировать диуретики по характеру их влияния на почки. Однако многим мочегонным средствам свойственно также и внепочечное действие. Попытки классифицировать мочегонные средства по их способности влиять на тот либо иной отдел нефрона также связаны с трудностями. На схеме (рис. 3.14) видно, что некоторые из этих средств (ксантины, фуросемид, кислота этакриновая, осмотические мочегонные и др.) действуют на всем протяжении нефрона. Поэтому мочегонные средства рационально классифицировать на основе механизма их действия.
В зависимости от фармакодинамики современные мочегонные средства делят на три группы: салуретики, калийсберегающие диуретики, осмотические диуретики.
К салуретикам относят производные тиазида (гидрохлортиазид, циклометиазид), тиазидоподобные (клопамид, хлорталидон), петлевые мочегонные (фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, буметанид), ингибиторы карбоангидразы (диакарб).
К калийсберегающим мочегонным средствам относят триамтерен, амилорид и спиронолактон, эплеренон, которые увеличивают выделение натрия и незначительно влияют на экскрецию калия.
Осмотические диуретики (маннит, мочевина), увеличивая осмотическое давление в канальцах, препятствуют реабсорбции воды. Однако следует отметить, что такая систематизация не включает мочегонных средств, которые влияют на кровообращение в почках, она мало ориентирована на механизм действия препаратов.
Для лучшего понимания действия современных мочегонных средств рекомендуется классификация диуретиков, которая учитывает не только механизм, но и локализацию их действия.
I. По локализации и механизму действия.
1. Средства, действующие на уровне клеток почечных канальцев.
1.1. Средства, действующие на уровне апикальной мембраны.
1.1.1. Конкурирующие за переносчик натрия, или неконкурентные антагонисты альдостерона— триамтерен, амилорид.
3. Средства, увеличивающие кровообращение в почках — ксантины, аминофиллин, эуфиллин и др.
4. Препараты лекарственных растений — хвоща полевого, листьев толокнянки, березовых почек, листьев ортосифона, листьев брусники, листьев и стеблей леспедезы головчатой, листьев мучницы, ягод земляники и др.
С клинической точки зрения практическое значение при выборе препарата имеют сила, скорость наступления и длительность действия. Поэтому мочегонные средства классифицируют следующим образом.
II. По силе действия.
1. Сильные мочегонные средства — фуросемид (лазикс), торасемид (трифас), кислота этакриновая (урегит), клопамид (бринальдикс), осмодиуретики (маннит, мочевина) и др.
2. Средние мочегонные средства — тиазиды: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид и тиазидоподобные — хлорталидон (оксодолин, гигротон) и др.
3. Слабые мочегонные средства — спиронолактон (верошпирон, альдактон), диакарб (ацетазоламид), триамтерен (птерофен), амилорид, ксантины аминофиллин (эуфиллин), препараты лекарственных растений (листья толокнянки, листья ортосифона, березовые почки и др.).
2. Среднего действия (2—4 ч) — диакарб, эуфиллин, амилорид, циклометиазид, клопамид, хлорталидон и др.
3. Медленного действия (2—4 сут) — спиронолактон, эплеренон.
IV. По продолжительности мочегонного эффекта.
1. Короткого действия (4—8 ч) — фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, маннит, мочевина и др.
2. Средней длительности (8—14 ч) — диакарб, триамтерен, гидрохлортиазид, клопамид, эуфиллин и др.
3. Продолжительного действия (несколько суток) — хлорталидон, спиронолакгон, эплеренон.
Диуретики, действующие на уровне клеток почечных канальцев К средствам, которые нарушают транспорт натрия через апикальную мембрану клеток почечных канальцев, относятся триамтерен, амилорид, спиронолактон, эплеренон. Они действуют на уровне дистального отдела нефрона. Это препараты, которые уменьшают процессы физиологической реабсорбции натрия и воды.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике. Эффект наступает через 15—20 мин и длится 6—8 ч. Максимальная концентрация в крови определяется через 1,5—2 ч. Выводится почками. Интенсивно секретируется в проксимальном отделе нефрона. Период полувыведения 45—70 мин.
Фармакодинамика. В связи со схожестью молекулы триамтерена с гидратированным ионом натрия препарат взаимодействует по принципу конкуренции с белком-переносчиком, что уменьшает поступление натрия из просвета канальца внутрь клетки. Уменьшение внутриклеточного пула натрия отрицательно сказывается на активном транспорте его через базальную мембрану. Выводятся также ионы хлора и мочевая кислота.
Особенностью препарата является то, что он не влияет на экскрецию ионов калия с мочой. При этом концентрация калия в плазме крови не уменьшается, что позволяет при необходимости применять триамтерен вместе с сердечными гликозидами. Препарат уменьшает экскрецию магния и кальция. Триамтерен не влияет на кислотно-основное равновесие. Его действие не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.
Препарат несколько усиливает выделение мочевой кислоты, происходят определенные нарушения обмена фолиевой кислоты, что необходимо учитывать при назначении препарата беременным, детям раннего возраста.
Показания к применению: для предупреждения гиперкалиемии применяют с петлевыми и тиазидными диуретиками. Выпускают препараты триампур композитум и диуретидин, которые содержат триамтерен и гидрохлортиазид.
Клопамид (бритальдикс); химическая структура 4-хлор-N-(цис-2,6-диметилпиперидино)-3-сульфамоилбензамид. Относится к тиазидоподобным диуретикам.
Фармакокинетика. Абсорбируется хорошо. После всасывания в пищеварительном канале эффект наступает через 1—2—4 ч, сохраняется до одних суток (18—20 ч). Выводится почками и кишечником.
Фармакодинамика. Уменьшает реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах, частично в проксимальных, увеличивает выведение калия, магния.
Показания к применению: артериальная гипертензия в составе комплексных препаратов (норматенс, кристепин, норматиск) и др.
Побочные эффекты: как у подобных тиазидных диуретиков.
Фармакокинетика. Быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном канале, максимальная концентрация достигается в крови через 1—2 ч. Около 70 % индапамида связывается с белками плазмы крови. Препарат метаболизируется печенью, выводится медленно, преимущественно почками, в виде метаболитов (около 70 %), примерно 8 % в неизмененном виде. Индапамид выделяется также с грудным молоком. Период полувыведения около 18 ч.
Фармакодинамика. Препарат уменьшает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте нефрона, увеличивает элиминацию натрия и хлора, в меньшей мере влияет на выведение ионов калия и магния. Действие на сосудистую стенку связано с высокой липофильностью препарата. Антигипертензивное действие объясняют также снижением тонуса гладких мышц кровеносных сосудов вследствие изменения трансмембранного потока ионов кальция, уменьшением чувствительности сосудистой стенки. Стимулирует синтез веществ, обладающих вазодилатационной активностью (простагландин Е, и простациклин 1а). Отмечено снижение общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка, не влияет на обмен липидов и углеводов.
Показания к применению: артериальная гипертензия.
Побочные эффекты: гипокалиемия, гипонатриемия, ортостатическая гипотензия, редко — лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, тошнота, запор, сухость во рту, головокружение, астения, парестезия, головная боль, возможны реакции гиперчувствительности (макулопапулезная сыпь, пурпура и др.).
Амилорид (гипертас); химическая структура N-амидино-3,5-диамино-6-хлорпиразинкарбоксамида гидрохлорид.
Фармакокинетика. При внутреннем применении абсорбируется 50 % препарата. Эффект наступает через 2 ч и длится 24 ч. Препарат не биотрансформируется, выделяется почками.
Фармакодинамика. По мочегонному действию и клиническому применению близок к триамтерену, однако имеет антигипертензивный эффект.
Показания к применению: как калийсберегаюший препарат используют самостоятельно и в комбинации с другими препаратами. Препарат модулетик содержит амилорид и гидрохлортиазид.
Спиронолактон(верошпирон, альдактон); химическая структура у-лактон-3-(3-оксо-7а-тио-ацетил-17-окси-4-андростен-17а-ил)пропионовой кислоты. Как видно из названия, спиронолактон по структуре подобен минералокортикоиду альдостерону.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике. Эффект наступает через 2—3 сут и длится 2—4 сут. Быстро метаболизируется в печени, вследствие чего образуется активный метаболит канренон. Может кумулироваться при недостаточной функции печени, а также у людей пожилого возраста.
Фармакодинамика. Спиронолактон, как и триамтерен, нарушает реабсорбцию натрия внутрь клетки стенки почечных канальцев. Однако механизм его действия несколько отличается. Он препятствует взаимодействию альдостерона с ядерным хроматином, вследствие чего блокируется ДНК-зависимый синтез информационной РНК, которая, поступив на рибосомы, обеспечивала бы синтез белка — переносчика натрия (пермеазы). Уменьшение реабсорбции натрия способствует повышенному его выделению из организма; выводит также хлор. В связи с этим спиронолактон часто называют конкурентным антагонистом альдостерона, поскольку его действие проявляется благодаря блокаде действия этого гормона. С учетом такого механизма эффект наступает только на 2—5-й день от начала приема препарата. Как и триамтерен спиронолактон практически не влияет на выделение из организма калия, магния, эффективен при ацидозе и алкалозе.
Показания к применению: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени с отечно-асцитическим синдромом. Препарат наиболее эффективен в случаях гиперальдостеронизма (опухоли почек, хроническая сердечная недостаточность и пр.).
Эплеренон (инспра) обладает подобным спиронолактону специфическим действием, показаниями к назначению, побочными эффектами. Вместе с тем отмечают большую диуретическую активность эплеренона.
