леводопа карбидопа или леводопа бенсеразид что лучше

Леводопа карбидопа или леводопа бенсеразид что лучше

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(4): 97-103

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

История создания препаратов леводопы началась в 1911 г., когда польским биохимиком C. Funk в лабораторных условиях была синтезирована D,L-допа [32]. В 1913 г. M. Guggenheim получил изолированную фракцию L-допы из кормовых бобов Vicia faba [6]. Однако в то время не было известно о роли дофамина в развитии болезни Паркинсона (БП) и леводопа рассматривалась как вазопрессивный и даже антибактериальный препарат, однако эти ее свойства не подтвердились, и на несколько десятилетий о леводопе забыли.

В конце 50-х годов шведский ученый A. Carlsson идентифицировал дофамин в головном мозге [12]. За это важнейшее открытие он был удостоен в 2000 г. Нобелевской премии. В это же время I. Sano и соавт. [55] показали, что дофамин локализуется преимущественно в чечевицеобразном, хвостатом ядрах, таламусе и гипоталамусе. В 1961 г. H. Ehringer и O. Hornykiewicz [20], исследовав мозг больных, умерших от БП, выявили значительное снижение дофамина в базальных ганглиях. Но дофамин не мог быть использован для лечения БП, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Тогда вспомнили о его метаболическом предшественнике леводопе. Еще в 50-е годы прошлого века A. Carlsson и соавт. [12] показали, что леводопа способна предотвращать акинезию, вызванную введением резерпина, у экспериментальных животных. Эти сообщения послужили основанием для проведения W. Birkmayer и O. Hornykiewicz [10] в Вене небольшого открытого исследования (20 больных) с однократным (2,0 г) внутривенным введением леводопы больным БП. Введение леводопы на 2-3 ч значительно уменьшало выраженность акинезии. Эффект сохранялся до 24 ч. Одновременно в Монреале А. Barbeau и соавт. [7] тестировали эффективность леводопы у пациентов с БП и также отметили ее терапевтический эффект. В 1967 г. G. Cotzias и соавт. [16] сообщили об улучшении состояния больных БП, пролеченных высокими дозами (до 16 г в сутки) пероральной формы леводопы и впервые предложили методику постепенного наращивания дозы леводопы в процессе лечения с целью уменьшения выраженности побочных эффектов. В 1969 г. было проведено первое двойное плацебо-контролируемое исследование, продемонстрировавшее эффективность леводопы в отношении акинезии, тремора и ригидности. Вместе с тем уже тогда было отмечено, что высокие дозы леводопы (8 г в сутки) способствуют развитию хореиформного и атетоидного гиперкинеза [62]. Промышленный выпуск леводопы был налажен к 1970 г., и с этого же года леводопа разрешена к применению в США.

С этого времени препараты леводопы становятся базовыми для лечения БП, их называют «золотым стандартом».

Фармакокинетика леводопы

Принятая внутрь леводопа почти полностью всасывается в тонкой кишке. Только 1% принятой леводопы фактически попадает в мозг, остальное количество метаболизируется на периферии под действием периферической ДДК в желудочно-кишечном тракте и эндотелии капилляров [33]. Аминокислоты, содержащиеся в пище, могут конкурировать с леводопой, которая является ароматической кислотой, за транспорт через стенку кишечника, поэтому леводопа должна приниматься до или после еды с интервалом в 45-60 мин. Возможен прием леводопы на пустой желудок, в этом случае эффект наступает быстрее. Если же это невозможно, то лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи [35]. Больным с моторными флюктуациями, чаще всего «пика дозы», лучше рекомендовать прием леводопы с белковой пищей, что замедляет всасывание препарата.

Нейротоксичность леводопы

В 35 центрах Северной Америки с целью оценить влияние разных дозировок леводопы и плацебо на темпы прогрессирования БП у 360 нелеченых пациентов с ранним началом заболевания было проведено мультицентровое плацебо-контролируемое исследование ELLDOPA. Пациенты получали одну из трех дозировок леводопа/карбидопа (150/37,5; 300/75; 600/150 мг в сутки в 3 разделенных дозах) или плацебо в течение 40 нед. В группе получавших плацебо степень нарастания двигательных нарушений была достоверно выше, чем у пациентов, леченных леводопой [22].

Сроки начала терапии

Сроки назначения леводопы широко обсуждаются. Так, среди одних специалистов имеется некий элемент леводопафобии, связанной с опасениями указанной выше нейротоксичности, а также с повышением риска развития моторных флюктуаций и дискинезий. Сторонники этой точки зрения рекомендуют отложить начало терапии леводопой у молодых пациентов до значимых двигательных нарушений, которые не контролируются приемом недофасодержащих средств. Чаще всего среди препаратов старт-терапии БП называют агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, ингибиторы МАО-В, что обусловлено их возможным нейропротективным эффектом [17, 27, 38, 46, 50, 53, 57, 59]. Больным старше 70 лет рекомендуют начинать лечение БП с препаратов леводопы, так как их эффективность выше, а побочные эффекты леводопы не успевают развиться. Подобная тактика соответствует рекомендациям EFNS/MDS-Европейской секции. В то же время ряд других специалистов считают, что отсроченное начало леводопа-терапии не позволяет извлечь максимальную пользу от использования препарата, и качество жизни таких пациентов ниже [36].

Препараты леводопы и рекомендуемые дозы

Результаты клинических исследований показывают, что риск развития моторных флюктуаций и дискинезий зависит от принимаемой дозы леводопы, поэтому суточная дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут.

Для снижения желудочно-кишечных осложнений можно рекомендовать домперидон (мотилиум) 10 мг за 20-25 мин до приема леводопы. Сердечные аритмии можно контролировать назначением бета-блокаторов. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличить потребление жидкости и соли, а также назначение синтетического кортикостероида флудрокортизона.

Побочные эффекты препаратов леводопы со стороны ЦНС проявляются возбуждением, спутанностью, галлюцинациями, бредом, гиперсексуальностью, депрессией [24]. При их возникновении рекомендуют снизить суточную дозу леводопы, а также других противопаркинсонических средств, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, холинолитиков, ингибиторов МАО-В. Если в течение 2 дней побочные эффекты сохраняются, назначают атипичные нейролептики (клозапин, ондасетрон, оланзапин, кветиапин), поскольку они не усиливают основных симптомов паркинсонизма [8].

Наряду со стандартными препаратами леводопы используются препараты пролонгированного действия и быстродействующие препараты. К первым относят мадопар HBS и синемет CR. Особенностью их действия является отсроченное время начала действия и постепенное высвобождение действующего вещества. Если при приеме обычных форм препаратов леводопы пик концентрации наблюдается через 30-60 мин после приема, то всасывание пролонгированных форм растягивается на несколько часов. Биодоступность пролонгированных форм ниже, что требует повышения разовой дозы на 25-30%. Обычно пролонгированные формы назначают перед сном с целью облегчения ночной скованности, а также в случае возникновения моторных флюктуаций «истощения дозы» [19, 21, 29, 54]. Для обеспечения более быстрого «включения», особенно в утренние часы, к пролонгированной форме добавляется стандартная форма препарата.

Переход с одного препарата леводопы на другой

Следует учитывать, что в таких препаратах, как наком, дуэллин, синдопа и др., ингибитора ДДК меньше, по сравнению с мадопаром, а леводопы больше. Поэтому при переходе с этих препаратов на мадопар нужно несколько повышать дозировку. Переход осуществляют на следующий день после ночного перерыва. Кратность приема препаратов остается прежней.

При переводе с двухкомпонентных препаратов леводопы на сталево, выбирают форму сталево с эквивалентным содержанием леводопы. Допускается некоторое снижение дозы леводопы (на 5-10%). При переходе на сталево с препарата с замедленным высвобождением дозу леводопы снижают на 20-30%. Перевод производят также после ночного сна. Если разовая доза 2-компонентного препарата у пациента превышала 200 мг, то при переводе на сталево возможна комбинация сталево с небольшим количеством двухкомпонентного препарата. Для обеспечения стабильности концентрации леводопы кратность приема сталево, как и других препаратов леводопы, не должна быть меньше 3 раз в сутки.

Моторные флюктуации и дискинезии

Изменение моторного ответа леводопы связано с прогрессирующей гибелью нейронов черной субстанции. Оставшиеся нейроны не способны накапливать и удерживать поступающую леводопу. В результате дофамин начинает высвобождаться в синаптическую щель хаотично. Вследствие короткого периода полураспада леводопы стимуляция дофаминовых рецепторов становится пульсирующей, что ведет к колебаниям моторного состояния пациента [14, 15, 61]. На фоне дефицита дофамина развивается денервационная гиперчувствительность дофаминовых рецепторов стриатума, что является причиной развития дискинезии «пика дозы». Пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к изменению выработки препроэнкефалинов А и В, которые оказывают влияние на функциональную активность ГАМКергических путей [9, 25]. Результатом этих изменений являются нарушение функциональной активности системы базальных ганглиев и дестабилизация корково-подкорковых взаимодействий, обусловленных фармакокинетикой дофамина в стриатуме и на периферии. Дополнительным фактором, способствующим развитию моторных флюктуаций и дискинезий, являются нарушения адсорбции леводопы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и перистальтики кишечника.

Флюктуации моторного состояния можно разделить на предсказуемые и непредсказуемые (по отношению к приему леводопы).

Согласно классификации C. Olanow [45], выделяют следующие виды дискинезий: дискинезия «пика дозы». Чаще всего в виде хореиформного гиперкинеза мышц лица, туловища, конечностей. Наблюдается на фоне пика концентрации леводопы в крови; двухфазная дискинезия, возникающая в момент начала и окончания действия очередной дозы леводопы. Обычно имеет характер либо хореиформного гиперкинеза, либо дистоний различной локализации; дистония периода «выключения» возникает в конце действия препарата на фоне падения концентрации леводопы в крови. Чаще всего возникает утром в виде дистоний стоп, мышц лица и шеи.

Следует остановиться на подходах к коррекции наиболее часто встречающихся моторных флюктуаций и дискинезий более подробно.

Терапия феномена «истощения дозы»: увеличение кратности приема леводопы и, как правило, общей суточной дозы; добавление пролонгированных форм леводопы; добавление ингибиторов КОМТ, перевод на сталево; добавление к терапии леводопой агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, ингибиторов МАО-В.

Для купирования утренней дистонии применяют: поздний вечерний прием препаратов леводопы; вечерний прием агонистов дофаминовых рецепторов; назначение «корректоров» (баклофен по 5 мг 2 раза в день, клоназепам по 1 мг 2 раза в день).

С целью уменьшения дискинезий «пика дозы» используют следующие методы: отмена ингибиторов МАО-В, холинолитиков, ингибиторов КОМТ; снижение разовой дозы леводопы и увеличение кратности приема; прием препаратов леводопы во время еды; добавление амантадина; снижение дозы леводопы и добавление агонистов дофаминовых рецепторов.

Терапия двухфазных дискинезий наиболее трудна. Чаще всего используют следующие возможности: снижение дозы леводопы с одновременным добавлением агонистов дофаминовых рецепторов или ингибиторов КОМТ, перевод на сталево; отмена пролонгированных форм леводопы; увеличение кратности приема леводопы; добавление амантадина.

Интрадуоденальная форма леводопы

Новым направлением стратегии постоянной дофаминергической стимуляции является введение препаратов леводопы непосредственно в ЖКТ [5, 42, 58]. Дуодопа (суспензия леводопы/карбидопы в соотношении 20:5 мг/мл) в виде геля вводится через специальную помпу в начальную часть тонкого кишечника. Для установки системы используют чрескожную эндоскопическую гастротомию с постановкой дуоденального зонда или гастротомию. Для подбора необходимой дозы и скорости введения препарата первоначально на несколько дней устанавливается назодуоденальный зонд. После этого зонд извлекают, а дуодопа из кассет, укрепленных на поясе, через помпу поступает в кишечник по индивидуальной программе. Такая система введения леводопы уже в течение нескольких лет используется для лечения больных на развернутых стадиях БП в странах Европы, Австралии, Канады.

Заключение

Несмотря на попытки ученых найти препараты с нейропротекторными свойствами, а также на определенные успехи нейрохирургических вмешательств, в настоящее время главным видом лечения БП остается заместительная терапия. Леводопа является несомненным достижением современной фармакологии и по своей эффективности не имеет конкурентов среди других лекарственных средств для лечения паркинсонизма. Неуклонное прогрессирование заболевания требует пожизненного применения леводопасодержащих препаратов, которые могут назначаться как в моно-, так и в виде комбинированной терапии. Дальнейшее развитие этого направления, по-видимому, будет связано с поиском новых возможностей доставки леводопы в головной мозг и поддержания устойчивой концентрации леводопы в базальных ганглиях.

Источник

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ВКЛЮЧЕННЫХ В ФЕДЕРАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

1 Студент 5 курса, Пермская государственная фармацевтическая академия, 2 Кандидат медицинских наук, доцент, кафедра фармакологии, Пермская государственная фармацевтическая академия

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ВКЛЮЧЕННЫХ В ФЕДЕРАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Аннотация

В статье проводится сравнительная характеристика дофаминергических препаратов, применяемых для фармакотерапии болезни Паркинсона и включенных в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств Российской Федерации. В ходе работы были проанализированы Федеральные руководства по использованию лекарственных средств 2010, 2013, 2016 годов издания по разделу: “Средства, применяемые при паркинсонизме”. Сравнительная характеристика анализируемых дофаминергических средств показала, что в перечень препаратов, предлагаемых для фармакотерапии данного заболевания, каждый год вносятся дополнения и изменения. Установлено, что в более поздних изданиях Федеральных руководств предлагаются дополнительные торговые наименования лекарственных средств с удобными формами выпуска и дозировками, что позволяет повысить качество фармакотерапии болезни Паркинсона, а также создать необходимую степень удобства в приеме препарата и корректировке доз.

Ключевые слова: фармакотерапия, болезнь Паркинсона, дофаминергические препараты, леводопа.

Valeev V.V. 1 , Dianova D.G. 2

1 Student of the 5th course, Perm State Pharmaceutical Academy, 2 MD, associate professor, Department of Pharmacology, Perm State Pharmaceutical Academy

THE COMPARATIVE ANALYSIS OF DOPAMINERGIC DRUGS, WHICH USED FOR A MEDICAL TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE AND WHICH INCLUDED INTO FEDERAL GUIDELINES FOR THE USE OF THERAPEUTIC AGENTS OF THE RUSSIAN FEDERATION

Abstract

The article states the comparative analysis of dopaminergic drugs, which used for a medical treatment of Parkinson’s disease and which included into Federal guidelines for the use of therapeutic agents of the Russian Federation. During the research we have analysed the section “Drugs for Parkinson’s disease treatment” in Federal guidelines for the use of therapeutic agents of the Russian Federation published in 2010, 2013, 2016. The comparative analysis of the dopaminergic drugs revealed that in the list of agents for medical treatment of this disease there are some changes and additions every year. It is found that in the latest editions of Federal guidelines additional tradenames of therapeutic agents with more accessible forms of issuance and dosage are provided, what improves the quality of medical treatment of Parkinson’s disease and also produces a necessary degree of comfort in a usage of a medicament or in a correction of a dose.

Keywords: pharmacotherapy, Parkinson’s disease, dopaminergic preparations, levodopa.

Адекватная фармакотерапия замедляет развитие ряда симптомов, ведущих к потере трудоспособности больных (мышечной ригидности, гипокинезии, постуральной неустойчивости и др.) [4, 253]. Для симптоматической фармакотерапии болезни Паркинсона широко применяют дофаминергические препараты. Наиболее эффективными из них являются препараты леводопы, которые рассматриваются как базовая терапия болезни Паркинсона [5, 604—608]. Адекватное назначение этих лекарственных препаратов позволяет поддерживать стабильную эффективность фармакотерапии в течение 7 лет и более, одновременно сохраняя качество жизни и увеличивая её продолжительность [5, 604—608].

Препараты леводопы уменьшают симптомы болезни, такие как: гипокинезия, ригидность и тремор, дисфагия, слюнотечение. Более того, препараты леводопы имеют степень доказательности (А), что говорит об их высокой эффективности [5, 604—608].

Ввиду того, что подавляющая часть пациентов с болезнью Паркинсона находятся на этапе постоянной фармакотерапии дофаминергическими средствами, является актуальным провести сравнительную характеристику препаратов, повышающих уровень дофамина в организме.

Цель работы — провести сравнительную характеристику дофаминергических средств, применяемых для фармакотерапии болезни Паркинсона и включенных в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств Российской Федерации за 2010, 2013, 2016 года издания.

Материалы и методы. В ходе работы были проанализированы Федеральные руководства по использованию лекарственных средств Российской Федерации 2010, 2013, 2016 годов издания по разделу: “Средства, применяемые при паркинсонизме” [6, 311—313; 7, 328—330; 8, 346—348].

Результаты и их обсуждение. В настоящее время, согласно Федеральному руководству по использованию лекарственных средств Российской Федерации, для фармакотерапии болезни Паркинсона рекомендуют следующие дофаминергические средства: леводопа + [бенсеразид], леводопа + [карбидопа], леводопа + энтакапон + [карбидопа] (табл. 1).

Таблица 1 — Сравнительная характеристика дофаминергических препаратов, включенных в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств

Окончание табл. 1 – Сравнительная характеристика дофаминергических препаратов, включенных в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств

Примечание: табл. — таблетки; табл., покр. обол. — таблетки, покрытые оболочкой; табл. дисперг. — таблетки диспергируемые; капс. — капсулы; капс. с модиф. высв. — капсулы с модифицированным высвобождением.

В ходе сравнительного анализа формуляров по препарату леводопа + [бенсеразид] установлено, что в Федеральные руководства 2010 (XI), 2013 (XIV) и 2016 (XVII) годов издания включены торговые наименования: Мадопар 125 (капсулы, 100 мг+25 мг), Мадопар 250 (таблетки, 200 мг+50 мг), Мадопар ГСС 125 (капсулы с модифицированным высвобождением 100 мг+25 мг), Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) 125 (100 мг+25 мг), лекарственные формы и дозировки у которых, за анализируемый период 2010-2016 годов, не изменялись. Установлено, что в 2010 году производителем препаратов Мадопар 125, Мадопар 250, Мадопар ГСС 125 было предприятие F.Hoffmann-LA Roche Ltd., Швейцария, а в формуляре 2013 и 2016 года производителем данных препаратов представлено предприятие Roche S.p.A., Италия. В 2016 году в Федеральное руководство XVII издания был включен препарат леводопа/бенсеразид-тева в лекарственной форме — таблетки с дозировками (100 мг+25 мг и 200 мг+50 мг), производителем которого является предприятие Teva Pharmaceutical Industries, Венгрия. Таблетки, дозировкой 100 мг+25 мг позволяют повысить качество фармакотерапии болезни Паркинсона, а также создать необходимую степень удобства в приеме препарата и корректировке доз.

Сравнительная характеристика формуляров по препарату леводопа + [карбидопа] показал, что в Федеральное руководство XI издания 2010 года включены препараты с торговыми наименованиями Наком и Тидомет форте от производителей Lek d.d., Словения и Torrent Pharmaceuticals Ltd, Индия. В XIV издании 2013 года дополнительно в формуляр были включены препараты Тремонорм (Teva Pharmaceutical Industries, Израиль), Синдопа (Pharmaceutical Industries Ltd, Индия), Карбидопа/леводопа (Remedica Ltd, Кипр). В XVII издании 2016 года препарат Карбидопа/леводопа не был включен в формуляр. Следует отметить, что лекарственная форма и дозировки препаратов состава леводопа + [карбидопа], в анализируемых формулярных системах 2010—2016 годов, не изменялись (таблетки дозировкой 250 мг+25 мг).

Установлено, что в Федеральных руководствах по использованию лекарственных средств 2010 (XI), 2013 (XIV) и 2016 (XVII) годов издания, для фармакотерапии болезни Паркинсона представлен дофаминергический препарат леводопа + энтакапон + [карбидопа]. Анализ формуляров по данному препарату показал, что в 2010, 2013, 2016 годах в Федеральные руководства был включен препарат — Сталево от производителя Orion Pharma, Финляндия, формы выпуска и дозировки которого, за анализируемый период, не изменялись (таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг+12,5 мг+200 мг, 100 мг+25 мг+200 мг, 150 мг+37,5 мг+200 мг).

Таким образом, сравнительная характеристика дофаминергических средств, включенных в Федеральные руководства 2010, 2013 и 2016 годов издания и применяемых для фармакотерапии болезни Паркинсона выявила, что в перечень препаратов, предлагаемых для фармакотерапии данного заболевания, каждый год вносятся дополнения и изменения. В анализируемых формулярах отмечается замена и добавление предприятий изготовителей, а также включение торговых наименований лекарственных средств с удобными формами выпуска и дозировками, что позволяет повысить качество фармакотерапии болезни Паркинсона, а также создать необходимую степень удобства в приеме препарата и корректировке доз.

Список литературы / References

Список литературы на английском языке / References in English

Источник