корни лианы триптеригиум вильфорда что такое
Состав для местного применения Tripterygium Wilfordii Hook F для пациентов с активным ревматоидным артритом
Рандомизированное контролируемое исследование для определения эффектов и безопасности местного соединения Tripterygium Wilfordii Hook F у пациентов с активным ревматоидным артритом.
| Общий статус | Завершенный | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Дата начала | 2011-10-01 | ||||||
| Дата завершения | 2016-12-01 | ||||||
| Дата первичного завершения | 2015-09-01 | ||||||
| Фаза | N / A | ||||||
| Тип исследования | Интервенционный | ||||||
| Первичный результат |
| ||||||
| Вторичный результат |
| ||||||
| Регистрация | 70 |
Тип вмешательства: Drug
Описание: Topical compound tripterygium was applied for the pain and swollen joints on non-woven fabric for 1 hour, twice per day.
Этикетка Arm Group: Topical Tripterygium group
Тип вмешательства: Препарат, средство, медикамент
Описание: Рецепт плацебо для местного применения включает вязкий агент, который соответствует сахарозе, а его использование и дозировка были такими же, как и для группы триптеригия для местного применения.
Этикетка Arm Group: Актуальная группа плацебо
Трехкрыльник — выращивание, посадка, размножение и уход
Трехкрыльник или триптеригиум существует в естественных природных условиях, но он малоизучен и не известен большинству людей. В последнее время он становится популярным у садоводов по всему миру. Это многолетняя листопадная лиана с разветвленными побегами. Она красиво овивает опору.
Описание растения
Растение принадлежит семейству бересклетовых, в котором вместе с трехкрыльником также есть древогубец и бересклет. В естественных условиях оно произрастает в Корее, Японии и Китае. В нашей стране культивируется всего несколько лет. Началось его выращивание с того, что оно случайно попало в Приморский край, а оттуда его семена переехали в ботанический сад Москвы.
Триптеригиум может расти не только в виде лианы, но и в виде компактного куста. Отличается яйцевидной формой листвы с закруглениями в основании. Осенью оттенок листвы становится ярко-желтым. Цвести лиана начинает в середине августа, цветение пышное, длится около месяца. Цветы мелкие, собраны в метелки до 20 см длиной.
К концу сентября на растении созревают плоды в форме трехкрылого орешка зеленоватого оттенка.
Высота растения достигает 10 м, каждый год длина может прибавляться на несколько метров. Цветение и плодоношение начинается после пятилетнего возраста.
Использование в ландшафте
Взрослое растение украсит и зимний сад, так как его плоды сохраняют свой зеленый оттенок даже в холодное время года, надолго оставаясь на ветках. Выглядят они как сухие коробочки.
Принципы выращивания трехкрыльника
Частый полив не нужен, трехкрыльник перенесет даже засуху. Правда, если дождя нет уже продолжительное время, полить растение можно.
Удобрения нужны в случаях с бедной почвой. Вносятся они в момент активного роста, используются универсальные составы, а также минеральные смеси. Органику можно внести при посадке.
Если вы не будете использовать опору, то растение сформирует красивый куст. При ее наличии он поползет вверх.
Растение плохо переносит морозы. Чем оно младше, тем теплее ему нужно укрытие. Обычно для этих целей используется еловый лапник. Взрослое растение в укрытии не нуждается.
Размножение трехкрыльника
Размножить лиану можно семенами и черенками. Семена вызревают до конца не всегда, поэтому черенкование предпочтительнее.
Можно также брать летние черенки. Но укореняются они гораздо хуже, и вам придется изрядно постараться. Молодое растение начинает цвести и плодоносить в возрасте 5 лет.
Для посадки выкапывается яма размером 60х60 см, расстояние между кустами соблюдается примерно 1 метр. Важно между кустами не сажать никаких высоких растений, лиане нужен простор для роста.
Если правильно высадить растение, надежно укрыть его от палящего солнца и ветра, оно порадует пышной листвой и красивым обильным цветением.
Трехкрыльник
Трехкрыльник, или триптеригиум (Tripterygium) – это декоративная древесная лиана, относящаяся к семейству бересклетовых. Внешний облик растений этого рода значительно отличается от других представителей семейства, за счет оригинальных соцветий и необычных трехкрылых плодов, благодаря которым и дано название роду. В этом роду известно всего 3 вида, происходящих из Восточной Азии, и достаточно схожих между собой.
Это растение называют «угрожающим богом вина» (Thunder God Vine), возможно потому, что оно сильно ядовито. Начиная с 1930-х годов его используют в качестве инсектицида, а с 1960-х считают перспективным лекарственным растением. Вид применяется в традиционной китайской медицине с целью повышения иммунитета, при онкологии и ревматоидном артрите. Однако ядовитое растение не безопасно и европейские медики не рекомендуют его самостоятельно использовать из-за серьезных побочных эффектов.
Наиболее распространенным в культуре является трехкрыльник Регеля (Tripterygium regelii). Он был описан как новый вид в 1912 г.. Но еще раньше, в 1860 г., Э.Л. Регель привез его семена с острова Кюсю (Япония) в Санкт-Петербург, где в оранжерее растил этот вид, не зная точного названия. Этот вид тоже назван в честь своего первооткрывателя. Он естественно обитает в хвойных и смешанных лесах Японии, Кореи и на северо-востоке Китая.
Эта деревянистая лиана длиной до 2-5 м ветвится в самой нижней части, практически у корневой шейки, и дает по 9-11 стеблей толщиной до 3 см. Молодые побеги бронзовые, с продолговато-овальными чечевичками и бугорками, пятиребристые, перекрученные вокруг своей оси. Сначала они растут вверх, но потом дугообразно спадают вниз, при этом обвивают против часовой стрелки другие побеги или опору. Старые побеги покрыты темно-серой корой с пятнами пепельного цвета и широкими продольными трещинками. Листья эллиптические или яйцевидные, длиной 6-15 см, с вытянутой изогнутой верхушкой. Край листа двоякопильчатый, основание листа сердцевидное, иногда лист неравнобокий, на жилках снизу короткие волоски. Черешки фиолетово-красные, длиной до 3 см, диаметром 3 мм. Почки узкие, изогнуты кверху.
Метельчатые соцветия (длиной до 20-50 см, шириной 20 см) расположены на концах годичных побегов в пазухах листьев. Цветки мелкие, зеленовато-белые, диаметром 8 мм. Чашечка пятичленная, со сросшимися долями и беловатая по краю; лепестки яйцевидные, длиной до 2,5 мм. В цветке 5 беловатых тычинок, пестик с трехраздельным рыльцем и белым столбиком. В Москве цветки распускаются в середине августа, цветение длится 2 недели. Цветки пахнут свежескошенным сеном. Плоды созревают в сентябре, но в отдельные годы могут не завязываться. Плод – сухая овальная крылатка, крыловидные выросты широкие, на верхушке плода сохраняются остатки длинного столбика. В плоде одно мелкое семя.
В Китае из корней этой лианы получают сильнодействующий инсектицид, вид приводится в списке ядовитых растений.
Третий вид — трехкрыльник снизу сизый (Tripterygium hypoglaucum), в отличие от предыдущего, не известен в культуре, а в природе встречается только на юге Китая, в провинции Юньнань, вероятно теплолюбив. Листья у лианы сизоватые с нижней стороны. Сухой плод, в отличие от других видов, вытянутой формы с 3-мя узкими продолговатыми крыловидными выростами. Плод содержит одно темное семя (длиной 2 мм, шириной 1 мм).
Корни используются в традиционной китайской медицине для лечения аутоиммунных заболеваний.
Выращивание и размножение
Размножают трехкрыльник летними черенками, укореняемость которых при использовании стимуляторов роста и искусственного тумана составляет 80%. Одревесневшие черенки укореняются лучше, их нарезают в конце февраля или в начале марта, а в апреле укореняют в теплице. Корни у большинства черенков развиваются через 2 месяца.
При весеннем посеве семян (в конце мая) всходы появляются через 1 месяц. В первый и второй год сеянцы нуждаются в регулярном поливе и укрытии на зиму. С 3-летнего возраста лиана растет более интенсивно и лучше выдерживает холодные зимы. В 3-5-летнем возрасте начинается цветение. Плодоносят растения с 5-6-летнего возраста, но не каждый год.
Взрослые растения зимостойки и укрытия на зиму не требуют. В суровые зимы верхушки молодых побегов обмерзают, однако в течение сезона они восстанавливаются за счет больших приростов, которые достигают 50-60 см.
Трехкрыльник
Триптеригиум
 |
Трехкрыльник, или триптеригиум (Tripterygium) – это декоративная древесная лиана, относящаяся к семейству бересклетовых. Внешний облик растений этого рода значительно отличается от других представителей семейства, за счет оригинальных соцветий и необычных трехкрылых плодов, благодаря которым и дано название роду. В этом роду известно всего 3 вида, происходящих из Восточной Азии, и достаточно схожих между собой.
Это растение называют «угрожающим богом вина» (Thunder God Vine), возможно потому, что оно сильно ядовито. Начиная с 1930-х годов его используют в качестве инсектицида, а с 1960-х считают перспективным лекарственным растением. Вид применяется в традиционной китайской медицине с целью повышения иммунитета, при онкологии и ревматоидном артрите. Однако ядовитое растение не безопасно и европейские медики не рекомендуют его самостоятельно использовать из-за серьезных побочных эффектов.
Наиболее распространенным в культуре является трехкрыльник Регеля (Tripterygium regelii). Он был описан как новый вид в 1912 г.. Но еще раньше, в 1860 г., Э.Л. Регель привез его семена с острова Кюсю (Япония) в Санкт-Петербург, где в оранжерее растил этот вид, не зная точного названия. Этот вид тоже назван в честь своего первооткрывателя. Он естественно обитает в хвойных и смешанных лесах Японии, Кореи и на северо-востоке Китая.
Эта деревянистая лиана длиной до 2-5 м ветвится в самой нижней части, практически у корневой шейки, и дает по 9-11 стеблей толщиной до 3 см. Молодые побеги бронзовые, с продолговато-овальными чечевичками и бугорками, пятиребристые, перекрученные вокруг своей оси. Сначала они растут вверх, но потом дугообразно спадают вниз, при этом обвивают против часовой стрелки другие побеги или опору. Старые побеги покрыты темно-серой корой с пятнами пепельного цвета и широкими продольными трещинками. Листья эллиптические или яйцевидные, длиной 6-15 см, с вытянутой изогнутой верхушкой. Край листа двоякопильчатый, основание листа сердцевидное, иногда лист неравнобокий, на жилках снизу короткие волоски. Черешки фиолетово-красные, длиной до 3 см, диаметром 3 мм. Почки узкие, изогнуты кверху.
Метельчатые соцветия (длиной до 20-50 см, шириной 20 см) расположены на концах годичных побегов в пазухах листьев. Цветки мелкие, зеленовато-белые, диаметром 8 мм. Чашечка пятичленная, со сросшимися долями и беловатая по краю; лепестки яйцевидные, длиной до 2,5 мм. В цветке 5 беловатых тычинок, пестик с трехраздельным рыльцем и белым столбиком. В Москве цветки распускаются в середине августа, цветение длится 2 недели. Цветки пахнут свежескошенным сеном. Плоды созревают в сентябре, но в отдельные годы могут не завязываться. Плод – сухая овальная крылатка, крыловидные выросты широкие, на верхушке плода сохраняются остатки длинного столбика. В плоде одно мелкое семя.
В Китае из корней этой лианы получают сильнодействующий инсектицид, вид приводится в списке ядовитых растений.
Третий вид — трехкрыльник снизу сизый (Tripterygium hypoglaucum), в отличие от предыдущего, не известен в культуре, а в природе встречается только на юге Китая, в провинции Юньнань, вероятно теплолюбив. Листья у лианы сизоватые с нижней стороны. Сухой плод, в отличие от других видов, вытянутой формы с 3-мя узкими продолговатыми крыловидными выростами. Плод содержит одно темное семя (длиной 2 мм, шириной 1 мм).
Корни используются в традиционной китайской медицине для лечения аутоиммунных заболеваний.
Выращивание и размножение
Размножают трехкрыльник летними черенками, укореняемость которых при использовании стимуляторов роста и искусственного тумана составляет 80%. Одревесневшие черенки укореняются лучше, их нарезают в конце февраля или в начале марта, а в апреле укореняют в теплице. Корни у большинства черенков развиваются через 2 месяца.
При весеннем посеве семян (в конце мая) всходы появляются через 1 месяц. В первый и второй год сеянцы нуждаются в регулярном поливе и укрытии на зиму. С 3-летнего возраста лиана растет более интенсивно и лучше выдерживает холодные зимы. В 3-5-летнем возрасте начинается цветение. Плодоносят растения с 5-6-летнего возраста, но не каждый год.
Взрослые растения зимостойки и укрытия на зиму не требуют. В суровые зимы верхушки молодых побегов обмерзают, однако в течение сезона они восстанавливаются за счет больших приростов, которые достигают 50-60 см.
Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)
Другие названия: Лоза бога грома
Предостережение! Взаимодействует с ферментами, метаболизирующими лекаственные препараты. Высоко токсичен.
Триптеригиум Вильфорда: инструкция по применению
Следует отметить, что это растение имеет весьма низкий терапевтический индекс (разница между эффективной и токсичной дозой) и что передозировка весьма легко достижима и является критичной; обычно по этой причине прием избегается.
Строение
Основные три биологически активные вещества (целастрол и триптолид относительно биологической активности, в равной степени вильфорин) сконцентрированы в спиртовых экстрактах и могут быть в дальнейшем сконцентрированы в этилацетатных экстрактах. 4) Карбонатно-натриевые экстракты могут использоваться для концентрации целастрола, при этом триптолид и вильфорин останутся на этилацетатном уровне.
Структура
Целастрол сам по себе представляет пентациклический тритерпеноид, но в дальнейшем классифицируется как хинонметид тритерпен. Два углерода в структуре (C2 и C6, обозначены ниже) демонстрируют высокую чувствительность к нуклеофильной атаке и могут образовывать ковалентные продукты присоединения Майкла с нуклеофильными тиольными группами радикалов цистеина, при этом лежат в основе многих механизмов взаимодействия целастрола с ферментами. 5) Реакции целастрола с «хинонметидом» относятся к этим нуклеофильным атакам и дальнейшим продуктам присоединения. Целастрол может действовать путем формирования продуктов присоединения с цистеиновыми группами (входят в состав белковых структур) в связи с позициями на его основании, которые склонны принимать электрон. Триптолид синтезируется в пропрепарат, известный как PG490-88, который был запатентован и исследуется в отношении противоракового действия. 6)
Экстрагирование и технологии приготовления
Твердые липидные наночастицы создаются из твердых липидов и составляют приблизительно 50–1000 нм в ширину и выступают в качестве носителей лекарственных средств, при этом данная система распределения использовалась в многочисленных исследованиях в попытке ослабить гепатотоксичный побочный эффект триптолида. 7) Твердые липидные наночастицы представляют собой систему распределения препарата, которая может в некоторой степени уменьшить токсичность, связанную с лозой бога грома. Карбонатно-натриевые экстракты, которые концентрирует целастрол в ущерб триптолиду и фильфорину, связаны с пониженной средней летальной дозой до 1210 мг/кг (95% CI в 1098–1322 мг/кг) и являются незначительно более безопасными, чем гликозиды триптеригиума со средней летальной дозой в 257 мг/кг (95% CI в 227-287 мг/кг).
Фармакология
Метаболизм
Триптолид метаболизируется в четыре моногидроксилированных метаболита в микросомах печени (у крыс) и в три в микросомах печени человека, при этом CYP3A4 играет главную роль в метаболизме триптолида в его метаболиты, а CYP2C19 играет менее важную роль; один из метаболитов, обусловленный CYP2C19, необнаружим в микросомах печени человека. 8)
Ферментативное взаимодействие
Диметилзейластерал способен ингибировать UGT1A6 (Ki 0,6 микромоль; ИК50 15,2+/-0,6 микромоль) и UGT2B7 (Ki 17,3 микромоль; ИК50 62,5+/-1,6 микромоль) путем конкурентного ингибирования, при этом 100 микромоль молекулы снижают активность UGT1A6 и UGT2B7 до 0,8+/-0,1% и 14,8+/-1,1% от исходного значения (при этом третья изоформа, UGT1A9, была снижена до 61,3+/-5,6%).
Воспаление и иммунология
Механизмы
IKKα и IKKβ ингибируются в дозозависимой манере в естественных условиях в результате приема целастрола, при этом целастрол нацелен на радикал Cys-179 за счет его хинонметида (снижение хинонметида до формы дигидроцеластрол устраняет это действие). Это связывание предотвращает распад IκBα и в дальнейшем ингибирует активность NF-kB (так как IκBα представляет собой супрессор NF-kB), но, поскольку целастрол не ингибирует вызванную ReIA активность NF-kB, ингибирующее действие происходит единственно в отношении IKKβ (хотя это ингибирование блокирует вызванную липополисахаридами, полиметилакрилатом и ФНО-α активность NF-kB посредством IKKs). Может отсутствовать прямое ингибирование IKKα в аналогичной манере, но ингибирование TAK1 (который положительно регулирует IKKs, а ингибирование TAK1 приводит к подавлению IKKS) было отмечено под действием целастрола, при этом ингибирование комплекса HSP90-Cdc37 также оказывает влияние на IKKs и может представлять собой ранее неизвестный механизм регулирования. 9) По меньшей мере, одно исследование на клетках рака предстательной железы отметило, что ингибирование подобной химотрипсину протеасомальной активности вызывает повышение IκBα, аккумулирование которого также может подавлять активность NF-kB. Возбуждение HSP70, отмеченное в связи с возможным снижением требований для активации его стимулятора, было выявлено под действием целастрола; 10) HSP70 может ослаблять связь NEMO с IKK, NEMO представляет собой белок, который соединятся с IKKs (комплекс IKKα-IKKβ-NEMO) и действует за счет HSP-Cdc37, вызывая активацию IKK. Является косвенным ингибитором NF-kB за счет ингибирования IKKβ, также может ингибировать комплекс IKK посредством (множества) косвенных средств помимо прямого ингибирования IKKβ. Эффективен в достаточно низких концентрациях. Никакого влияния на связывание AP-1 отмечено не было.
Аллергические реакции
Целастрол может связываться с белками ERK и предотвращать соединение с рецепторами FcεRI, которые выражены в лаброцитах и обусловливают противоаллергические реакции.
Макрофаги
В макрофагах (RAW 264.7), инкубированных с 300-1000 нг/мл целастрола, было выявлено абсолютное подавление вызванного липополисахаридами высвобождения окиси азота и ФНО-α с дозозависимым действием в низких концентрациях со снижением в пределах 10 нг/мл, при этом 100 нг/мл были статистически незначительны.
T-клетки
Триптолид (биологически активное вещество лозы бога грома) ингибирует выработку ИЛ17 и интерферона-γ и их секрецию за счет ингибирования дифференциации клеток Th17, 11) что, предположительно, лежит в основе защитного действия против ишемии печени и реперфузионного повреждения; данное исследование применяло инъекции 0,1 мг/кг триптолида за неделю до ишемии печени, что снизило повышение ИЛ17 (было критично в связи с тем, что антитела ИЛ17 также оказывают защитное действие) в связи с низким уровнем Th17 (CD4+ положительные лимфоциты), что, предположительно, связано с ингибированием STAT3 (необходим для дифференциации Th17). Интерлейкин-6 (ИЛ6) способен активировать STAT3, который в дальнейшем воздействует на ретиноидный рецептор-сироту γ-T (RORγt), что вызывает дифференциацию Th17 без значительного влияния на клетки Treg в целом; данная неэффективность относительно клеток Treg, несмотря на ингибирование клеток Th17, была отмечена в результате приема триптолида мышами после ишемии и после вызванной ИЛ6 активацией STAT3, которую триптолид ингибирует в результате инъекций 0,07 мг/кг на протяжении 8 недель. 12) Ингибирование активации клеток Th17 может лежать в основе терапевтической эффективности T-клетки в зависимости от воспалительных условий, таких как воспаление толстого кишечника и экспериментальный ревматоидный артрит. Может ингибировать дифференциацию клеток Treg в Th17 (CD4+ лимфоциты, которые выделяют ИЛ17) и может быть выборочно иммуносупрессорным в отношении активированных T-клеток, что может представлять собой терапевтический механизм действия; данное действие предположительно обусловлено ингибированием STAT3.
Вмешательство
Прием 10-30 мг/кг целастрола (инъекции) выявил дозозависимое подавление вызванной каррагенаном выработки миелопероксиазы (MPO), ФНО- и простагландина E2 до 90,7+/-2,1%, 66,5+/-3% и 93,0+/-2,0% в максимальной дозе.
Ревматоидный артрит
Что касается исследований на крысах и мышах, одно исследование использовало только алкалоиды из корня (спиртовой экстракт) по отношению к ревматоидному артриту, вызванному инъекциями полного адъюванта Фрейнда (способствующий артриту токсин), и отметило, что пероральный прием 0,25-1 г/кг общих алкалоидов на протяжении 28 дней продемонстрировал дозозависимое уменьшение отека стопы (уступает активному контролю 7,6 мг/кг дексаметазона), подавив уровень цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α в сыворотке (0,5-1 мг/кг обладают равной активному контролю силой действия) и улучшив гистологию суставов (меньшая сила действия, чем у активного контроля).
Взаимодействие с окислением
Было выявлено, что целастрол может вызывать активность Yap1 за счет взаимодействия с карбоксиконцевым окислительно-восстановительным центром Yap1. 13)
Взаимодействие с органами
Печень
Редуктаза цитохрома P450 вовлечена в защитное действие против триптолида, и ее поражение у животных усиливает гепатотоксичность за счет повышения биологической усвояемости триптолида (за счет снижения метаболизма). Дексаметазон, кортикостерон, может снижать токсичность за счет вызова активности CYP3A 14) и системы распределения препарата, которая обходит печень, в некоторой степени снижая токсичность. 15) CYP3A метаболизирует триптолид в менее токсичные метаболиты; более высокая активность CYP3A оказывает защитное действие, при этом меньшая активность (ингибирование; является общим для многих добавок) может усиливать токсичность.
Взаимодействие с раком
Механизмы
Механистически, целастрол способен предотвращать соединение между HSP90 и Cdc37 посредством связывания с одним из трех радикалов цистеина в N-терминале Cdc37 (и физически предотвращая способность HSP90 связываться с Cdc37), при этом не ингибирует АТФ- активный центр HSP90, хотя это обратимо (оба из этих механизмов являются общими для антибиотика гелданамицина; ингибитор HSP90). За счет косвенного ингибирования HSP90-Cdc37 была выявлена понижающая регуляция киназ онкогенного протеина (клетки рака предстательной железы). Было отмечено связывание целастрола с p23, что также было обнаружено в отношении дигидроцеластрола (и предположительно не обусловлено хинонметидом), при этом данное соединение вызывает образование амилоид-подобных волокон, которые предотвращают связывание HSP90 с p23. Может напрямую ингибировать комплексообразование HSP90-Cdc37,а также менять функцию p23 в отношении HSP90 Одно исследование отметило гиперфосфорилирование транскрипционного фактора теплового шока-1 (HSF1), при этом более низкие концентрации усиливают реакцию данного стимулятора на стресс теплового шока, свидетельствуя, что целастрол может снижать температурный предел, необходимый для активации транскрипционного фактора теплового шока-1. Это приводит к возбуждению HSP70 (белка теплового шока 70). Ингибирование NF-kB также лежит в основе предотвращения вызванного ФНО возбуждения метастатических (MMP9, ЦОГ-2 и ICAM1), антиапоптических (IAP1, IAP2, Bcl-2, Bcl-XL, c-FLIP и сурвивин) и пролиферативных (циклин D1 и ЦОГ-2) продуктов генов; это лежит в основе того, каким образом целастрол может синергически усиливать вызванный доксорубицином, паклитакселем и ФНО апоптоз. Данное ингибирование NF-kB не является специфичным по типу клеток, так как ингибирование было продемонстрировано в клетках аденокарциномы легкого (H1299), цисты (253JBV), миеломы (U266) и почки эмбриона(A293), и происходит за счет предотвращения вызванного ФНО разрушения и фосфорилирования IκBα, а также за счет предотвращения вызванной TAK1/TAB1 NF-κB–зависимой выраженности гена-репортера.
Рак молочной железы
Рак предстательной железы
Целастрол продемонстрировал ингибирование протеасомальной активности химотрипсина в клетках предстательной железы (ИК50 2,5 мкмоль/л; ингибирование в 80% в дозе 5 мкмоль/л) и может вызывать аккумулирование убиквитиновых белков (клетки рака предстательной железы); он не ингибирует в значительной степени трипсин-подобную или PGPH-подобную протеасомальную активность. Данный механизм действия близок к бортезомибу, противораковому препарату, и ранее был выявлен в отношении флавоноидных соединений с кетоновой группой в углеродном кольце (кверцетин и кемпферол 16) ); это ингибирование протеасомальной активности вызывает апоптоз в инкубированных раковых клетках (PC-3) до 55% и (LNCaP) до 40% в дозе 2,5 мкмоль/л, что было связано с аккумулированием IκBα, Bax и p27, а также высвобождением каспазы-3 и расщеплением (поли(АДФ-рибозы) полимеразы. Выраженность андрогенного рецептора в клетках LNCaP была ослаблена 2,5 мкмоль/л целастрола и практически ликвидирована 5 мкмоль/л. У мышей, которым были введены опухоли предстательной железы PC-3, целастрол способен подавлять 65% и 82% последующего роста опухолей на протяжении следующих 30 дней (1 мг/кг и 3 мг/кг соответственно), при этом наиболее значительно подавление отмечалось с 1-3 дни (ингибирование до 70% ); снижение протеасомальной активности до 25% от контроля было подтверждено в естественных условиях с помощью биопсии опухоли. При введении опухолевых клеток C4-2B было выявлено ингибирование в 35% спустя 3 дня и подавление выраженности андрогенного рецептора, подтвержденное биопсией.
Остеосаркома
Одно исследование на клетках остеосаркомы W256 отметило, что выделенный целастрол способен вызывать апоптоз с ИК50 в 0,43+/-0,1 мкмоль/л, в чем превосходит партенолид (5+/-1 мкмоль/л); активная составляющая пиретрума. Это происходит за счет высвобождения каспазы и дробления ДНК, и предположительно является результатом ингибирования фосфорилирования TAK1 (партенолид не эффективен в отношении этого белка) и ликвидирования связывания IKKβ с IKKγ в дозе 1 мкмоль/л, а также предотвращения активации комплекса IKK и последующей активации NF-kB (общий с партенолидом механизм). Миграция клеток W256 была устранена в лабораторных условиях за счет 0,5 мкмоль/л целастрола, при этом инъекции 1 мг/кг целастрола мышам с опухолями W256 были способны значительно уменьшить метастаз (от абсолютного до11%), снижая потерю губчатой кости и уменьшая остеолитические поражения до 75%; аналогичная эффективность наблюдалась при использовании 1 мг/кг партенолида.
Меланома
При тестировании в лабораторных условиях целастрол является незначительно выборочным в отношении скорее опухолевых клеток, чем здоровых клеток меланомы со значениями ИК50 для ингибирования роста в 2,32+/-0,04 микромоль (клетка меланомы B16), 2,12+/-0,04 микромоль (клетка меланомы SK-MEL-2) и 3,78+/-1,75 микромоль (нормальная линия клеток HaCaT). 17) Апоптоз в клетках меланомы при диапазоне концентрации 1-3 микромоль обусловлен повышением числа клеток, сосредоточенных в субфазе G1, и повышением дробления ДНК; свидетельствует об апоптозе, который представляет собой обусловленное АФК высвобождение каспазы-3 и расщепление (поли(АДФ-рибозы) полимеразы. Данное исследование отметило, что также имеет значение апоптоз-индуцирующий фактор (апоптоз, не зависимой от каспазы), который зависит от АФК и ослабляет передачу сигнала посредством фосфоинозитол-3-киназы и протеинкиназы B.
Безопасность и токсикология
Явная проблема использования лозы бога громы в целях приема заключается в том, что биологически активные вещества, которые оказывают полезное действие, также являются веществами с потенциальной токсичностью, делая «безопасные» экстракты неэффективными.
Триптолид
Триптолид, основное биологически активное вещество триптеригиума Вильфорда, обладает низким терапевтическим порогом и потенциально токсичен; средняя летальная доза в результате введения инъекций крысам находится на границе 0,86 мг/кг. В клетках HBZY-1 (крысиный мезангий) триптолид имеет терапевтический индекс, приблизительно равный 11,1 (ЭК50 ингибирования воспаления 20,7+/-2,1 наномоль в 11,1 крат меньше, чем доза, вызывающая 50%-ную клеточную смерть), а в макрофагах данный индекс составляет 1,6.
Целастрол
Целастрол обладает терапевтическим индексом в 3,6 в крысиных мезангиальных клетках (доза, обеспечивающая 50%-ное ингибирование воспаления в 1040+/-40 наномоль, в 3,6 крат ниже, чем доза, вызывающая 50%-ную клеточную смерть), в то время как в макрофагах данный индекс снижен до 1,4.