кселода или капецитабин в чем разница

Кселода

Что такое кселода (капецитабин)?

Кселода (генерическое название — капецитабин) — это препарат для химиотерапии.В отличие от многих химиотерапевтических препаратов Кселода выпускается в таблетках.

Каков механизм действия Кселоды?

Каковы показания к назначению кселоды?

В чем преимущества кселоды?

Основным преимуществом Кселоды является форма выпуска — таблетки. Это очень удобная форма для пациента.

Вторым важным преимуществом является достаточно высокая эффективность.

Третьим преимуществом является достаточно низкая токсичность по сравнению с другими химиопрепаратами

Каковы недостатки кселоды?

Недостатком кселоды является ее токсичность. Несмотря на то, что она не так высока по сравнению с доцетакселом или доксорубицином.

Каковы наиболее часто встречающиеся осложнения Кселоды?

Наиболее частые побочные эффекты (около 10% случаев): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость. Существует еще множество описанных побочных эффектов, полный список которых можно найти в инструкции к препарату.

Что такое ладонно-подошвенный синдром?

Это один из специфичных побочных эффектов Кселоды. Основные симптомы — отеки и покраснение кожи рук и ног, чувство онемения в руках. Часто пациенты сообщают о том, что у них чувство будто бы ноги и руки в носках и перчатках (симптом носков и перчаток).

Дмитрий Андреевич Красножон, дата последнего изменения 12 декабря 2014 года

Источник

Кселода или капецитабин в чем разница

Сегодня Кселода (капецитабин) прочно вошла в стандарты лечения рака толстой кишки, рака желудка и рака молочной железы. В комбинациях препарат применяется при раке поджелудочной железы, раке пищевода и других опухолях, заменяя в схемах лечения 5-фторурацил (5-ФУ). За более чем 10-летний период использования в терапии онкологических заболеваний Кселода зарекомендовала себя в качестве эффективного, безопасного и удобного препарата для перорального приема, которым пролечено более 1,8 млн пациентов во всем мире.

Фармакокинетика капецитабина

Капецитабин, являясь пролекарством, проходит под действием ферментов в печени и опухолевой ткани ряд превращений с образованием 5-ФУ и его активных метаболитов. С помощью тимидинфосфорилазы (ТФ), фермента, содержащегося в больших концентрациях в солидных опухолях и ткани печени [1, 2], метаболит капецитабина 5c-дезокси-5-фторуридин (5c-ДФУР) превращается в 5-ФУ. Концентрация ТФ в опухолевых клетках в 3 раза превышает ее уровень в нормальных тканях [3], поэтому большая часть 5-ФУ образуется в опухоли и его влияние на большинство здоровых тканей ослабляется [4]. Таким образом, снижается риск возможных системных побочных эффектов, что было подтверждено в клинических исследованиях [2–4].

В фармакокинетическом исследовании показано, что при приеме капецитабина по 2,5 г/м² в сутки в крови создается концентрация 5-ФУ, аналогичная таковой при его инфузии в суточной дозе 300 мг/м².

Катаболизм 5-ФУ и капецитабина зависит от фермента дегидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Наличие синдрома недостаточности ДПД, который встречается в популяции с частотой от 0,1 до 5,0 %, может привести к тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами [5, 6]. Клинически синдром недостаточности ДПД проявляется диареей, нейтропенией, мукозитами, нейротоксичностью. Скрининговый дыхательный тест после приема урацила внутрь может помочь в определении групп риска указанного синдрома [7].

Применение Кселоды в монотерапии

В первой линии терапии метастатического колоректального рака (КРР) капецитабин изучался в двух больших исследованиях III фазы (SO14695 и SO14796) [8, 9]. Более 1200 пациентов (около 600 в каждой группе) получали капецитабин внутрь (2500 мг/м²/сут в 1–14-й дни 3-недельного цикла) или режим Клиники Мейо (лейковорин 20 мг/м² после 5-ФУ внутривенно 425 мг/м² струйно в 1–5-й дни 4-недельного цикла). В первом исследовании при лечении капецитабином частота объективного ответа (ЧОО) была незначительно выше (18,9 против 15 %). Медианы времени до прогрессирования (МВДП) и общей выживаемости (МОВ) практически не различались. Аналогичные результаты получены и во втором исследовании, хотя ЧОО была заметно выше в группе капецитабина (24,8 против 15,5 %) [8].

При сходной с режимом струйного введения 5-ФУ эффективности капецитабин имел лучший профиль безопасности. При использовании 5-ФУ чаще наблюдались нейтропения III–IV степени (22,8 против 2,3 %; р

1. Thirion P, Michiels S, Pignon JP, et al., Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of fluorouracilby leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 2004;22:3766–75.

2. Machover D, Diaz-Rubio E, de Gramont A, et al. Two consecutive phase II studies of oxaliplatin (L-OHP) for treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who were resistant to previous treatment with fluoropyrimidines. Ann Oncol 1996;7:95–98.

3. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18:2938–47.

4. Becouarn Y, Ychou M, Ducreux M, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J Clin Oncol 1998;16:2739–44.4.

5. Lee W, Lockhart C, Kim RB, et al. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist 2005;10:104–11.

6. Ezzledin H, Diasio R. DPD deficiency, a pharmacogenetic syndrome associated with potentially life-threatening toxicity following 5-fluorouracil administration. Clin Colorectal Cancer 2004;4:181–89.

7. Saif MW, Diasio R. Is capecitabine safe in GI cancer patients with dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency? Clin Colorectal Cancer2006;5:359–62

8. Aprile G, Mazzer V, Morozo S, et al. Pharmacology and therapeutic efficacy of capecitabine: focus on breast and colorectal cancer. Anti-CancerDrugs 2009;20:217–29.

9. Van Cutsem E, Hoff P, Harper P, et al. Oral capecitabine versus intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90:1190–97.

10. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J, еt al. Efficacy of Oxaliplatin Plus Capecitabine or Infusional Fluorouracil/Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of Randomized Trials. JClinOncol 2008;26:5910–17.

11. Э.Чу М., Магацан А., Элфики и др. Противоопухолевые средства в книге. Химиотерапия злокачественных новообразований / Под. ред. Э. Чу, В. Де Вита-младший. М., 2008. C. 134–138.

12. Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ. The evolution of fluoropyrimidine therapy: from intravenous to oral. Oncologist 2001;6(Suppl. 4):3–11.

13. Wildiers H. Chemotherapy dosing in elderly cancer patients – SIOG guidelines. Eur J Cancer 2007;5(5 Suppl.):406–08.

14. Vallbohmer D, Yang DY, Kuramochi H, et al. DPD is a molecular determinant of capecitabine efficacy in colorectal cancer. Int J Oncol 2008;31:413–18.

15. Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin: a randomized comparison in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:4217–23.

16. Bennouna J, Ducreux M, Hebbar M, et al. Preliminary efficacy findings from a randomized phase III study of capecitabine + oxaliplatin (XELOX) vs. infusional 5-FU/LV +oxaliplatin (FOLFOX-6) as first line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC). Gastrointestinal Cancers Symposium 2007;220:272.

17. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006–12.

18. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol 2008; 26:3523–29.

19. Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 2008; [Accessed2008].

20. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. XELOX compared to FOLFOX4: Survival and response results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial of first-line treatment for atients with metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO Meeting Abstracts 2007;25:4030.

21. Eduardo Diaz-Rubio, Jose Tabernero, Auxiliadora Gomez-Espana et al.Phase III Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Continuous-Infusion Fluorouracil Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: Final Report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. J Clin Oncol 2007;25:4224–30.

22. Rainer Porschen, Hendrik-Tobias Arkenau, Stephan Kubicka et al. Phase III Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Leucovorin Plus Oxaliplatin in Metastatic Colorectal Cancer: A Final Report of the AIO Colorectal Study Group. J Clin Oncol 2007;25:4217–23.

23. Rothenberg ML, Navarro M, Butts C, et al. Phase III trial of capecitabine + oxaliplatin (XELOX) vs. 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin (LV), and oxaliplatin (FOLFOX4) as 2nd-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO Meeting Abstracts 2007;25:4031.

24. Sukumaran S, Pavlakis N, Pittman KB, et al. Price Capecitabine and irinotecan (XELIRI) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): A systematic review of controlled clinical trials. Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2009;27(Suppl.):e15100.

25. Meropol NJ, Gold PJ, Diasio RB, et al. Lund, Edith Mitchell, and Roland Schwarting. Thymidine Phosphorylase Expression Is Associated With Response to Capecitabine Plus Irinotecan in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. JClin Oncol 2006;24:4069–77.

26. Manzano JL, Diaz N, Rolfo C, et al. Phase II study of capecitabine combined with oxaliplatin (XELOX) and CPT-11 (XELIRI) for advanced colorectal cancer patients previosly treated with 5-FU-based chemotherapy. MeetingProceedings 43rd ASCO 2007. abstr. 14544.

27. Rao S, Cunningam D, Price T, et al. Phase II study of capecitabine and mitomicin C as first-line treatment with advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2004:1–5.

28. Schmiegel WH, Reinacher-Schick A, Freier W, G. Dietrich, D. Arnold et al. Comparable safety and response rate with bevacizumab in combination with capecitabine/oxaliplatin (CapOx/Bev) versus capecitabine/irinotecan (CapIri/Bev) in advanced CRC (mCRC): A randomized phase II study of the AIO GI tumor study group. ASCOMeeting Abstracts 2007;25:4034.

29. Beslija S, Banjin M, Jungic S, et al. Updated phase II study results of capecitabine (X) + irinotecan (I) + bevacizumab (A) as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO Meeting Abstracts 2009;27:15064.

30. Hochster HS, Harr LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficasy of oxaliplatin/ fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mRCC). Final analysis of the TREE-Study. JClin Oncol 2006;24(148s Suppl.):abstr. 3510.

31. Ducreux M, Adenis A, Mendiboure J, et al. Efficacy and safety of bevacizumab (BEV)-based combination regimens in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Randomized phase II study of BEV + FOLFIRI versus BEV + XELIRI (FNCLCC ACCORD 13/0503 study). ASCO Meeting Abstracts, May 2009; 27: 4086.

32. Tebbutt NC, Gebski V, Wilson K, et al. International randomized phase III study of capecitabine (Cap), bevacizumab (Bev), and mitomycin C (MMC) in first-line metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results of the AGITG MAX trial. ASCO Meeting Abstracts 2009;27:4023.

33. Moosmann N, von Weikersthal LF, Vehling-Kaiser U, et al. Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCOMeeting Abstracts 2010;28:3540.

34. Toll J, Koopman M, Rodenburg CJ, et al. A randomised phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer, the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). An interim analysis oftoxicity. Ann Oncol 2008;19(4):734–38.

35. Kretzschmar A, Behringer DM, Wolff T, et al. Capecitabine (C) and bevacizumab (B) for nonresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: Results from phase II AIO 0105 trial. ASCO Meeting Abstracts 2010;28:355.

Источник

Таблетки vs капельницы: что лучше?

В России у 3 762 218 человек диагностированы злокачественные новообразования и каждый год эта цифра увеличивается более чем на 600 000 новых случаев [1]. Всем онкопациентам необходимо противоопухолевое лечение, и многим из них – лекарственное.

Большую часть лекарственного противоопухолевого лечения пациенты, как правило, получают с помощью внутривенных инъекций. Это предполагает регулярное посещение онкологического учреждения для проведения очередного цикла терапии. Нередко это приносит неудобства, а инъекции могут быть болезненными. В некоторых случаях количество циклов не ограничено определенным числом, лечение может длиться месяцы или годы, вплоть до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [2].

Чтобы пациент мог сократить количество визитов в больницу, все больше новых препаратов производится в пероральной форме.

Что такое пероральная лекарственная противоопухолевая терапия?

Безусловно такое лечение позволяет человеку вести активную жизнь и работать, что особенно актуально при длительной противоопухолевой терапии.

Таблетки – это только химиотерапия?

Не только. Ниже представлены основные препараты, которые можно использовать внутрь перорально:

Почему мне выписали таблетки, а моей знакомой с таким же диагнозом — капельницы?

Если вам назначили таблетки — это не значит, что исчерпаны все возможности вашего лечения.

Таблетки или капсулы могут назначаться как самостоятельное лечение, так и в качестве послеоперационного (после радикального удаления опухоли) профилактического (адъювантного) лечения. Пример таблетированной адъювантной терапии при раке молочной железы – тамоксифен или анастрозол в течение 5 лет [3].

В каких случаях могут назначить «химию» в таблетках?

Таблетки или капсулы назначают по определенным показаниям:

Таблетки также могут применяться в следующих случаях:

Например, пациенту может быть назначена поддерживающая лечебная химиотерапия капецитабином вместо внутривенного 5-фторурацила с лейковорином [4].

При опухолях каких органов могут назначить таблетки?

Рак молочной железы [5]:

Рак ободочной и прямой кишки [6,7]:

Рак яичников [8]:

Рак тела матки (метастатический процесс) [9]: гормонотерапия (летрозол, анастрозол, тамоксифен).

Рак шейки матки (метастатический процесс) [10]: капецитабин.

Немелкоклеточный рак легкого (метастатический процесс) [11]: Гефитиниб, Эрлотиниб, Афатиниб, Осимертиниб, Кризотиниб.

Почечно-клеточный рак (метастатический процесс) [12]: Сорафениб, Сунитиниб, Пазопаниб и Акситиниб.

Меланома кожи (послеоперационно или при метастатическом процессе) [13]: Дабрафениб, Траметиниб, Вемурафениб, Кобиметиниб.

Меньше ли осложнений от таблеток или капсул?

Нет, таблетки и капсулы — это все равно противоопухолевая терапия. Она отличается лишь способом доставки лекарственного средства в организм. Осложнения и побочные эффекты такие же, как и при инъекциях.

Потеряю ли я волосы от противоопухолевой лекарственной терапии в таблетках?

Да, в некоторых случая это возможно [14], например:

Будет ли тошнота и рвота при пероральной противоопухолевой лекарственной терапии?

Да, некоторые препараты больше других вызывают рвоту [15]:

Что делать в случае пропуска приема таблетки(-ок)?

* За исключением некоторых случаев. Необходимо ознакомиться с инструкцией к препарату.

Как не забыть принять противоопухолевые лекарства?

Что делать, если выпил двойную (и более) дозу?

Мне дали пачку таблеток – я могу просто пить таблетки и больше ничего не делать?

Нет, при каждом из препаратов требуется периодически выполнять обследования с целью выявления возможных осложнений лечения. Примеры:

Заключение

Источник

Капецитабин (Кселода) – удобная лекарственная форма пиримидиновых антиметаболитов, завоевавшая важные позиции на всех этапах лечения рака молочной железы

Антиметаболиты в онкологии – это вещества, химическая структура которых напоминает субстраты, вовлеченные в синтез ДНК опухолевых клеток. Будучи имитаторами этих субстратов, антиметаболиты разрушают ДНК, изменяют ее функции, что ведет к гибели опухолевых клеток. Принцип антиметаболитов взят в онкологию из химиотерапии инфекции. Белый стрептоцид – парааминосалициловая кислота (ПАСК) – имел большое химическое сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), необходимой для размножения микробов, что позволяло ему конкурировать с ПАБК за связывание ферментов в бактериальной клетке и прекращать их рост.

Один из первых антиметаболитов – фторурацил – был синтезирован в Мэдисоне в 1950-х гг. Это фтористый аналог урацила. В основу его синтеза были положены наблюдения, свидетельствующие о большей утилизации урацила опухолевыми клетками, нежели нормальными. В механизме действия фторурацила главным является непрямое торможение фермента тимидилат-синтетазы (ТС), который необходим для синтеза предшественников пиримидина (одного из 4 нуклеотидов, образующих ДНК). Метаболит фторурацила – фтордезоксиуридин монофосфат – расходует ТС на синтез фторпиримидинов вместо физиологических тимидилатов, что приводит к нарушению функции ДНК опухолевых клеток. Фторурацил широко используется для лечения новообразований желудочно-кишечного тракта, опухолей головы и шеи, рака яичников, рака молочной железы и других опухолей [1].

Общепризнанным фактом является неизлечимость больных с метастатическим РМЖ, их медиана выживаемости в развитых странах – 3 года [6]. РМЖ гетерогенен по молекулярно-генетическому статусу, различен по скорости роста и клиническому течению, по характеру метастазирования, по ответу на эндокринную терапию, химиотерапию, таргетную терапию, по срокам выживаемости и другим параметрам [7]. РМЖ – давний объект лекарственной терапии опухолей. Увеличивается набор опций, препаратов, схем комбинированной терапии, изменяются методы введения, дозовые режимы, лекарственные формы (например, созданы липосомальные антрациклины, альбумин-связанный паклитаксел, пероральные формы фторпиримидинов и т.д.). Важной целью лекарственной терапии остается улучшение баланса противоопухолевого действия лекарств и их токсичности.

Капецитабин (Кселода) – фторпиримидиновый карбамат – является инактивной продраг-формой фторурацила, всасывается в ЖКТ (100%-ная биоэквивалентность). В печени Кселода, благодаря ферменту карбоксил-эстеразы, превращается вначале в 5-дезоксифторпиримидин, а затем в печени и опухолях – в 5-дезоксифторуридин. Важнейший этап метаболизма происходит в опухолях при посредстве тимидин-фосфарилазы (ТФ) – превращение дезоксифторуридина в 5-фторурацил. Поскольку экспрессия ТФ в опухолях значительно выше, чем в нормальных тканях, концентрация 5-фторурацила в них в 100 раз больше, чем в слизистых желудка, кишечника и других тканях. Противоопухолевое действие оказывает фторурацил, который приводит к торможению тимидилат-синтетазы и выключению ди- и трифосфатных метаболитов в ДНК и РНК с нарушением их синтеза и функции [9].

В заголовке мы отразили основную мысль нашего обзора – Кселода «работает» на всех этапах лечения и развития РМЖ: при второй и первой линиях химиотерапии метастатического рака, при агрессивном и неагрессивном течении болезни, с Her2-позитивным и с Her2-негативным РМЖ в качестве неоадъюванта и адъюванта, при лечении пожилых больных. Проанализированы токсичность препарата и варианты его дозировок. Обычной практикой изучения эффективности новых препаратов является их оценка сначала во второй линии химиотерапии и лишь после – доказательства их активности при применении в первой линии.

В метаанализе [10] приведены результаты 5 крупных исследований Кселоды в монотерапии 1476 больных, леченных ранее антрациклинами и таксанами. Противоопухолевый эффект регистрировался в диапазоне 14–29%, медиана времени до прогрессирования варьировала от 3,8 до 5 месяцев, медиана общей выживаемости – от 11,1 до 15,6 месяца. В ряде исследований эффективность Кселоды сравнивалась с противоопухолевым действием винорелбина (этот препарат резервирован для второй линии терапии метастатического рака молочной железы). Во время III фазы исследования было показано, что эффект в группе получавших Кселоду (n = 54) был 24%, время до прогрессирования – 5 месяцев, общая выживаемость – 14,6 месяца, 1-летняя выживаемость – 29%. В группе, леченной винорелбином, эффект составил 28%, время до прогрессирования – 3,7 месяца, общая выживаемость – 12,5 месяца, 1-летняя выживаемость – 17%.

При сравнении Кселоды и гемцитабина и винорелбина во второй линии терапии РМЖ выживаемость до прогрессирования после применения одного препарата составила 21 месяц, после комбинации – 13,5 месяца [11]. Комбинация капецитабина (1 г/м2, 1–14-й дни, каждые 3 недели) и винорелбина (25 мг/м2, 1-й и 8-й дни, каждые 3 недели) оценена в 4 исследованиях, эффект регистрировался во второй линии терапии у больных с Her2-негативным метастатическим РМЖ в 33–50%, время до прогрессирования составило 5–8 месяцев, общая выживаемость при разных исследованиях – от 11 до 27 месяцев [10].

Кселода вместе с трастузумабом или лапатинибом изучалась во второй линии терапии больных Her2-позитивным РМЖ. В немецком рандомизированном исследовании Her2-позитивные больные, прогрессирующие на комбинациях таксанов с трастузумабом, получали Кселоду в комбинации с трастузумабом или только Кселоду. Время до прогрессирования составило 8,5 и 5,6 месяца соответственно, HR = 0,69 в пользу комбинации препаратов (p = 0,034). Общая выживаемость после комбинации – 25,5 месяца, после монотерапии Кселодой – 20,3 месяца (тоже высокий показатель). Комбинация Кселоды и лапатиниба эффективна у Her2-позитивных больных после терапии таксанами, антрациклинами и трастузумабом. Время до прогрессирования при применении комбинации – 6,2 месяца, при монотерапии Кселодой – 4,3 месяца, HR = 0,57, p 1000 мг/м2 и

Источник

Кселода

Кселода (капецитабин) — цитостатик

Состав и форма выпуска

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Капецитабина 150 мг и 500 мг

Фармакологическое действие

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, который был разработан как пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий не нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. Однако, in vivo он превращается в цитотоксическое соединение — фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.

Для изучения селективного действия капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишок. После перорального приема капецитабина (в дозе 1255 мг/м2 два раза в сутки за 5–7 дней до операции) концентрации 5-ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях (соотношение геометрической среднее 2.5) и в плазме (соотношение геометрической средней 14). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, такие как рак молочной железы, желудка, поперечноободочной и прямой кишок, шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси–5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор–2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии. Эта категория больных, уже получивших массивную терапию, была рефрактерной к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того, 41% больных были резистентны, а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами; 82% пациентов уже получали 5-ФУ. Первичным критерием эффективности исследования была объективное уменьшение размеров опухоли (там, где их можно было определить). Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее, чем на 50% на протяжении, по крайней мере, 1 месяца. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м2 в течение 2 недель, затем делали недельный перерыв и вновь назначали препарат в виде трехнедельных циклов.

Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий, в том числе 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня, медиана продолжительности ремиссии — 241 день, медиана продолжительности жизни — 384 дня.

Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли, потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов, у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм, у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).

Фармакокинетика

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его обширная трансформация в метаболиты, 5’-дезокси–5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площадей под кривой «концентрация-время» 5’-ДФУР и следующего метаболита, 5-ФУ, прием пищи влияет незначительно.

Анализ плазмы человека in vitro показал, что капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%.

Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Образование 5-ФУ происходит в опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — дТдФазы, что уменьшает системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. После приема рекомендованных терапевтических доз капецитабина средние значения площадей под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) капецитабина и его метаболитов составляют: для капецитабина — 7.40 мг х час/мл, для 5’-ДФЦТ — 5.21 мг х час/мл, для 5’-ДФУР — 21.7 мг х час/мл и для 5-ФУ — 1.63 мг х час/мл. При этом площадь под кривой «концентрация в плазме — время» для 5-ФУ в 6 — 22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Фармакокинетику капецитабина изучали в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й дни были сходными. Площадь под кривой «концентрация-время» 5-ФУ на 14-й день была на 30–35% выше, однако позже, на 22-й день, больше не возрастала. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, изменялись пропорционально дозе.

Максимальные концентрации капецитабина в плазме достигались через 1.5 часа (tmax), а 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР — через 2 часа после приема. Затем концентрации снижаются по экспоненте, с периодом полувыведения, равным 0.7–1.14 часа. Альфа-фтор-бета-аланин (ФБА), продукт распада 5-ФУ, достигает максимальной концентрации в плазме через 3 часа (tmax) после приема препарата и имеет период полувыведения, равный 3–4 часам.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой. В неизмененном виде с мочой выводится 2.9% принятой дозы, в виде 5’-ДФЦТ — 7.2%, 5’-ДФУР — 11.1%, 5-ФУ — 0.54%, ФУН2 — 0.36%, ФУФА — 4.5%, ФБА — 57%. В общей сложности, в моче обнаруживается 84% принятой дозы, при этом основным метаболитом (57%) является ФБА.

Фармакокинетика в особых случаях

Больные с метастатическим поражением печени. У больных раком с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. Уменьшение клиренса креатинина не влияло на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ, но изменяло фармакокинетику ФБА: при снижении клиренса кретинина на 50% концентрации ФБА повышались на 45%. Эти данные не были неожиданными, поскольку экскреция с мочой является главным путем выведения ФБА и лишь незначительным путем выведения 5’-ДФУР и 5-ФУ.

Данные по фармакокинетике у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Больные старческого возраста. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Показания

Дети. Безопасность и эффективность Кселоды у детей не изучалась.

Больные старческого возраста могут быть более чувствительны к токсическому действию 5-ФУ, поэтому их рекомендуется тщательно наблюдать.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину. Тяжелые и неожиданные реакции на лечение фторпиримидином или гиперчувствительность к фторурацилу (метаболиту капецитабина) в анамнезе.

Меры предосторожности

Применение фторпиримидинов может сопровождаться явлениями кардиотоксичности, в том числе, изменениями на ЭКГ, инфарктом миокарда, стенокардией, аритмиями, кардиогенным шоком, внезапной смертью. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

В редких случаях при лечении 5-фторурацилом отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы.

Больных, принимающих Кселоду, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности. Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов возрасте 60–79 лет была такой же, как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.

Лечение Кселодой может вызвать диарею, иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2–4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции, диарею 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, или появление в стуле макропримеси крови, или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Кселода может вызвать развитие ладонно-подошвенного синдрома, который характеризуется онемением, парестезиями, покалыванием, отеками, покраснением, шелушением, образованием волдырей и резким болевым синдромом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающим невозможным для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении 2 или 3 степени ладонно-подошвенного синдрома применение Кселоды нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при синдроме 3 степени последующие дозы Кселоды нужно уменьшить.

При повышении уровня билирубина в сыворотке 2–4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени. Согласно критериям Национального онкологического института Канады, гипербилирубинемия 2 степени определяется как повышение концентрации до уровня, в 1.5 раза выше верхней границы нормы, 3 степени — в 1.5–3 раза выше верхней границы нормы, 4 степени — более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Больных с легким и умеренным нарушением функции печени вследствие метастазов нужно тщательно наблюдать. Опыта применения препарата при почечной недостаточности мало; при назначении Кселоды таким больным следует соблюдать осторожность.

У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты и капецитабин, необходимо регулярно контролировать параметры свертывания.

Беременность и кормление грудью

Препарат относится к категории D.

Исследований по применению Кселоды у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик Кселоды, можно предположить, что при назначении беременным женщинам Кселода может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Во время беременности применять Кселоду не следует. Если Кселоду назначают во время беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой.

Неизвестно, выделяется ли Кселода с грудным молоком. Поскольку в грудное молоко человека попадают многие препараты, а также из-за возможных тяжелых побочных реакций у грудных детей, назначения препарата кормящей матери следует избегать, если только преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для ребенка.

Взаимодействия

Кселода обладает низким потенциалом фармакокинетических взаимодействий, поскольку слабо связывается с белками сыворотки, и ни капецитабин, ни его метаболиты не подавляют и не стимулируют активность изоферментов CYP450 in vitro и in vivo у животных.

Антикоагулянты кумаринового ряда: у больных, принимавших капецитабин одновременно с кумариновыми антикоагулянтами типа варфарина и фенпрокумона, описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней — нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае — через месяц после ее завершения.

Антациды: влияние антацидов, содержащих гидроокиси алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентраций Кселоды и одного метаболита (5’-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Паклитаксел: капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела. Паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику каепцитабина.

Соривудин и аналоги: в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов, потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было. Однако, учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы человеку (3514 мг/м2/сутки), можно ожидать, что острая передозировка будет проявляться тошнотой, рвотой, диареей, раздражением желудочно-кишечного тракта и кровотечениями, а также угнетением костного мозга. Лечение передозировки должно включать обычные поддерживающие мероприятия, направленные на устранение симптоматики. Хотя опыта лечения передозировки нет, снизить концентрации 5’-ДФУР, низкомолекулярного метаболита исходного препарата, можно было бы с помощью диализа.

Срок хранения

Срок годности 2 года

Препарат не следует использовать по истечению срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.

Хранить при температуре до 30°С

Упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой, по150 мг 60

Таблетки, покрытые оболочкой, по 500 мг 120

Источник