конъюгированные эстрогены что это такое
Заместительная гормональная терапия в климактерии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Научный Центр акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН, Москва
П оскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате снижения и “выключения” функции яичников, логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ – фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких минимально–оптимальных уровней гормонов в крови, при которых реально обеспечивался бы лечебный и профилактический эффект при климактерических расстройствах с минимальными побочными эффектами эстрогенов, особенно в эндометрии и в молочных железах.
Перед решением вопроса о типе ЗГТ врач должен предоставить женщине максимум информации о системном влиянии половых гормонов и их дефицита, а также об эффективности ЗГТ. Это позволяет получить информированное согласие женщины на применение ЗГТ.
В последние годы отмечается тенденция к раннему назначению ЗГТ (в перименопаузе) в следующих случаях:
• ранняя или преждевременная менопауза (38–45 лет)
• длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте
• первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского–Кюстнера)
• искусственная менопауза (хирургическая, рентген–радиотерапия)
• ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в перименопаузе
• наличие факторов риска остеопороза и сердечно–сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера.
В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для ЗГТ (схема 1).
Основные принципы применения ЗГТ:
1. Использование лишь “натуральных” эстрогенов и их аналогов, которые значительно слабее синтетических, оказывают минимум побочных эффектов, метаболизируются в организме подобно эндогенным эстрогенам.
1. Использование лишь “натуральных” эстрогенов и их аналогов, которые значительно слабее синтетических, оказывают минимум побочных эффектов, метаболизируются в организме подобно эндогенным эстрогенам.
2. Эстрогены назначаются только в низких дозах, соответствующих уровню эстрогенов в ранней фазе пролиферации менструального цикла молодых здоровых женщин, то есть назначаются минимально оптимальные дозы.
3. Обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами (прогестерон и его аналоги) для защиты эндометрия от гиперпластических процесов.
4. Женщинам с удаленной маткой применяется монотерапия эстрогенными препаратами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
5. Для обеспечения профилактики поздних метаболических расстройств (остеопороза, ИБС, атеросклероза, болезни Альцгеймера и др.) и лечебного эффекта при мочеполовых расстройствах продолжительность ЗГТ должна составлять минимум 5–7 и более лет.
Существуют следующие основные типы ЗГТ:
• Комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (Климонорм и т.д.)
• Комбинация эстрогенов с андрогенами
• Реже монотерапия прогестагенами или андрогенами.
“Натуральные” эстрогены – это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, но по своей химической структуре он идентичен натуральному.
В клинической практике используются следующие препараты эстрогенов:
1. Синтетический “натуральный” эстрадиол–17b.
2. Эстрадиола валерат, который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол.
3. Конъюгированные эстрогены представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, так как их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин конъюгированные эквин–эстрогены (КЭЭ).
В течение последних 20–25 лет в Европе доминируют препараты для ЗГТ, содержащие эстрадиол–17b, и эстрадиола валерат. Установлены оптимальные дозы эстрогенных препаратов для лечения типичного климактерического синдрома, для профилактики атеросклероза, остеопороза (табл. 1). Эти же дозы эстрогенов целесообразно назначать и при других показаниях.
Существуют два основных пути введения эстрогенных препаратов – энтеральный и парэнтеральный (схема 2).
Характеристика оральных эстрогенов:
• простота и удобство в применении
• простота и удобство в применении
• положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови (снижение общего холестерина; снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); снижение уровня окисления ЛПНП)
• положительное влияние на обмен в эндотелии сосудов (синтез оксида азота, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов
• возможно неполное всасывание оральных эстрогенов в желудочно–кишечном тракте, особенно при заболеваниях его
• активный метаболизм при прохождении через печень
• повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологически активных веществ: факторов свертывания, ангиотензина, глобулина,связывающего половые стероиды, и тироксин–связывающего глобулина
• пациентки иногда не отвечают на оральную ЗГТ, что может быть связано с измененной чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола или с активным “связыванием” его белками, а также нарушением всасывания его в желудочно–кишечном тракте.
Изложенные факторы могут влиять на фармакокинетику гормональных препаратов, вызывать колебания их уровней в крови. При заболеваниях печени и желудочно–кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм оральных гормональных препаратов. И все же следует отметить, что таблетки – более традиционная форма лекарств для пациентов. Они удобны в применении, дешевле, чем другие формы. И наконец накоплен достаточно длительный опыт их применения.
Парентеральный путь введения преследует основную цель – без потерь доставить лекарственные вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг. Эстрогены, обладающие липофильностью, могут проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать системное воздействие. Разработаны специальные терапевтические системы для обеспечения чрезкожного поступления лекарственных веществ в системный кровоток.
Показания для парентерального введения эстрогенов для ЗГТ:
• нечувствительность к оральной ЗГТ
• заболевания печения, поджелудочной железы, желудочно–кишечная мальабсорбция
• расстройства коагуляции, тромбоэмболии в анамнезе
• гипертриглицеридемия до– и на фоне оральных, и, особенно, конъюгированных эквинэстрогенов
• повышенный риск холелитиаза
• мигренозные головные боли
• для снижения инсулин–резистентности и улучшения толерантности к глюкозе
• для повышения приемлемости ЗГТ.
Трансдермальное введение эстрогенов позволяет избежать их прохождения через печень и, соответственно, избежать метаболизма в ней. Кроме того, поддерживается сравнительно стабильный уровень эстрадиола в крови без раннего пика, наблюдаемого при оральном приеме.
Пластырь наклеивается, а гель наносится на кожу бедер, живота или ягодиц, поочередно. Степень всасываемости геля зависит от области его нанесения. Установлено, что область бедер более проницаема для геля с эстрадиолом, чем другие области, например, плечо.
Местное вагинальное применение эстрогенов показано при мочеполовых расстройствах. В нашей стране накоплен большой клинический опыт применения препаратов эстриола в виде свечей и мазей. Эстриол обладает выраженным местным кольпотропным эффектом при незначительном системном влиянии на эндометрий.
Для женщин с интактной маткой назначение эстрогенов сочетается с прогестагенами во избежание развития гиперпластических процессов и рака эндометрия.
Термины “прогестагены”, “прогестины”, “гестагены” – синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона.
Прогестагены добавляются к эстрогенам в циклическом (10–12–14 дней) или в непрерывном режиме. Они могут оказывать побочные метаболические эффекты на липопротеины и углеводный обмен и таким образом частично нивелировать благоприятное влияние эстрогенов на риск сердечно–сосудистых заболеваний.
Прогестагены делятся на 2 основные группы (табл. 2):
I –прогестерон и прогестерон–подобные соединения;
II – производные 19–нортестостерона.
Биологические эффекты прогестагенов
Общее основное свойство прогестагенов состоит в способности вызывать секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия. Кроме того, прогестагены могут обладать другими эффектами: эстрогенным, антиэстрогенным, андрогенным, антиандрогенным, антигонадотропным, глюкокортикоидоподобным и АКТГ–подобным (табл. 3).
Производные 19–нортестостерона обладают выраженным прогестагенным эффектом, а также антиэстрогенным и андрогенным.
Влияние прогестагенов на эндометрий зависит также от типа, дозы и продолжительности влияния эстрогенов в составе ЗГТ. В таблице 4 представлены оптимальные дозы прогестагенов и длительность их применения для реальной защиты эндометрия.
Эпидемиологические исследования показали, что эстрогены снижают риск инфаркта миокарда на 25–40%. Добавление прогестагенов к эстрогенам, в основном в циклическом режиме, способствует улучшению результатов – снижению риска инфаркта миокарда на 40–50%.
Режимы заместительной гормонотерапии с использованием прогестагенов
Эта терапия назначается женщинам с интактной маткой. Существует два основных режима сочетанной (эстрогены с прогестагенами) ЗГТ:
I – комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме, показана женщинам в перименопаузе (Климонорм, Климен, Цикло–Прогинова)
II – комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме.
Основные противопоказания для ЗГТ:
• нелеченый рак молочной железы и эндометрия, опухоли яичников
• почечная и печеночная недостаточность
• острый тромбоз, тромбоэмболия
• менингиома (противопоказаны гестагены)
• маточное кровотечение неясного генеза
• тяжелые формы сахарного диабета.
Обследование перед назначением ЗГТ:
• изучение анамнеза (с учетом вышеперечисленных противопоказаний)
• гинекологическое обследование с онкоцитологией
• УЗИ эндометрия с оценкой толщины эндометрия
• пальпация молочных желез и маммография
• остеоденситометрия в перименопаузе, если имеются факторы риска. Желательно проводить всем женщинам в постменопаузе.
Первый контроль следует назначать через 3 месяца, в последующем – каждые 6 месяцев. Обязательная ежегодная маммография, УЗИ гетиналий, онкоцитология и остеоденситометрия при остеопении и/или остеопорозе.
Следует отметить, что в течение последних 10 лет число противопоказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания к ЗГТ становятся относительными. В значительной степени этому способствовало создание новых форм (парентеральных) препаратов для ЗГТ.
Побочные эффекты ЗГТ: нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела (у 4–5%), тошнота, пастозность, задержка жидкости, головные боли, обильное выделение цервикальной слизи, холестаз, снижение или повышение либидо. При нагрубании молочных желез лечение не отменяется, а назначается мастодинон или кламин.
Эффективность ЗГТ можно рассмотреть на примере двухфазного препарата Климонорм, т.к. он стал одним из первых препаратов в России, которые применяются для ЗГТ. У большинства отечественных гинекологов уже имеется опыт его применения.
Климонорм – препарат для ЗГТ, который может долгосрочно использоваться там, где не только отдается предпочтение лечению острых климактерических расстройств, но и есть необходимость учесть его благотворное профилактическое действие. Климонорм является подходящим лечебным средством для женщин в перименопаузе, когда еще важно сохранение регулярного менструального цикла. Он может быть также рекомендован женщинам с синдромом истощения яичников, перенесшим операцию овариоэктомии.
Климонорм можно включить в число первоочередных лекарств, которые обеспечат женщине многолетнюю профилактику в климактерии. В результате клинических исследований, проведенных сотрудниками Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, было показано, что Климонорм эффективно снижает частоту и тяжесть климактерического синдрома у женщин в перименопаузе; заместительная гормонотерапия Климонормом не способствует увеличению массы тела и повышению артериального давления; обеспечивает регулярность и стабильность менструального цикла у женщин в перименопаузе, что является реальной профилактикой развития гиперпластических процессов в эндометрии и подтверждено данными ультразвукового мониторинга и гистологическим исследованием эндометрия.
Климонорм не имеет серьезных побочных эффектов и не оказывает негативного влияния на биохимические показатели крови. На фоне терапии отмечается увеличение минеральной плотнотности костей на 2,6% за год.
Профилактическое применение ЗГТ показано при желании женщины получать ЗГТ для улучшения качества жизни, профилактики сердечно–сосудистых заболеваний и остеопороза при отсутствии противопоказаний.
Менопаузальная гормонотерапия (МГТ)
По статистике, гормоны после менопаузы принимают 55% женщин в Англии, 25% Германии, 12% во Франции и… менее 1% в России. Наши женщины боятся препаратов МГТ, которые идентичны их собственным гормонам, называют их «химией», однако гораздо более спокойно принимают гормональные контрацептивы, которые могут принести гораздо больше неприятностей. Женское население оставляет миллионы в косметологических клиниках, забывая о том, что вовремя начатая МГТ не только спасет их от сердечно-сосудистых заболеваний, но и поможет сохранить внешний вид.
Почему же процент женщин, принимающих МГТ, остается невысоким?
Крупное американское исследование WHI (Women’s Health Initiative, 2002 г.) вызвало драматический период в судьбе менопаузальной гормонзаместительной терапии, что способствовало резкому сокращению МГТ в большинстве стран мира, появлению страхов и сомнений в отношении пользы и рисков.
Преждевременное завершение части исследования по менопаузальной гормонзаместительной терапии (МГТ) привлекло к себе всеобщее внимание. Как женщины, так и врачи чувствовали себя обманутыми, так как терапия, которая до этого считалась полезной для здоровья в долгосрочной перспективе, теперь оказалась опасной. Отличающийся от фактического изложения пресс-релиз предварительной работы прогремел в СМИ за неделю до того, как сама статья стала доступна для большинства читателей. Сообщалось, что исследование было остановлено в связи с повышенным риском развития рака молочной железы, связанным с заместительной гормональной терапией. На самом деле, в скорректированном анализе связь МГТ и рака молочной железы не была статистически значима!
Последующий углубленный анализ результатов WHI показал, что МГТ характеризуется благоприятным профилем пользы/риска у более молодых женщин, которые начинают терапию в близкие к менопаузе сроки. Эти результаты характеризовались сходным защитным воздействием терапии в отношении ИБС и снижения общей смертности, которые были продемонстрированы ранее в крупномасштабных наблюдательных исследованиях с участием относительно молодых женщин. После WHI широкое распространение получила так называемая временная гипотеза или гипотеза «окна терапевтических возможностей», согласно которой существует различное влияние МГТ на атеросклероз и связанные с ним клинические события в зависимости от возраста женщины и времени начала использования МГТ по отношению к моменту наступления менопаузы.
Основными недостатки данного исследования являлись:
Что же происходит с женским организмом в 45-55 лет?
Эстрадиол — основной гормон, отвечающий за симптомы менопаузы. Еще до наступления менопаузы отмечается постепенное уменьшение частоты овуляторных циклов, когда количество эстрогенов еще в пределах нормальных значений, но прогестерона уже не хватает. Это состояние не вызывает климактерических симптомов. При быстром снижении концентрации эстрадиола проявляются все вазомоторные симптомы и наступает менопауза. Снижение уровня тестостерона происходит медленно и длительное время себя никак не проявляет.
Что будет если МГТ не проводить?
А зачем нужно так «рисковать» и принимать «страшные» гормональные препараты при наступлении менопаузы? Ведь это естественный процесс, может, пусть все идет, как заведено природой? — Но тогда мы неизбежно столкнемся с заболеваниями, которые также предопределены природой.
Сначала появляются ранние симптомы:
Через некоторое время появятся и поздние нарушения, связанные с длительным дефицитом половых гормонов:
Еще раз хочется обратить внимание – несмотря на то, что большинство женщин обращается к гормональной терапии из-за вазомоторных симптомов (приливы, потливость), тревожности и нарушений сна, намного важнее предотвратить раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и остеопороза!
Какое обследование проводится перед МГТ
Перед назначением менопаузальной гормональной терапии необходимо обследование (впрочем, которое необходимо проводить хотя бы раз в год и без терапии всем сознательным женщинам старше 45 лет).
Дополнительные обследования (при соответствующих данных анамнеза):
Когда пора начинать менопаузальную гормональную терапию?
Но проблема в том, что диапазон нормы ФСГ огромен, и для каждой женщины уровень свой. В идеале нужно сдать анализы крови на гормоны в период максимального расцвета – с 19 до 23 лет. Это и будет вашей индивидуальной идеальной нормой. А начиная с 45 лет ежегодно сверять с ней результаты. Но даже если вы впервые слышите о ФСГ – лучше поздно, чем никогда: в 30, 35, 40 лет имеет смысл выяснить свой гормональный статус, чтобы ближе к критическому возрасту было, на что ориентироваться.
Как самостоятельно понять, что пришло время МГТ?
Уровень эстрогенов снизился, если:
Препаратов огромное количество, какие из них наиболее безопасны?
Действует принцип «минимальности» и «натуральности»!
Для менопаузальной гормональной терапии применяются различные препараты, которые могут быть разделены на несколько групп:
«Натуральные» эстрогены – это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, но по своей химической структуре он идентичен натуральному Эстрадиол–17b.
«Натуральные» гестагены – производные прогестерона (микронизированный прогестерон и Дидрогестерон), по своим эффектам наиболее точно соответствуют эндогенному гормону. Не имеют андрогенной, анаболической и кортикоидной активности.
На сегодняшний день таким критериям более всего соответствует препарат Фемостон. Препараты линейки фемостона имеют различные дозировки, что укладывается в один из основных постулатов современной концепции МГТ – использование наименьшей возможной дозировки, которая сохраняет эффективность.
Препараты для двухфазной терапии – когда еще есть месячные
Фемостон 1/10 и Фемостон 2/10
В состав Фемостона 1/10 входят 28 таблеток. 14 белых, содержащих 1 мг Эстрадиола, и 14 серых, содержащих 1 мг Эстрадиола и 10 мг Дидрогестерона.
Состав Фемостона 2/10 отличается только количеством Эстрадиола
Препараты для монофазной терапии – когда месячные отсутствуют
Фемостон конти 1/5 и Фемостон мини 0,5/2,5
В состав Фемостона конти 1/5 входят 28 таблеток, содержащих 1 мг Эстрадиола и 5 мг Дидрогестерона.
В состав Фемостона мини 0,5/2,5 входят 28 таблеток, содержащих 0,5 мг Эстрадиола и 2,5 мг Дидрогестерона.
Ниже представлена более подробная схема первоначального назначения препаратов фемостон в пременопаузе (то есть до прекращения менструаций, но при наличии характерных климактерических симптомов). Пациенткам, у которых менструации не прекратились, рекомендуют начинать лечение в первый день менструального цикла. Пациенткам с нерегулярным менструальным циклом целесообразно начинать лечение после 10-14 дней монотерапии прогестагеном («химический кюретаж»).
Далее Вашему вниманию представлен алгоритм первоначального назначения препарата фемостон в постменопаузе (то есть когда уже прошел год и более после последней менструации).
Какой способ применения препаратов лучше?
Трансдермальное (накожное) нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении накожных препаратов незначительны. Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов.
Большинству пациентов желательно использовать оптимальную и наиболее безопасную на сегодняшний день схему: Дивигель накожно + Утрожестан интравагинально.
Дивигель — существует в двух формах 1,0 мг эстрадиола и 0,5 мг эстрадиола
Схема приема для женщин, у которых сохранена менструальная функция, назначается врачом. Обычно средство прописывают циклом с первого дня после окончания менструации (5 день цикла) в течение 25 дней, после овуляции (c 16 по 25 день цикла) нужно добавлять препараты гестагенов.
Утрожестан – содержит прогестерон микронизированный, существует в двух формах — 100 и 200 мг.
При МГТ в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат Утрожестан применяется по 200 мг/сут в течение 10-12 дней.
При МГТ в постменопаузе в непрерывном режиме препарат Утрожестан применяется в дозе 100 мг с первого дня приема эстрогенов.
При болях в молочной железе можно добавить прожестожель ежедневно по 1 дозе на каждую молочную железу 2-4 недели.
Противопоказаниями для заместительной гормонотерапии являются:
Нужен ли женщинам тестостерон?
Согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS)) основное показание для применения тестостерона – лечение уменьшенного сексуального влечения, которое заставляет данную женщину испытывать значительные страдания. До рассмотрения вопроса о проведении терапии тестостероном необходимо решить вопросы, связанные с другими причинами нарушенного сексуального желания и/или возбуждения. К ним относятся диспареуния, депрессия, побочные эффекты лекарственных препаратов, проблемы взаимоотношений и другие проблемы со здоровьем, влияющие на женщину или ее партнера.
В настоящее время возможно применение трансдермальных препартов. На отечественном фармацевтическом рынке существует только один вариант – Андрогель, но его применение у женщин является «off-label», то есть не разрешено инструкцией. Обычно назначается 1/5 пакета в день (то есть 1 г геля/10 мг тестостерона).
Еще более перспективным может стать интравагинальная форма тестостерона, которая также может оказывать благоприятное действие при лечении вульвовагинальной атрофии.
Ключевые положения по применению препаратов тестостерона
Самые частые заблуждения:
А как же рак молочной железы, ведь это самая главная причина смерти у женщин?
В этом утверждении много заблуждений. На самом деле рак молочной железы – причина смертности в 4% случаев. Ведущая причина преждевременной смерти – сердечно-сосудистые заболевания (50%), которые запускает инсулинорезистентность. А она возникает на фоне гормональных нарушений.
Гормоны вызывают побочные эффекты и от них толстеют?
Новые низкодозированные и высокоселективные препараты направлены четко на мишень. Врачи на протяжении многих лет наблюдали за тысячами женщин, которые получали МГТ? Сегодня уже есть уникальные гестагены, метаболически нейтральные, они не приводят к ожирению и вместе с тем не понижают тестостерон, если у женщины нет его избытка. Выработаны и новые схемы лечения. Иногда при применении таблеток с эстрогенами, где-то в 10% случаев, бывают головные боли и боль в венах. В этом случае они заменяются на трансдермальные формы в виде геля.
Зачем мне принимать гормоны, если у меня нет приливов и отличное самочувствие?
Вместе с падением уровня гормонов возникает риск развития возрастных болезней: повышается артериальное давление, возникает ожирение, увеличивается риск развития сахарного диабета второго типа, подагры, остеопороза и онкологических заболеваний.
Вместо таблеток лучше принимать травы и различные фитоэстрогены?
Эффективность данных препаратов по устранению вазомоторных симптомов составляет 30%, что равно эффективности плацебо. При этом данная группа препаратов никаким образом не оказывает профилактического действия на возрастные заболевания (сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, остеопороз, ожирение и сахарный диабет).