что такое бета окисление жирных кислот
Диагностика и лечение метаболических кардиомиопатий, возникающих при нарушениях обмена жирных кислот, у детей
Рассмотрены причины метаболических кардиомиопатий (КМП), возникающих на фоне нарушений обмена жирных кислот. Выделены экстракардиальные и кардиальные критерии диагностики. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать специфическое лечение, направленно
Are examined the reasons for metabolic cardiomyopathy (KMP), disturbances of the exchange of fatty acids appearing against the background. The extracardial and cardiac criteria of diagnostics are listed. Early diagnostics makes it possible to begin the specific treatment in proper time, directed toward the correction of metabolic disorders.
Кардиомиопатии (КМП) — гетерогенная группа заболеваний сердца, характеризующихся структурной перестройкой миокарда, с непрерывно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. В большинстве случаев диагностика КМП основывается на клинических симптомах и данных функционального обследования, в первую очередь эхокардиографии [1–3]. При этом истинная этиология КМП не всегда устанавливается. По данным наиболее крупного регистра КМП у детей США и Канады среди группы, в которой причина КМП была установлена, в 29,1% был диагностирован миокардит, в 24,2% — семейная изолированная КМП, в 22,2% — нейромышечные заболевания, в 15,4% — врожденные нарушения метаболизма и в 8,8% — различные генетические синдромы [3–6].
Причинами метаболических КМП являются врожденные нарушения обмена веществ или нарушения функции органелл клетки. Нарушения метаболизма жирных кислот являются наиболее частой причиной развития метаболических КМП. По данным педиатрического регистра при гипертрофических КМП в 20% случаев выявлены нарушения транспорта карнитина или дефекты окисления жирных кислот, нарушения окислительного фосфорилирования [7]. При дилатационных КМП дефекты транспорта карнитина/нарушения оксидации жирных кислот встречаются в 40% [8]. Наследственные дефекты обмена жирных кислот являются причиной не менее 5% случаев внезапной детской смерти [9].
Нарушения метаболизма жирных кислот могут возникать вследствие дефицита карнитина, нарушения транспорта карнитина при недостаточности ферментов, обеспечивающих перенос соединений карнитина, а также при дефектах оксидации жирных кислот [10].
Дефицит карнитина можно определить как дефицит внутриклеточного содержания карнитина, при котором концентрация карнитина в плазме менее 20 мкмоль/л, а содержание карнитина в тканях менее 20% от нормы. В зависимости от причины дефицита карнитина выделяют первичный дефицит карнитина, возникающий при генетически детерминированных дефектах метаболизма карнитина, и вторичный дефицит карнитина, связанный с нарушением обмена органических кислот, дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназ, дефектами в цепи дыхательных ферментов митохондрий, рядом соматических заболеваний и патологических состояний [11].
Первичный дефицит карнитина может проявляться в двух формах: системной [13, 14] и мышечной [11, 16]. Системный дефицит карнитина обусловлен мутацией гена SLC22A5, локализованного на длинном плече 5-й хромосомы (5q319), продуктом которого является белок, переносящий карнитин (OCTN2). Результатом этой мутации является дефицит карнитина в тканях. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу [13–14]. При гомозиготной форме сроки манифестации заболевания варьируют от 1 месяца до 7 лет, в среднем 2 года. При гетерозиготной форме манифестация заболевания возникает в подростковом возрасте [14–16].
При раннем дебюте заболевания первыми признаками являются отказ от кормления, раздражительность, низкая прибавка в весе, отставание в физическом и психомоторном развитии. Характерным признаком является гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), имеющая приступообразное течение. Во время гипогликемического криза возникают общая слабость, тахикардия, церебральная дисфункция (повышенная возбудимость, раздражительность). В дальнейшем развиваются гепатомегалия, стеатоз печени, нарушения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, диарея), скелетная миопатия (мышечная слабость, гипотония), синдром Рейе. Как правило, дети часто болеют интеркуррентными заболеваниями: инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и острый гастроэнтерит. У ряда пациентов возникает гипохромная анемия. Тяжесть заболевания варьирует от легких до крайне тяжелых вариантов. При легком течении отставание в физическом и психомоторном развитии может быть единственным проявлением заболевания [14–16].
На ЭКГ определяется высокий вольтаж комплексов QRS за счет компенсаторной гипертрофии субэпикардиальных слоев миокарда. Обязательным признаком являются смещение сегмента ST ниже изолинии в стандартных и левых грудных отведениях, отрицательный зубец Т в этих отведениях, однако могут быть «гигантские» зубцы Т, превышающие по величине зубец R желудочкового комплекса (специфичный признак карнитиновой КМП); признаки гипертрофии левого желудочка, левого предсердия. Рентгенологически определяется кардиомегалия преимущественно за счет увеличения левого желудочка и левого предсердия. Данные эхокардиографии (ЭХО-КГ) выявляют резкое снижение фракции выброса, значительную дилатацию левого желудочка и левого предсердия, гипокинезию межжелудочковой перегородки, смещение митрального клапана к задней стенке левого желудочка, уплотнение эхосигнала от эндокарда.
У гетерозиготных носителей мутации гена SLC22 A5 карнитиновая недостаточность может проявиться в более старшем возрасте в виде гипертрофической КМП [16].
Лабораторные признаки системного дефицита карнитина: низкий уровень карнитина в тканях (печени, мышцах); приступы гипогликемии, не сопровождающиеся кетозом; повышение активности трансаминаз, уровня аммиака в крови; гипохромная анемия. Уровень свободного карнитина в крови обычно резко снижен. При исследовании методом тандемной масс-спектрометрии содержание свободного карнитина (С0) 70–100. В фибробластах снижена активность карнитинпальмитоилтрансферазы I (около 10% от нормы), окисление пальмитата составляет около 5% от нормы [23, 24].
Дефицит карнитинпальмитоилтрасферазы II. Наследование аутосомно-рецессивное, вызывается мутациями в гене карнитинпальмитоилтрансферазы II. Заболевание может протекать в трех формах: неонатальной (летальной), детской (инфантильной) и поздней (форма взрослых).
Неонатальная (летальная) форма характеризуется манифестацией с первых дней жизни, прогрессирующим течением, очень тяжелым состоянием детей и плохим прогнозом. Заболевание проявляется полиорганным поражением. У новорожденных развиваются гипотермия, летаргия, судороги, гипотония, гиперрефлексия и гепатомегалия, почечная недостаточность. Характерны дисморфии лица, контрактуры коленей и локтей, длинные сужающиеся пальцы рук и ног, гепатомегалия (макровезикулярный стеатоз), поликистоз почек, дисплазия почечной паренхимы, гидронефроз, тубулярные расстройства (проксимальный и дистальный канальциевый ацидоз), грубые изменения ЦНС (вентрикуломегалия, кальцификаты, дисплазия мозолистого тела, полимикрогирии, кисты паравентрикулярные и базальных ядер) [25].
Поражение сердца проявляется с рождения в виде гипертрофии левого желудочка или бивентрикулярной гипертрофии, реже возможно развитие кардиомегалии с низкой сократительной способностью сердца. В большинстве случаев регистрируются нарушения ритма сердца, возникновение желудочковой тахиакардии часто является причиной внезапной смерти [25].
Лабораторные признаки: некетотическая гипогликемия, увеличение в сыворотке, моче и тканях длинноцепочечных ацилкарнитинов (С16, С18), снижение плазменного общего и свободного карнитина, длинноцепочечная дикарбоновая ацидурия, гипераммониемия, увеличение общего билирубина, трансаминаз печени, кретинфосфокиназы, высокое содержание дикарбоксильных кислот в моче. Заболевание верифицируется выраженным снижением активности (менее 10% от нормы) карнитинпалмитоилтрансферазы II в большинстве тканей, отсутствием белка CPT II [24, 25].
При морфологическом исследовании обнаруживается накопление липидов в ткани печени, почек, скелетных мышц, легких, надпочечников и др.
Инфантильная форма манифестирует с 3 месяцев, провоцируется лихорадочными состояниями и нарушениями питания. Характерны гепатомегалия, миопатический синдром, судороги. Поражение сердца — по типу дилатационной КМП. Миопатическая форма (поздняя) протекает благоприятно, может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых. Основные проявления: боли в мышцах, обычно сопровождающиеся миоглобинурией. Характерна высокая активность креатинфосфокиназы в крови, при голодании может возникать умеренный кетоз. Изменения со стороны сердца минимальны [24].
Дефицит карнитинацилкарнитинтранслоказы — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к нарушению утилизации длинноцепочечных жирных кислот [24]. Выделяют две формы заболевания: неонатальная и инфальтильная. Неонатальная форма характеризуется высокой летальностью вследствие сердечно-легочной недостаточности. Основные проявления: нарушение общего состояния и психомоторного развития, расстройства дыхания, изменения со стороны ЦНС в виде мышечной слабости, судорог, возможно развитие комы на фоне голодания, гепатомегалия с нарушением функции печени.
Поражение сердца встречается чаще по типу дилатационной КМП, характерно снижение систолической функции, возможны нарушения ритма: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия, тахикардия. На ЭКГ — признаки гипертрофии левого желудочка. У новорожденных описаны случаи внезапной смерти вследствие апноэ, кардиореспираторного ареста. Если заболевание возникает в более позднем возрасте, то КМП протекает на фоне мышечной слабости и энцефалопатии [10, 26].
Отклонения в лабораторных показателях включают гипогликемию при отсутствии кетоза, увеличение в крови уровня аммиака, иногда калия и мочевой кислоты, высокую активность креатинфосфокиназы, трансаминаз, дикарбоксильную и гидроксидикарбоксильную ацидурию, а также увеличение уровня ацилкарнитинов в крови (С16–С18) в сочетании с низким уровень свободного карнитина (С0). Патология верифицируется низкой активностью карнитин-ацилкарнитин-транслоказы.
Дефекты окисления жирных кислот. Карнитин-ацилтрансферазы осуществляют перенос карнитина к ацильным компонентам коротких, средних и длинных цепей. Ацил-КоА-дегидрогеназы длинных цепей обеспечивают внутримитохондриальную бета-оксидацию жирных кислот с длинными карбоновыми цепями. Ацил-КоА-дегидрогеназы средних цепей регулируют внутримитохондриальное окисление жирных кислот средней длины карбоновых цепей. Ацил-КоА-дегидрогеназы коротких цепей обуславливают внутримитохондриальное окисление жирных кислот с короткой длиной карбоновых цепей, являются буфером ацильных групп, регулируя их поступление в цикл Кребса [27–29].
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью возникает в результате мутации гена дегидрогеназы очень длинной цепи ацил-КоА, наследование аутосомно-рецессивное. Мультисистемная патология: поражаются печень (гепатомегалия, стеатоз печени, гепатоцеллюлярный некроз), мышцы. Симптомами поражения мышц являются гипотония, мышечная слабость, связанная с голоданием или инфекцией, боль в мышцах при физической нагрузке, ригидность мышц, рабдомиолиз при физической нагрузке. Миопатические эпизоды вызваны физическими упражнениями, голоданием, инфекцией, воздействием низких температур. По срокам появления первых признаков выделяют 3 формы заболевания: неонатальную, детскую и позднюю [27–29].
Неонатальная форма характеризуется ранней манифестацией, в течение первых дней жизни, с развитием КМП и ранней смерти. Поражение сердца по типу гипертрофической КМП в сочетании со сниженной контрактильной способностью, часто возникают жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Во время гипогликемической комы возможно развитие асистолии и внезапной смерти [30].
При детской форме (около 40% больных) начальные симптомы обычно появляются на протяжении первого года жизни. Поздняя форма характеризуется более благоприятным течением, манифестирует в подростковом возрасте, клинически проявляется болями в мышцах, как правило, сердце не вовлекается в патологический процесс.
Лабораторные признаки: некетоновая гипогликемия, дикарбоновая ацидурия, повышение концентрации лактата в крови. Диагностический маркер — снижение свободного карнитина при увеличении ацилкарнитинов (С14:1 и С14, С16OH), повышение активности креатинфосфокиназы, ацидурия дикарбоксильных кислот с длинной углеродной цепью (С14–С18) [23]. Специфична низкая активность дегидрогеназы очень длинной цепи ацил-КоА в фибробластах или мононуклеарных лейкоцитах.
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи возникает в результате мутации гена средней цепи ацил-КоА-дегидрогеназы, наследования аутосомно-рецессивное. Наиболее распространенное нарушение окисления жирных кислот [27, 29].
Характер поражения сердца аналогичен таковому при карнитиновой КМП. Часто возникают тяжелые нарушения сердечного ритма, остановка синусового узла, желудочковая тахикардия (по типу приступов пируэтной тахикардии (torsades de pointes)) [10, 30]. Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи является в 1–3% причиной внезапной смерти у детей раннего возраста [10].
Лабораторные признаки: гипогликемия, метаболический ацидоз, дикарбоновая ацидурия средних цепей, ацилглицинурия, низкое содержание плазменного карнитина. Может отмечаться умеренная кетонурия. В крови повышен уровень среднецепочечных ацилкарнитинов (С6–С10). В моче определяется специфическая органическая ацидурия с преобладанием среднецепочечных дикарбоновых кислот, глициновых конъюгатов [27–28].
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с короткой длиной углеродной цепи. Возникает в результате мутации гена короткой цепи ацил-КоА-дегидрогеназы, наследование аутосомно-рецессивное.
Генерализованная форма может проявиться у новорожденных или детей первого года жизни, течение неблагоприятное, возможен летальный исход. Характерны судороги, задержка развития, микроцефалия, повторные приступы рвоты, прогрессирующая мышечная слабость, вялость, сонливость. Поражение сердца характеризуются дилатационной КМП, осложненной тяжелой СН. При мышечной форме первые признаки болезни появляются в старшем возрасте. В клинической картине на первый план выступают миопатические расстройства, низкая толерантность к физической нагрузке. Поражение сердца по типу дилатационной КМП протекает субклинически и выявляется обычно у подростков [29, 30].
Множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназ описан как глутаровая ацидурия 2-го типа, наследование аутосомно-рецессивное. Патология обусловлена дефектом электронно-транспортного флавопротеина и дефицитом нескольких флавопротеин-содержащих дегидрогеназ, что значительно снижает эффективность митохондриального бета-окисления. Нарушены функции изовалерил-, изобутирил-, метилбутирил-, глутарил-КоА-дегидрогеназ, участвующих в метаболизме ряда аминокислот и холина.
Выделяют несколько клинических форм: неонатальную форму с врожденными аномалиями (летальную), неонатальную форму без врожденных аномалий, позднюю форму.
Метаболические проявления включают тяжелый метаболический ацидоз, гипогликемию, гипераммониемию. Кетоз выражен умеренно или отсутствует, гиперлактат- и гиперпируватемия с увеличением их соотношения до 20 и выше (норма
И. В. Леонтьева, доктор медицинских наук, профессор
Ю. М. Белозеров, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, Москва
Мертвая петля свободных жирных кислот
В.В. Вельков, кандидат биологических наук
ЗАО «ДИАКОН», 142290, г. Пущино, Московская область, Проспект Науки, 5
Сокращенный вариант статьи опубликован в журнале «Химия и Жизнь – 21 век» № 2-2009
Глупый пингвин робко прячет тело жирное в утесах. Прошло то время, когда он прятал. Теперь не прячет. Теперь все по-другому.
Над седой равниной моря
Гордо реет жирный пингвин.
Он и сам уже не помнит,
Как он смог с земли подняться.
Он не помнит – мы напомним. Из утесов жирный пингвин поднялся вверх вместе с мировой статистикой ожирения.
А вот «победная поступь» ожирения в Англии (данные британского Медицинского исследовательского совета).
Риск ожирения зависит от многих факторов (женщин просят не смотреть).
Процент лиц, страдающих ожирением, в зависимости от страны проживания, пола и этнической принадлежности
(по данным Международного общества нутрициологов за 1990-е годы)
Всех остальных просят дальше не читать. Потому что ожирение – главная причина чумы 21 века, метаболического синдрома (МС). Это комплекс биохимических, гормональных и клинических патологий, приводящих к инсулинорезистености (ИР), или сахарному диабету второго типа, когда инсулин в организме хотя и вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны (резистентны). Глюкоза в такие клетки не поступает и накапливается в крови (гипергликемия). Напомним, что при сахарном диабете первого типа в организме нет или мало активного инсулина. У метаболического синдрома есть пять диагностических признаков, которые иногда называют «смертельным квинтетом»:
Для постановки диагноза «метаболический синдром» достаточно трио из любых пяти «музыкантов». Обратите внимание на четвертую и пятую скрипки. То, что они играют, называется гиперлипидемией (повышение уровней триглицеридов, снижение «хорошего» Х-ЛПВП, повышение «плохого» холестерина – липопротеинов низкой плотности, Х-ЛПНП). Кода этого квинтета – ишемическая болезнь сердца (ИБС), а финал – острый инфаркт миокарда (ОИМ) или ишемический инсульт. А «жизнеутверждающей» прелюдией было оно. Ожирение.
Ожирение – чума XXI века, связанная с низким социально-экономическим статусом. Можно было бы предположить, что ожирение чаще всего бывает у людей со сравнительно высоким экономическим статусом, который позволяет избыточное потребление пищи. Увы. По крайней мере, в индустриальных странах. Вот факты. В США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него метаболического синдрома. Вывод: развитие МС – это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении сердечно-сосудистых рисков среди людей. И здесь справедливости нет, чтобы каждому поровну. Согласно статистике, у лиц с высоким социально-экономическим статусом такие риски значительно ниже.
Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, уже в зрелые годы приводит к ожирению. Это обнаружилось, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившихся в 1930-1953 гг. Сначала было найдено, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) сильнее связаны с низким социально-экономическим статусом уже во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Потом, однако, выяснилось, что избыточный вес в зрелые годы наблюдался преимущественно у тех людей, отцы которых принадлежали к более низким социальным классам. Полагается, что низкий социоэкономический статус начинает повышать коронарные риски начиная с детства, которые резко возрастают при снижении социоэкономического статуса в зрелом возрасте.
Курение убивает. Ожирение тоже. В США МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением.
Не до жиру – быть бы живу
Жиры – это триглицериды, полные сложные эфиры глицерина и одноосновных жирных кислот.
Как оказалось, многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются повышенными уровнями свободных жирных кислот (СЖК) в крови, не связанных с белками (альбумином). СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. И пословица «не до жиру, быть бы живу» к действительности отношения не имеет. Еще как «до жиру»! Ведь СЖК, которые образуются из него – один из наших главнейших «топливо-энергетических ресурсов». В плазме крови жирные кислоты или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. Именно о них и речь. В плазме свободные жирные кислоты обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает. Действительно, если мы только что поели, зачем тратить то, что запасено на случай, когда придется поститься? В норме после каждого приема пищи концентрация инсулина повышается, а он, в свою очередь, наряду с тем, что обеспечивает нормальный метаболизм глюкозы, подавляет липолиз (образование СЖК из триглицеридов) в жировых клетках. А в ночное время (если ночью не есть) уровень СЖК в плазме возрастает, поскольку инсулин в крови падает, а это включает синтез СЖК из триглицеридов. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК в крови «подстраиваются» почти все ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату называют хорошим «метаболическим здоровьем», или «метаболической гибкостью», которая связана с нормальной чувствительностью клеток (в частности, клеток жировой ткани) к инсулину. Но есть одна ткань, которая «работает» на топливе СЖК и днем и ночью. Это – сердце. Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда.
В сердце СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях, что обеспечивает от 65 до 70% необходимого сердцу АТФ. Остальные 20-25% АТФ сердце получает за счет гликолиза. «Сжигание» СЖК – весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются.
Многократно и достоверно показано, что большинство людей, страдающих ожирением и метаболическим синдромом, имеют повышенные уровни СЖК в плазме крови.
Нарушение метаболизма свободных жирных кислот – ключевое событие, ведущее к инсулинорезистентности. При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. Дальнейшее зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для хранения избытка СЖК, они будут накапливаться. Если в скелетных мышцах – это приведет к ИР. Если в печени – к дислипидемии, т.е. к нарушению метаболизма холестерина, затем к атеросклерозу, затем к ИБС. Сначала, как правило, развивается инсулинорезистентность, а потом, с ее утяжелением – ИБС.
Уровни СЖК – «вопрос жизни и смерти» для бета-клеток поджелудочной железы. Именно эти клетки синтезируют инсулин. Именно их убивают избыточные уровни свободных жирных кислот. Это называется «липотоксическим эффектом». В результате уровень глюкозы в крови повышается, однако, когда повышенные уровни СЖК попадают в печень, они стимулируют там синтез эндогенной глюкозы. Глюкоза (на которой преимущественно работает мозг) нам нужна постоянно. В норме слегка повышенные ночные уровни СЖК стимулируют ее синтез в печени. Но патологически повышенные уровни СЖК стимулируют повышенный эндогенный синтез глюкозы круглые сутки. Таким образом, избыток СЖК ведет к гипергликемии по двум разным путям. Отравленные избытком СЖК бета-клетки снижают синтез инсулина, а печень, перегруженная СЖК, начинает синтезировать глюкозу. Но есть и третья дорога, ведущая к гипергликемии. Она идет через нечувствительность (резистентность) клеток к инсулину.
К чему ведет патологический метаболизм избытка СЖК? К инсулинорезистентности. И двумя разными путями. Во-первых, из-за нарушения пути передачи инсулинового сигнала, вызванного патологическим метаболизмом СЖК в скелетных мышцах, не справляющихся с окислением избытка СЖК. Локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамид, диаглицерол или Ацил КоА нарушает передачу инсулинового сигнала и, тем самым, транспорт глюкозы в клетки. Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина,) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью.
Второй механизм возникновения ИР, вызываемой избытком СЖК: большая масса адипоцитов (клеток жировой ткани) синтезирует повышенные количества т.н. провоспалительных цитокинов (адипоцитокинов) – белков, стимулирующих воспалительный процесс. Это приводит к хроническому воспалительному процессу, который, в свою очередь: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и б) повреждает функции митохондрий, что, в итоге, нарушает гомеостаз глюкозы. Таким образом, как только в крови повышается уровень СЖК – жди беды. Через несколько лет.
Повышение уровня свободных жирных кислот предсказывает развитие инсулинорезистентности. В частности – нарушение толерантности к глюкозе. В чем сущность теста на толерантность к глюкозе? После первого определения уровня глюкозы крови натощак пациент принимает 75 г глюкозы, разведенной в 200 мл воды. Раствор медленно выпивается в течение 10 минут. Следующее измерение уровня глюкозы в крови производятся через 2 ч от начала приема сиропа. Если в капиллярной цельной крови, взятой натощак, содержание сахара превышает 120 мг%, а через 2 часа после сахарной нагрузки – выше 200 мг% (11,0 ммоль/л), то это подтверждает наличие сахарного диабета. О нарушении толерантности к глюкозе говорят в том случае, если содержание сахара в крови, взятой натощак, находится ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа – между 140 и 200 мг% (7,8 и 11,0 ммоль/л). Отрицательным (т.е. не подтверждающим диагноза диабета) глюкозотолерантный тест считается, если сахар в крови, взятой натощак, будет ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа, – ниже 140 мг% (7,8 ммоль/л). В одном из исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 человек с исходно нормальной толерантностью к глюкозе. За это время у 418 лиц развилась нарушенная толерантность к глюкозе. Именно у этих лиц были высокие уровни СЖК натощак еще тогда, когда нарушения толерантности к глюкозе еще не было. В другом исследовании целых 9 лет наблюдали 580 лиц с СД2 и 556 здоровых лиц (контрольная группа). Обнаружили, что уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) со степенью ожирения, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов (жиров) в плазме, 5) с показателями воспаления и 6) с наличием СД2.
Таким образом, своевременно измеренные уровни СЖК в крови могут заблаговременно предупредить о наступающей ИР. А предупрежден – значит вооружен. А вооружаться надо против избытка СЖК. Потому что «чем их больше, тем их еще больше».
Инсулинорезистентность еще больше повышает уровень свободных жирных кислот. Вы не забыли, что в норме инсулин подавляет образование СЖК из триглицеридов, хранящихся в жировых тканях? А если жировые клетки не чувствительны к инсулину? Да. Вы поняли правильно. Многократно показано: инсулинорезистентные адипоциты секретируют повышенные уровни СЖК. СЖК при ИР просто «текут» из жира в кровь. И уровень СЖК в крови повышается все больше и больше. Следствие стимулирует свою причину – между ИР и концентрацией СЖК в крови существует положительная обратная связь. Это и заставляет считать, что повышенные уровни СЖК в крови – это диагностический маркер ИР. Существенно, что ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток как при ожирении, так и без него. Все это имеет самые тяжкие последствия.
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК. При ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают серьезные проблемы:
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в мертвую петлю патологических событий, из которой есть два выхода: вернуться в горизонтальный полёт, в первую очередь за счет изменения пищевого поведения, или рано или поздно сорваться в пике или штопор.
В зарубежной медицинской литературе СЖК иногда называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме, потом – об инсулинорезистентности. А потом – о диабетической кардиомиопатии.
Когда эта «лампочка» загорается уже совсем ярко – об ишемической болезни сердца. А дальше эта лампочка может перегореть и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно часто маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка невозврата» уже пройдена, что последствия ишемии уже практически необратимы.
А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным» задолго до этой точки. Когда время изменить курс еще есть.
«Но не слышал жирный пингвин
Ничего из этих криков…»