чем заменить тивикай можно
Тивикай
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой
Противопоказания
— повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
— одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом;
— детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.
Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), а также при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие Тивикая, или действие которых может измениться под действием Тивикая.
Как применять: дозировка и курс лечения
Терапию Тивикаем должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ: рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза Тивикая у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.
Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически): рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром.
Пропуск приема препарата
Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно схеме приема.
Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более
Рекомендованная доза Тивикая для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ.
Особые группы пациентов
Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг: недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата данной категории пациентов.
Пациенты пожилого возраста: данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам.
Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КK
Фармакологическое действие
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.
Лекарственные препараты с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ в исследованиях не проявляли антагонизма к долутегравиру (in vitro оценки проводились в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.
Побочные действия
Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований Фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и 50 цМ) изоферментов системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2). На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин).
Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира
Долутегравир выводится в основном путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект Тивикая.
Одновременное применение Тивикая и других лекарственных препаратов, ингибирующих УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и. поэтому необходима коррекция дозы препарата до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы Тивикая не требуется.
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, что может привести к утрате вирусологического ответа и возможной устойчивости перед долутегравиру. Не следует принимать с этравирином без одновременного применения дарунавира / ритонавира или лопинавира / ритонавира.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренз снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин: одновременное применение с невирапином не изучалось, но может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Рилпивирин: не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы атазанавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы атазанавир / ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы типранавир / ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром / ритонавиром рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир / ритонавир.
Ингибитор протеазы фосампренавир/ ритонавир снижал концентрацию долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению его эффективности в исследованиях фазы 3. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир / ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы нелфинавир: взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышение не ожидается. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы лопинавир/ ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы дарунавир / ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы лопинавир / ритонавир + этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы дарунавир / ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Телапревир (исторический контроль, ингибирование фермента CYP3A)- не требуется коррекции дозы.
Дофетилид: одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида в плазме крови из-за ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за возможной опасной для жизни токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида.
Окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного: одновременное применение с данными индукторами метаболизма не изучалось, но может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с Тивикаем.
Азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол): не требуется коррекции дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается.
Антациды, содержащие поливалентные катионы (например, Mg, AI): одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Препараты кальция: долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами кальция.
Препараты железа: долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами железа.
Поливитаминные препараты: из-за комплексного связывания с поливалентными ионами долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема поливитаминных препаратов.
Кортикостероиды (преднизон): не требуется коррекции дозы.
Метформин: одновременное применение с Тивикаем может повысить концентрации метформина в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Рекомендуется проводить тщательный контроль в начале и в конце одновременного применения.
Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза Тивикая составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные рифампицину препараты.
Рифабутин (индукция ферментов УДФ-ГТ1А1 и CYP3A): не требуется коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норгестромин): долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с Тивикаем.
Метадон: долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы метадона.
Вопросы, ответы, отзывы по препарату Тивикай
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
Тивикай®
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – натрия долутегравира 52,6 мг (в пересчете на долутегравир 50 мг)
вспомогательные вещества: D-маннитол, целлюлоза микрокристалли-ческая, повидон К29/32, натрия крахмала гликолят, вода очищенная, натрия стеарилфумарат
состав оболочки: Опадрай® II желтый 85F92461 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е172))
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «SV 572» на одной стороне и «50» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты прочие. Долутегравир
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинаковая. Вариабельность фармакокинетики долутегравира отмечается от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (CVb%) среди участников для AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») и Cmax (максимальная концентрация) варьировал от
20% до 40 %, а C — от 30% до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики (CVw%) была ниже вариабельности между индивидуумами.
Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана Tmax (время достижения максимальной концентрации) достигается через 2–3 часа после приема таблеток. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь препарата долутегравира в таблетках, препарат в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее, чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако, повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе в интервале от 25 мг до 50 мг.
Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и замедляет скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC(0-) долутегравира повышалась на 34 %, 41 % и 66 %, соответственно, Cmax снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, соответственно, а Tmax удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Объем распределения (после приема внутрь суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили в пределах 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2–1,1 % у здоровых добровольцев, 0,4–0,5 % у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, 0,8–1,0 % у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир + ламивудин в течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в СМЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й неделе и 12,6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в СМЖ к плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04 %. Концентрации долутегравира в СМЖ превысили IC50, что подтверждает снижение среднего значения концентрации РНК ВИЧ-1 в СМЖ по сравнению с исходным уровнем на 2,2 log после 2 недель терапии и на 3,4 log после 16-недельной терапии (см. «Фармакодинамика»).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови при равновесной концентрации.
Долутегравир главным образом метаболизируется UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза) с незначительным компонентом изофермента CYP3A. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизменном виде ( 81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с мутациями в локусах G140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R — 13,3; T97A + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37.
Семьсот пять устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ 50µМ) изоферментов системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, либо переносчиков Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай® может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).
В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир, и пероральных контрацептивов, содержащих норэлгестромин и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибирует поглощение почечных транспортеров, органических транспортеров анионов (OAT1) и OAT3. На основании отсутствия воздействия на фармакокинетику тенофовира субстрата OAT in vivo, ингибирование OAT1 in vivo также маловероятно. Ингибирование OAT3 в in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличить концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, где выведение зависит от OAT3.
Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира
Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай®.
Одновременное применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые ингибируют UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и, поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай® до 50 мг два раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется.
Другой индуктор – фосампренавир – в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, не требующей коррекции дозы препарата Тивикай®. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором UGT1A1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай® не требуется.
Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.
Таблица 1. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами (увеличение обозначается «↑», снижение – «↓», отсутствие изменений – «↔», площадь под кривой концентрации по сравнению с кривой времени – «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация – «Cmax», концентрации в конце интервала дозирования – «С»).
Класс сопутствующего лекарственного препарата: наименование лекарственного препарата
Влияние на концентрацию долутегравира либо сопутствующего лекарственного препарата
Комментарий
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:этравирин (ETV)
Долутегравир AUC 71 % Cmax 52 % C 88 %
Этравирин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови, что может привести к утрате вирусологического ответа и возможной устойчивости к долутегравиру.
Не следует принимать препарат Тивикай® с этравирином без комбинации дарунавир+ритонавир или лопинавир/ритонавир.
Лопинавир / ритонавир + этравирин
Долутегравир AUC 11% С макс 7% Сх 28% LPV RTV
Лопинавир / ритонавир и этравирин не влияет на концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени.
Регулировка дозы не требуется.
Дарунавир / ритонавир + этравирин
Долутегравир AUC 25% С макс 12% Сх 36% DRV RTV
Лопинавир / ритонавир и этравирин не влияет на концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени.
Регулировка дозы не требуется.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:эфавиренз (EFV)
Долутегравир AUC 57 % Cmax 39 % C 75 %
Эфавиренз снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг два раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз, пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Одновременное применение с невирапином не изучалось и может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг два раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы (ИИ).
Долутегравир AUC 12%
Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир
Долутгеравир AUC 1%
Коррекция дозы не требуется.
Ингибитор протеазы: атазанавир (ATV)
Долутегравир AUC 91 % Cmax 49 % C 180 % (ATV)
Атазанавир повышает концентрацию долутегравира в плазме крови.
Не требуется коррекция дозы.
Ингибитор протеазы: атазанавир+рито-навир (ATV+RTV)
Долутегравир AUC 62 % Cmax 34 % C 121%
Атазанавир+ритонавир повышает концентрацию долутегравира в плазме крови.
Не требуется коррекция дозы.
Ингибитор протеазы: типранавир+рито-навир (TPV+RTV)
Долутегравир AUC 59 % Cmax 47 % C 76 %TPV
Типранавир + ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром + ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг два раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир+ритонавир пациентам с устойчивостью к ИИ.
Ингибитор протеазы: фосампренавир+ритонавир (FPV+RTV)
Долутегравир AUC 35 % Cmax 24 % C 49 %FPV
Фосампренавир+ритонавир снижают концентрации долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению эффективности в исследованиях Фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИИ. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир +ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИИ.
Ингибитор протеазы: нелфинавир
Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышение не ожидается. Не требуется коррекция дозы.
Ингибитор протеазы: лопинавир/ритонавир (LPV/r)
DTGAUC 4%Cmax 0%C 6%
Лопинавир/ритонавир не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Ингибитор протеазы: дарунавир+ритонавир
Долутегравир AUC 22 % Cmax 11 % C 38 %
Дарунавир +ритонавир не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.
Другие противовирусные средства
Долутегравир AUC 25%
(ингибирование CYP3A фермента)
Коррекция дозы не требуется.
Долутегравир AUC 7%
Коррекция дозы не требуется.
Долутегравир AUC 33% Cmax 29%C 45%
Даклатасвир не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови в клиническо значимой степени. Долутегравир не изменяет концентрации даклатосвира в плазме крови Не требуется коррекция дозы.
Другие средства
Одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида в плазме крови путем ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за возможной опасной для жизни токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида.
Препараты зверобоя продырявленного
Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в день при совместном применении с препаратами зверобоя. INI-резистентным пациентам следует использовать альтернативные комбинации, которые не включают в себя зверобой.
Противосудорожные препараты Карбамазепин
Долутегравир AUC 49% С макс 33% С 73%
Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в день при совместном применении с карбамазепином. INI-резистентным пациентам следует использовать препараты, альтернативные карбамазепину, если это возможно.
Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал
Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в день при совместном применении с данными метаболическими индукторами. INI-резистентным пациентам следует принимать, когда это возможно, альтернативные комбинации, которые не включают указанные метаболические индукторы.
Не изучался, снижение ожидается за счет индукции UGT1A1 и CYP3A ферментов, ожидается аналогичное снижение воздействия как и при применении карбамазепина
Азоловые противогрибковые средства
Регулировка дозы не требуется. На основании данных, полученных по другим CYP3A4 ингибиторам, значительное увеличение не ожидается.
Андациды и пищевые добавки
Антациды, содержащие поливалентные катионы (например, Mg, Al)
Долутегравир AUC 74 % Cmax 72 % C24 74 %
(Комплекс, связывающийся с поливалентными ионами)
Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять препарат Тивикай® за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Долутегравир AUC 39% Cmax 37% C24 39%
(Комплекс, связывающийся с поливалентными ионами)
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами кальция.
Долутегравир AUC 54% Cmax 57% C24 56%
(Комплекс, связывающийся с поливалентными ионами)
Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами железа.
(Комплекс, связывающийся с поливалентными ионами)
Пищевые добавки с кальцием, пищевые добавки с содержанием поливитаминов необходимо принимать в отдельное время от времени применения долутегравира (минимум через 2 часа после применения, или за 6 часов до применения долутегравира).
Долутегравир AUC 11%
Регулировка дозы не требуется.
При совместном примене-нии с долутегравиром 50 мг один раз в день:
Метформин AUC 79% С макс 66%
При совместном примене-нии с долутегравиром 50 мг один раз в день:
Метформин AUC на 145% С макс 111%
Корректировку дозы метформина следует учитывать при инициировании и прекращении совместного применения долутегравира с метформином для сохранения гликемического контроля. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью следует учитывать корректировку дозы метформина при совместном применении с долутегравиром по причине повышенного риска лактоацидоза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек из-за повышенной концентрации метформина (раздел 4.4).
Противотуберкулёзные препараты Рифампицин
Долутегравир AUC 54 % Cmax 43 % C 72 %
Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг два раза в сутки при отсутствии сопротивления класса интегразы.
При наличии сопротивления класса интегразы данного сочетания следует избегать.
По мере возможности следует применять альтернативные рифампицину препараты пациентам с устойчивостью к ИИ.
Долутегравир AUC 5% С макс 16% Сх 30%
(индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)
Регулировка дозы не требуется.
(этинилэстрадиол (EE) и норгестромин (NGMN)
EE AUC 3 % Cmax 1 % C 2 %
NGMN AUC 2 % Cmax 11 % C 7 %
Долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тивикай®.
Метадон AUC 2 % Cmax 0 % C 1%
Регулировка дозы не требуется в отношении любого подобного средства.
Сокращения: — повышение; — снижение; — отсутствие значительных изменений; Cmax — наблюдаемый максимум концентрации, C — концентрация в конце интервала между приемами лекарственногопрепарата.
Особые указания
При применении ингибиторов интегразы, в том числе препарата Тивикай®, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения препаратом Тивикай® либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.
Синдром реактивации иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (АРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне реактивации иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло проявиться через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
В начале терапии препаратом Тивикай® у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени в результате синдрома реактивации иммунитета. Рекомендуется контролировать уровни ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Особенно необходим контроль у пациентов с коинфекцией гепатита В в начале терапии или при поддерживающей противовирусной терапии (согласно инструкции по применению) во время начала применения долутегравира. (см. «Побочные действия»).
У пациентов, получающих препарат Тивикай® или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением у врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Инфекции, вызываемые условно-патогенными организмами
Пациентов следует проинформировать, что терапия с применением долутегравира или любая другая антиретровирусная терапия не лечит ВИЧ-инфекцию, инфекции, вызываемые условно-патогенными организмами и другие осложнения ВИЧ-инфекции могут по-прежнему развиваться. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющие опыт в лечении ВИЧ заболеваний.
Пациентов необходимо уведомить о том, что доступная в настоящее время антиретровирусная терапия, в том числе препаратом Тивикай®, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата Тивикай®, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Тивикай® (см. «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Не рекомендуется одновременное применение препарата Тивикай® и этравирина (ETV), если пациент не получает одновременно атазанавир+ритонавир (ATV+RTV), лопинавир/ритонавир (LPV/r) или дарунавир+ритонавир (DRV+RTV) (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Рекомендованная доза препарата Тивикай® составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом, невирапином, типранавиром+ритонавиром или рифампицином (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Препарат Тивикай® не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай® за 2 часа или через 6 часов после применения данных средств (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Препарат Тивикай® может повышать концентрацию метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина (см. «Лекарственные взаимодействия»). Метформин выводится почками и, таким образом, при совместном применении с долутегравиром имеет важное значение мониторинг функции почек. Данная комбинация может увеличить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина стадии 3а (CrCl) 45- 59 мл / мин), рекомендуется подход с особой осторожностью. Особое внимание должно быть уделено снижению дозы.
Несмотря на многофакторную этиологию (включая кортикостероиды, бифосфонаты, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с более поздними стадиями ВИЧ-заболевания и / или при длительном воздействии КАРТ (комбинированной антиретровирусной терапии). Пациентам рекомендуется обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов, или трудности во время движения.
Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок. Данные о влиянии препарата Тивикай® на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют.
Надлежащие и контролируемые исследования препарата Тивикай® с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай® на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай® применять во время беременности разрешено только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется в период лечения препаратом воздержаться от грудного вскармливания детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. При рассмотрении вопроса о грудном вскармливании во время антиретровирусной терапии следует соблюдать локальные рекомендации по кормлению грудью и лечению, в том случае, когда невозможно альтернативное искусственное вскармливание.
Неизвестно выделяется ли долутегравир с грудным молоком у женщин. Доклинические данные подтверждают выделение долутегравира с грудным молоком у животных.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не проводились исследования влияния препарата Тивикай® на способность к управлению транспортным средством, работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай® при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.
Передозировка
Симптомы: сведения о передозировке препарата Тивикай® ограничены.
Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочное действие».
Лечение: должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо.
Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай®. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.
Форма выпуска и упаковка
По 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полиэтиленовой термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не принимать препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед (Глаксо Вэллком
(Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK)
Упаковщик
Глаксо Вэллком С.А., Испания
(Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain)
Владелец регистрационного удостоверения
ViiV Healthcare UK Limited, Великобритания
(980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, UK)
Тивикай является зарегистрированным торговым знаком группы компаний «ГлаксоСмитКляйн».
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Представительство ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане
050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273
Номер телефона: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96