Хумалог и ринлиз в чем разница
«Лучше куплю на свои». Диабетиков переводят на российские инсулины
Больным сахарным диабетом в разных регионах России стали выдавать инсулин отечественного производства вместо привычных европейских препаратов. Диабетики первого типа бьют тревогу: замена оригинального инсулина на биоаналог без наблюдения врача может привести к тяжелой аллергии и развитию осложнений. Больные поставлены перед выбором: решиться на бесконтрольный эксперимент над здоровьем или покупать инсулин за свой счет, тратя огромные деньги.
У части оригинальных инсулинов, таких как Лантус (международное непатентованное наименование – инсулин Гларгин), Хумалог (инсулин Лизпро), закончилась патентная защита. У Новорапида (инсулин Аспарт) патентная защита заканчивается летом следующего года. Это значит, что любой фармпроизводитель вправе создавать свою версию – так называемый биосимиляр. Полноценные клинические испытания биосимиляры не проходят.
Российская компания «Герофарм» уже производит биоаналоги Гларгина и Лизпро – Ринглар и Ринлиз. Летом «Герофарм» готов выпустить на рынок биоаналог Новорапида (инсулин Аспарт) – инсулин Ринасп.
Проблема в том, что, в отличие от дженериков (аналогов препаратов, синтезируемых химическим путем), биосимиляр невозможно сделать полностью идентичным оригиналу. Это медицинская биотехнология – метод производства лекарства из живых клеток (бактерий, вирусов, грибов), где условия производства оказывают существенное влияние на эффективность препарата. Именно поэтому, считают ученые, «сокращенная процедура регистрации, принятая для дженериков, неприемлема для биосимиляров».
Однако региональные министерства и комитеты по здравоохранению закупают препараты по международному непатентованному наименованию, то есть уже сейчас инсулинозависимым пациентам может достаться не привычный оригинальный препарат, а новый биосимиляр. И если смотреть в закупках, то, например, в Саратовской области биосимиляр Гларгин производства Уфы уже вытеснил оригинальный Лантус.
Хумалога не будет?
В конце ноября в саратовское сообщество родителей детей, больных сахарным диабетом, обратился Алексей Пустовалов из Воронежа: его сыну перестали выписывать инсулин Хумалог. Говорили – на складе нет и в ближайшее время не появится.
– Запас Хумалога (это ультракороткий инсулин, который мы колем сыну «на еду») мы собирали по сообществам диабетиков по всей стране, – объясняет Алексей. – Слава богу, люди в помощи не отказывают – теперь у нас сформирован запас на ближайшие полгода. Впрочем, это нас не спасёт. Воронежские эндокринологи говорят, что после Нового года Хумалога больше не будет, станут закупать его биоаналог российского производства. Поэтому по совету врачей будем переводить сына на Новорапид.
В Карелии биоаналог Хумалога – инсулин Ринлиз российской компании «Герофарм» – больным сахарным диабетом выдают с октября этого года. Ольга Охотникова, чья девятилетняя дочь болеет сахарным диабетом уже пять лет, ведет «ВКонтакте» группу «ДИА Петрозаводск».
– В Карелии, видимо, решили поставить эксперимент: малышей переводят на российские инсулины, – говорит она. – В октябре детям стали выдавать Ринлиз. Родители отказываются. Предпочитают покупать оригинальные препараты за свой счет.
В Саратовской области и Алтайском крае вместо Лантуса – инсулина продленного действия – родителям детей-диабетиков начали выдавать его биоаналог Гларгин, производства компании «УфаВИТА».
– Я, конечно, его брать не стала, – говорит Юлия Новохатняя из Алейска, Алтайского края. – Хотя в аптеке объясняли, что Лантус и Гларгин – это одно и то же. Стала звонить в крайздрав. Там сказали: надо пройти врачебную экспертизу. Эндокринолог должен написать заключение, почему не подходит именно этот инсулин. А для этого его нужно попробовать, «может быть, подойдет». Но я не хочу экспериментировать на ребенке.
В Саратовской области эндокринологи советуют отказываться от препарата отечественного производства, если в выписке из стационара указано не действующее вещество, а торговое наименование препарата.
Травма головы от смены инсулина
Татьяна Петрова из Саратова уверена, что переход с инсулина на инсулин должен происходить под контролем врача. Её сын заболел сахарным диабетом первого типа 13 лет назад. С инсулином Новорапид удалось наладить хорошую компенсацию и избежать серьезных гипогликемий (низкого сахара в крови, чреватого потерями сознания и даже комой. – Прим. РС). Единственный раз мальчик вынужденно сменил препарат, и это закончилось травмой.
– У моего ребенка есть особенность – у него инсулин «разворачивается» (начинает действовать. – Прим. РС) очень быстро, – объясняет Татьяна. – Он вводит препарат после того, как поест. Однажды в Саратове долгое время не было Новорапида. И нам посоветовали попробовать Хумалог. Отличительная особенность этого инсулина – он действует быстрее. Мой ребенок подстраховался – выдержал паузу после того как поел, подколол инсулин. Стоит, нормально со мной разговаривает. И вдруг в один момент выгнулся назад дугой и рухнул на пол. Хумалог и после еды умудрился загнать его в тяжелую гипогликемию. Результат – травма головы и выбитый палец на правой руке. С тех пор я зареклась – никаких экспериментов, лучше куплю за свои.
Татьяна уверена, что нельзя просто заменить оригинальный препарат на его биоаналог. С научными статьями в руках она доказывает, что биосимиляр по своему воздействию может здорово отличаться от оригинала.
– Собрать любую молекулу вещества не трудно, – говорит она. – Вопрос в степени очистки субстанции – сколько там останется белковых «хвостов», провоцирующих аллергию, и от того, какие будут применяться консерванты, которые тоже могут вызывать реакцию. Чем ниже степень очистки, тем дешевле производство.
– У меня вопрос: почему наши биоаналоги почти в два раза дешевле оригиналов? – задается вопросом Дина Доминова из Москвы, диабетик с 23-летним стажем. – На чем производители экономят и не выйдет ли эта экономия мне боком? Я имею право это знать.
Никто из диабетиков в глаза не видел клинических исследований российских биоаналогов инсулинов, отмечает Дина. А без клинических испытаний невозможно прогнозировать, как будет работать биосимиляр.
– Если по Хумалогу, Новорапиду, Апидре и другим оригинальным инсулинам результаты клинических испытаний есть в открытом доступе, то по биоаналогам, произведенным в России, их нет, – объясняет Дина Доминова. – Кроме того, у меня инсулиновая помпа. Исследования этих препаратов на помпе не проводились в принципе.
– Но какая разница, если это по сути один и тот же инсулин – Лизпро меняют на Лизпро, а Гларгин на Гларгин? Почему важен производитель?
– После введения санкций у нас в России есть продукты, которые называются «сыр» и «хлеб». Но похож ли этот «сыр» на нормальный сыр? Инсулин – это не еда, это препарат, от наличия и качества которого зависят мои здоровье и жизнь.
«Мы с биосимилярами не работали»
– Я, честно говоря, пока ничего не могу сказать о биосимилярах, – говорит детский эндокринолог, доктор медицинских наук Надежда Райгородская из Саратова. – Мы с ними не работали, информации и опыта применения у нас пока нет. Но несколько лет назад была похожая ситуация с гормоном роста Ростан. До его появления мы назначали гормоны роста европейских производителей. Когда появился отечественный препарат, к нему было настороженное отношение. Но его применение широко обсуждали, в клинических испытаниях участвовали и наши пациенты. Прошло несколько лет, прежде чем настороженность пропала, и пациенты стали применять его без опасений. Он себя зарекомендовал как хороший препарат – дети от него растут, побочных эффектов мы не наблюдаем. Конечно, есть и те, кто хотел бы использовать европейские препараты. Но сейчас выписывают только Ростан.
История с гормоном роста – любимый аргумент сторонников импортозамещения в фармацевтике. Но диабетиков он убеждает не вполне.
– На дне диабета в Доме ученых в Москве выступала Валентина Петеркова (академик РАН, специалист по детскому диабету. – Прим. РС), – говорит Дина Доминова. – Она вежливо нам сказала, что мы такое уже проходили с гормоном роста, когда всех в нем нуждающихся переводили на отечественный препарат. Много было возмущений, но тем не менее всех на него перевели. Была ли альтернатива, спросили мы. Нет, альтернативы не было. Импортные гормоны просто перестали завозить в Россию. Когда у тебя выбор – колоть хоть какой-то препарат или никакого, понятно, что ты выберешь хоть какой-нибудь. Далее она сказала, что, если вы обнаружили у себя аллергию на биосимиляр, приезжайте к нам в Эндокринологический научный центр (ЭНЦ), будем разбираться. То есть, положим, ребенок или взрослый из Владивостока, с Сахалина, должен сначала получить направление, подождать очередь месяца три, прилететь в Москву и начать обследование. А что делать эти три месяца, что ты ждешь очереди? Колоть препарат, на который у тебя аллергия? Или покупать за свои?
О том, что должна быть свобода выбора препаратов, говорят все без исключения диабетики: и те, кто готов попробовать перейти на российские инсулины, и те, кого это пугает.
– Для нас, диабетиков, важна компенсация, – говорит диабетик и инстаграм-блогер Нюра Шарикова. – У кого-то может быть аллергия и на импортный инсулин (как биопрепарат, любой инсулин вызывает иммунную реакцию организма. – Прим. РС). У меня, например, на многие инсулины аллергия. Так что я за то, чтобы мы пробовали, но только под присмотром врачей. И чтобы был выбор – остаться на своем препарате, если новый тебе не подошел.
– То, что начали выпускать российские инсулины, – это хорошо, – говорит Татьяна Петрова. – На случай всеобъемлющих санкций или, не дай бог, войны, когда не до жиру, быть бы живу, отечественный препарат будет спасением. В критической ситуации все средства хороши, лишь бы выжить. А вот когда пациент месяцами или годами налаживал компенсацию, вычислил на своём инсулине все дозы, коэффициенты и паузы, опытным путём на каждый продукт, и тут получает другой инсулин, на котором всё нужно сначала начинать – радости мало.
Проблема в том, что система госзакупок уже практически закрыта для оригинальных инсулинов европейского или американского производства. В 2015 году в рамках «антикризисного плана» правительство РФ выпустило постановление №1289, которое гласит, что если в тендере участвуют два российских препарата отечественного производства, то препарат зарубежный к конкурсу уже не допускается.
Карельские родители уже покупают своим детям инсулин за свой счет. С проблемами сталкиваются даже в столице.
– В этом году в Москве очень плохо с Хумалогом, – объясняет Дина Доминова. – Весной, когда по рецептам я получить препарат не могла, я покупала его самостоятельно. Упаковка обошлась мне в 2700 рублей. На месяц таких упаковок мне нужно две. Так как у меня третья группа инвалидности, то мне положена пенсия – она составляет 5400 рублей.
Для того, чтобы добиваться хорошей компенсации, и соответственно как можно дольше жить без осложнений, Дина только на обслуживание диабета тратит 20 тысяч в месяц. В эту сумму входят покупка тест-полосок, обслуживание непрерывного мониторинга глюкозы крови, покупка расходных материалов для инсулиновой помпы. И хотя с 2019 года расходники к помпе должен оплачивать федеральный бюджет, далеко не все диабетики на помповой терапии стали получать её в начале года.
– Многим из нас первые расходники выдали только в ноябре, – говорит Дина. – Если к этому добавятся еще и инсулины, то сумма только на диабет будет 25 тысяч рублей. А ведь нужно еще проходить регулярное обследование – проверять глаза, почки. При всем моем уважении к бесплатной медицине, она находится на низком уровне. Стоимость консультации у простого доктора в ЭНЦ 2500 рублей. Чем выше у доктора звание, тем выше цена за прием. А потом, если появляются осложнения, то лечение тоже стоит денег. Сколько средств у меня уходит на то, чтобы поддерживать организм в сносном состоянии, я подсчитать затрудняюсь. Но выбора у меня нет.
В связи с политической обстановкой
Впрочем, впадают в панику далеко не все диабетики. В ноябре Нюра Шарикова, опубликовала в своем инстаграм-блоге @dia_status несколько постов на тему внедрения биоаналогов инсулинов, произведенных российскими компаниями.
«Российские инсулины производителей «Герофарм», «Медсинтез», «Фармстандарт» прошли успешные клинические испытания. Минздрав выдал на них регистрационные удостоверения, и они были внесены в государственный реестр лекарственных средств. Во многих регионах уже производится закупка российских инсулинов. Зачастую исключительно только их, без их зарубежных аналогов. ВАЖНО ЗНАТЬ! Российские инсулины соответствуют стандартам GMP. Это означает, что препарат надлежащего качества (соответствует требованиям стандарта), соответствует аналогам и его можно применять. GMP – это серьезный стандарт. Паниковать рано, да и бесполезно: от паники никому никогда лучше не становилось. Сначала следует во всем разобраться», – написала она.
– Российский инсулин все равно будет, бороться против его появления бесполезно, да и не нужно, – объясняет она свою позицию. – Им будут обеспечивать диабетиков. И это хорошо. Хорошо, что есть компания «Герофарм», которая занимается научными разработками и производством инсулинов. Все знают, какая у нас сейчас политическая ситуация. Не сегодня-завтра объявят очередные санкции, и могут – это вполне возможно – на вообще все зарубежные лекарства или же на какой-то компонент инсулина наложить запрет. И мы, диабетики, будем вынуждены или умирать, или переходить на быстро-быстро подготовленный, непроверенный препарат. Выбора у нас уже не будет. Поэтому я за то, чтобы отечественный инсулин был, чтобы в любой ситуации мы были обеспечены лекарством.
По мнению блогера, ситуация вокруг отечественных инсулинов нагнетается из-за того, что фармакологические компании отказываются публиковать результаты клинических испытаний. Сейчас Нюра и несколько её друзей добиваются встречи с представителями компании «Герофарм» и ответа на вопрос по проведенным клиническим испытаниям. Пока «Герофарм» ответа не дает.
Хумалог и ринлиз в чем разница
Виды инсулинов и их различия
Виды инсулинов и их различия
Сегодня в распоряжении врача есть несколько десятков различных инсулиновых препаратов. Все их можно разделить на 3 основные группы (в соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления) на быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие.
Быстродействующие инсулины — их еще называют простыми — вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15-30 минут после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал между 1,5-3 часами от момента введения. Продолжительность действия (около 6-8 часов) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся актрапид, хумалог, хумулин-R, инсулрап, берлинсулин-Н-нор-маль, хоморап, моносуинсулин и другие.
Инсулины средней продолжительности действия составляют самую большую группу препаратов, отличающихся по своим основным характеристикам от других инсулинов. Они начинают действовать через 1-2-3 часа после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 часами от инъекции, и продолжительность действия — от 10-16 часов до 18-24. К этим препаратам относятся семиленте, инсулонг, ленте, монотард, протофан, актрафан, хумулин-М, НПХ-илетин-1, ленте-илетин-1, ленте-илетин-2, базаль-инсулин и другие. Инъекции этих инсулинов делают обычно 2 раза в сутки.
Длительно действующие инсулины начинают действовать через 4-6 часов, пик активности — между 14 и 22-24 часами, общая продолжительность действия — 28-36 часов. К ним относятся ультратард, ультраленте-илетин-1, хуминсулин ультралонг и другие.
Следует отметить, что на деле продолжительность действия инсулинов меньше указанной. Конечно, мы можем найти остатки длительно действующего препарата в крови и через 30, и через 35 часов, но это только следы, неактивное его количество. Вот почему для воссоздания базисной секреции инсулина эти препараты вводят не через 36, а через 24 часа. По той же причине инъекции инсулинов средней продолжительности действия делают обычно два раза в сутки.
На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Половина больных, нуждающихся в инъекциях, лечатся именно ими. Человеческие инсулины получают двумя способами. Первый заключается в свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии, (кишечную палочку) синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции.
Аллергия при применении животных инсулинов бывает потому, что они содержат чужеродный белок. Его количество в препарате зависит от качества очистки инсулина в процессе изготовления.
Современные инсулины животного происхождения, напротив, являются высокоочищенными лекарственными препаратами. Так, монопиковые инсулины содержат ненужных примесей всего одну тысячную часть на каждую часть сухого вещества препарата. В монокомпонентных инсулинах содержание ненужных примесей даже ниже предела обнаружения.
Несколько слов о том, что означают цифры и буквы на инсулиновых упаковках. Буквы рядом с названием препарата свидетельствуют о том, что это высокоочищенный монокомпонентный инсулин; буквы — человеческий инсулин. Числа или обозначают соответствующее количество единиц инсулина в 1 миллилитре. Инсулины высокой концентрации (100 единиц в 1 миллилитре) называются пенфильными. Такие препараты предназначаются для инъекций специальными шприц-ручками.
FAQ по инсулинам: «Герофарм» ответил на популярные вопросы родителей
Директор научно-исследовательского центра компании-производителя препаратов Роман Драй по просьбе АСИ комментирует качество, заменяемость, вероятность осложнений и трудности дозировки лекарств.
Родители детей с сахарным диабетом по всей стране просят Минздрав не заменять зарубежные оригинальные инсулины на российские биосимиляры. Они встревожены фактом перехода и возможными побочными эффектами, информация о которых проходит в том числе в СМИ.
ГЕРОФАРМ производит в России биосимиляры «РинГлар» (гларгин) и «РинЛиз» (лизпро).
Какие исследования проводил «Герофарм» для биосимиляров аналогов инсулина? Почему «Герофарм» не проводил все те исследования, которые проводили производители оригинальных препаратов? Почему вы решили остановиться на минимуме исследований?
Такого понятия, как минимум или максимум исследований, не существует. Есть «доказательная база лекарственного препарата». На данный момент доказательная база зарегистрированных инсулинов «Герофарм» соответствует современным взглядам на биоаналоги, удовлетворяет требованиям регулятора, что позволило нам зарегистрировать их и начать применение у пациентов.
Для того чтобы понять, какие проводились испытания и почему, надо разобраться в принципе с целью исследования биосимиляров. Поскольку мы разрабатываем не новый препарат, а копию оригинального, необходимо в первую очередь доказать высокую степень схожести молекул референтного (оригинального) и разрабатываемого инсулинов. После этого – идентичность попадания молекулы в центральный кровоток, то есть эквивалентную биодоступность.
Правило воспроизведенных препаратов говорит о том, что если одинаковые лекарственные препараты попадают к месту своего действия одинаково, то и действовать они будут одинаково. При успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также проведенном исследовании безопасности, все характеристики референтного препарата применимы к разрабатываемому препарату. Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного (оригинального) препарата. Такой подход к исследованиям биосимиляров инсулина закреплен в международных гайдлайнах, например Европейского медицинского агентства.
Комплекс сравнительных исследований биосимиляров аналогов инсулина «Герофарм» с референтным препаратом включал три этапа:
1) исследование физико-химических свойств – для доказательства идентичности состава оригинального инсулина и инсулина «Герофарм»,
2) In vitro фармакодинамические исследования – для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях,
3) клинические исследования – для доказательства идентичности действия на людях.
При этом, в соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза (приняты на основании документов Европейского медицинского агентства), проведение клинических исследований включало два этапа:
1) и сследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности поступления инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда.
2) исследования безопасности с акцентом на иммуногенность.
Почему «Герофарм» не публикует отчеты о результатах исследований?
В общем доступе фармацевтические компании не публикуют отчеты о результатах клинических исследований (КИ). В исходном виде они содержат большое количество технических аналитических данных, интерпретировать которые могут только эксперты в области клинических исследований. Некоторые регуляторные агентства публикуют отчеты об оценке досье: например, European public assessment reports – EPAR. В них есть определенное количество информации, которое агентство раскрывает для общественности, но нельзя сказать, что это полный отчет о КИ. И, опять же, его публикует не фармацевтическая компания, а регуляторное агентство.
Сами данные мы регулярно представляем на международных и отечественных отраслевых конференциях, а также публикуем в рецензируемых журналах. Это общепринятая практика. Сразу по завершении исследований лекарственных препаратов аналогов инсулина ГЕРОФАРМ РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® (перед регистрацией) был инициирован процесс подготовки публикаций, который занимает в среднем от полугода до года месяцев. В данный момент часть статей уже опубликована, остальные либо готовятся к публикации, либо находятся на рецензии.
Почему вы утверждаете, что препараты «Герофарм» обладают идентичной оригинальным эффективностью и безопасностью? Ведь это не дженерики, а биосимиляры? Все знают, что биотехнологические разработки и производство очень сложны, невозможно создать точно такую же молекулу.
Суждение о том, что из-за сложности биотехнологических разработок и производства невозможно создать точно такую же молекулу (белок), действительно широко распространено. Но оно было оправданным 10-15 лет назад.
В современном мире некорректно говорить, что «невозможно создать точно такую же молекулу» по отношению к инсулину. Появились новые технологии, новые биореакторы, питательные среды, сорбенты для создания лучших условий — культивирования и очистки. Появились новые биоаналитические методы. Биотехнологии шагнули достаточно далеко, чтобы производить точно такой же белок и доказывать с помощью биоаналитики его идентичность.
Кроме того, инсулин имеет несложное строение: 51 аминокислота, молекулярная масса около 6 кД, всего 3 дисульфидные связи, нет посттрансляционных модификаций. Также на текущий момент существуют и биоаналитические методики, комбинация которых позволяет убедиться в том, что молекула идентична.
Перед регистрацией компания провела комплекс доклинических и клинических исследований, в ходе которых были доказаны идентичность молекулы, готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата.
Чем отличаются дженерики от биосимиляров?
Дженерики и биоаналоги (биосимиляры) — это копии оригинальных препаратов. Они различаются процессом разработки и проводимыми исследованиями. Дженерики получают с помощью химического синтеза, а биосимиляры с использованием биотехнологий.
Процесс создания дженерика более простой. Эти препараты должны иметь такую же лекарственную форму и путь введения, что и оригинальные. Технология химического синтеза не очень сложна по сравнению с биотехнологией и хорошо воспроизводится. Именно поэтому достаточно доказать идентичность структуры физико-химическими методами и провести исследование эквивалентной биодоступности — попадания лекарственного средства в центральный кровоток.
Для производства биосимиляров, которые представляют собой белки, используют методы генной инженерии – технологию рекомбинантной ДНК. В продуцирующий белок клетки вставляют кольцевую ДНК – она содержит искусственный ген, необходимый для синтеза требуемого белка. Крайне важно убедиться, что штамм-продуцент будет правильно синтезировать целевой продукт на протяжении всего производственного процесса. Поэтому последовательность ДНК неоднократно проверятся после встраивания в клетку.
Идентичность структуры молекулы у биосимиляров проверяют при помощи гораздо большего, чем для дженериков, перечня физико-химических исследований и in vitro фармакологических исследований. Препарат проверяется на рецепторном и клеточном уровне. После этого проводятся исследования эквивалентной биодоступности, в которых в сравнительном с оригинальным препаратом аспекте оценивают не только фармакокинетические, но и фармакодинамические показатели. Таким образом изучается, как препарат поступает и выводится из центрального кровотока и как именно он действует на организм. Этого не проводится для дженериков. В некоторых случаях для биосимиляров необходимо также проведение исследования безопасности — иммуногенности.
Если все это доказано, прочие характеристики не требуют отдельного изучения: они будут такими же, как у оригинального препарата.
Отличается ли состав примесей биосимиляров аналогов инсулина «Герофарм» от оригинальных препаратов?
Примеси в составе биосимиляров аналогов инсулина «Герофарм» не отличаются от таковых в оригинальных препаратах. Информацию о них можно найти в инструкции по медицинскому применению.
Почему не проводились исследования на детях?
Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в России, ни в странах с высоким уровнем регулирования. Например в Евросоюзе и США. Из-за того, что препараты сопоставимы, а их биодоступность эквивалентна, все показания и противопоказания для применения оригинального препарата распространяются и на инструкцию биоаналогов компании «Герофарм». Это следует из того, что одинаковые молекулы, попадая к месту своего действия, будут обладать одинаковыми эффектами и нежелательными реакциями. Поэтому проведение исследований на отдельных популяциях, в том числе на детях и беременных женщинах, избыточно. Кроме того, это неэтично: эффект препарата заранее известен, а любое клиническое исследование сопряжено с неудобствами для его участников.
Почему нет исследований иммуногенности инсулина лизпро на пациентах с СД 1 типа?
Исследования иммуногенности на пациентах с сахарным диабетом 2 типа проводились для инсулина лизпро двухфазный 25. Чтобы понять, почему это было сделано, необходимо обратиться к принципу биосимилярности и логике исследования биосимиляров. Как мы уже отмечали ранее, цель исследования биосимиляров аналогов инсулина – доказать идентичность молекулы, состава готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата.
Иммуногенность – потенциальная способность антигена (например лекарственного препарата) вызывать иммунный ответ. Цель исследования имунногенности оригинального инсулина — показать, что количество антител, вырабатываемых в ответ на введение данной молекулы инсулина, не способно снизить его терапевтический эффект. А биосимилярного инсулина – показать, что количество антител, которые вырабатываются при введении биосимиляра, не отличаются от количества при введении оригинальной молекулы.
«Герофарм» разрабатывала два инсулина (лизпро и лизпро микс 25) из одной фармацевтической субстанции — инсулин лизпро. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями, «если производитель биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата разрабатывает другие препараты, например, короткого, среднего действия и двухфазные препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент, в исследование безопасности необходимо включить препарат с наибольшим ожидаемым иммуногенным потенциалом». То есть, если более иммуногенная форма инсулина в линейке разрабатываемых препаратов безопасна, то остальные препараты инсулина в данной линейке также безопасны, так как априори имеют меньший потенциал иммуногенности.
Инсулин лизпро микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом. Из-за наличия протамина в составе риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата инсулин лизпро. Поэтому сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для инсулина лизпро микс 25.
Двухфазные инсулины, в том числе инсулин лизпро микс 25, не рекомендуется применять для терапии пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Потому что лучшая компенсация при 1 типе достигается на базис-болюсном режиме. Именно поэтому, в интересах участников исследования и с сохранением научной ценности полученных доказательств биосмилярности, исследование было проведено на пациентах с СД 2 типа. В результате которого было доказано, что иммуногенность и безопасность биосимиляров не отличается от показателей оригинальных препаратов. Результаты проведенного исследования актуальны и для пациентов с СД 1 типа, поскольку принцип действия препаратов инсулина универсален и не зависит от типа СД.
Как «Герофарм» может гарантировать, что исследования действительно были проведены, а результаты не фальсифицированы?
Первая фаза исследований инсулина лизпро проводились на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк». Третья — в семнадцати клиниках. В исследованиях участвовали в общей сложности 286 человек.
Первая фаза клинических исследований инсулина гларгин проводились на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» и «НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России, третья — в 14 клиниках в регионах России. В двух стадиях клинических исследований инсулина гларгин участвовали 222 человека.
Клинические исследования проводились в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP). В исследовательские центры поставлялись оба препарата: тестируемый препарат «Герофарм» и соответствующий оригинальный.
На первом этапе, в клэмп-исследованиях (исследования фармакокинетики и фармакодинамики), применялся двойной слепой перекрестный дизайн. Каждый участник клэмп-исследования получил оба препарата. Однако ни исследователь, ни сам участник исследования не знали, какой именно препарат получали в каждый конкретный период клэмпа (двойной слепой дизайн).
На втором этапе в исследованиях иммуногенности каждый получал только один тип инсулина в соответствии с рандомизационным кодом. Картриджи и шприц-ручки препаратов инсулина «Герофарм» имеют уникальный дизайн, выдержанный в соответствии с корпоративным стилем компании. У оригинальных препаратов также уникальный дизайн картриджей и шприц-ручек. Поэтому внешне спутать препараты довольно сложно. Препарат выдавался врачом-исследоватем, факт введения и дозу инсулина каждый пациент регистрировал в дневнике самоконтроля. Количество фактически израсходованного препарата сопоставлялось с расходом, указанном в дневнике.
Каждое исследование компании «Герофарм» проходило независимый аудит, некоторые попали под инспекцию Росздравнадзора. Все это дает основание быть уверенным, что подложных данных в исследованиях нет.
Новые виды инсулинов разрабатываются с целью улучшения качества компенсации диабета и именно с этой целью идет периодическая смена старых препаратов на новые. Однако биосимиляр создан с иной целью. Может ли произойти срыв компенсации, подобранный врачом пациенту с инсулинозависимым СД при переводе его на биосимиляр? И разве это не влечет за собой риск и угрозу здоровью больного?
Биосимиляры аналогов инсулина и соответствующие им оригинальные препараты взаимозаменяемы по МНН (Международное непатентованное наименование — Прим. АСИ), поскольку имеют одинаковое действующее вещество. Их схожая эффективность и безопасность были доказаны в доклинических и клинических исследованиях. Например, Лантус® Солостар® и РинГлар® – это инсулин гларгин, Хумалог® и РинЛиз® – это инсулин лизпро. Смена торгового наименования не влияет на самочувствие или показатели гликемии. Это было изучено на доклиническом и клиническом этапах разработки биосимиляров инсулинов компании «Герофарм».
При этом, если у пациента есть вопросы, связанные с подбором и корректировкой терапии, необходимой для качественной компенсации, он может обсудить их с лечащим врачом, который хорошо осведомлен обо всех особенностях течения заболевания.
Какими исследованиями подтверждается и гарантируется корректное использование инсулинов «Герофарм» в помповой инсулинотерапии?
Комплекса проведенных компанией доклинических и клинических исследований достаточно, чтобы применять инсулин лизпро производства «Герофарм» в инсулиновых помпах.
Основной риск, с которым пациент может столкнуться, применяя как оригинальный препарат, так и биосимиляр, – это окклюзия инфузионной системы. К окклюзии инфузионной системы может приводить кристаллизация инсулина, вероятность которой определяется физико-химическими показателями инсулинов.
В соответствии с результатами проведенных исследований, инсулин РинЛиз® по своим физико-химическим свойствам полностью соответствует оригинальному препарату Хумалог® (лизпро). Таким образом, его использование не ведет к повышенному риску кристаллизации по сравнению с референтным препаратом.
Другими параметрами, определяющими эффективность инсулина, являются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики. В сравнительных регистрационных клинических исследованиях инсулинов РинЛиз® и Хумалог® была доказана идентичность параметров фармакокинетики, фармакодинамики.
Как использовать препарат в терапии конкретного пациента, необходимо обсуждать с лечащим врачом, который на основании собственного медицинского опыта и имеющихся у него данных, в том числе инструкции по медицинскому применению, сможет дать на них обоснованный ответ.
Проводились ли исследования инсулинов ультракороткого действия (в частности, РинЛиз) у пациентов, находящихся на помповой инсулинотерапии?
Нет необходимости отдельно включать в программу исследований пациентов, находящихся на помповой инсулинотерапии.
РинЛиз – биосимиляр оригинального препарата Хумалог. Термин «биоаналог» подразумевает, что разрабатываемый препарат схож с препаратом-оригинатором и обладает аналогичными показаниями к применению.
Основная задача проведения доклинических и клинических исследований в данном случае – доказать идентичность молекулы, состава готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата. Одинаковые молекулы демонстрируют схожую эффективность и безопасность у всех групп пациентов.
Известно, что для компенсации диабета требуется точно подобранная доза инсулина, не всегда кратная шагу 1 (особенно это важно для детей, имеющих высокую чувствительность к инсулину). Как «Герофарм» решает вопрос с дозировкой инсулина менее 1 единицы?
Картриджи, в которых выпускаются инсулины «Герофарм», универсальны и подходят к многим ручкам: Ринсапен® II, Биоматик Пен, Автопен Классик, Хумапен Саввио, Хумапен Люксура, Хумапен Эрго 2. Таким образом, пациенты, которым необходима доза, кратная 0,5 Ед, могут использовать картридж и многоразовую шприц-ручку с соответствующим шагом.
Возможно ли приравнять понятия «дженерик» и «биосимиляр», и если нет, то почему при введении их в широкую практику у пациентов эти препараты идут на равных? Не требует ли это, по вашему мнению, дополнительных изменений по их применению в законодательной документации?
Исходя из особенностей разработки и производства «дженерик» и «биосимиляр» не являются равнозначными понятиями. Однако действующего законодательства и международных руководств по разработке и исследованиям как дженериков, так и биосимиляров достаточно, чтобы обеспечить идентичность молекулы, готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность.
В СМИ появляются сообщения о тяжелых осложнениях после перевода на отечественный инсулин, в том числе симптомах инсульта (пример с 22:59 мин). Насколько вероятны тяжелые побочные действия отечественных инсулинов? Требуются ли дополнительные обследования детей перед переводом на лекарства «Герофарма», существуют ли группы, которым отечественный инсулин противопоказан?
Несмотря на то, что «Герофарм» — единственный российский производитель инсулина по принципу полного цикла, есть и другие отечественные компании, в портфель которых входит инсулин. Мы можем комментировать исключительно информацию, связанную с собственной продукцией.
Наши биосимиляры аналогов инсулина только недавно начали применяться в терапии пациентов. Но у компании уже есть успешный восьмилетний опыт применения биоаналогов генно-инженерных инсулинов человека. Все это время проводится тщательный мониторинг соотношения «польза-риск». Отдел фармаконадзора компании, регуляторные органы РФ и стран экспорта подтверждают, что польза генно-инженерных инсулинов человека «Герофарм» достоверно превышает риск их применения, а число обращений не превышает таковое для оригинальных препаратов.
Препараты инсулина (как оригинальные, так и биосимиляры) могут вызывать нежелательные реакции, связанные с механизмом действия. Все эти реакции с частотой их возникновения приведены в инструкции по медицинскому применению препаратов и доступны как для врача, так и для пациента. По частоте нежелательных реакций препараты «Герофарм» не отличаются от оригинальных препаратов.
Мы уделяем большое внимание контролю безопасности лекарственных средств. В компании отлажена работа системы фармаконадзора, которая функционирует в соответствии с требованиями российских и международных регуляторных органов.
Случай с заявленными симптомами инсульта был обработан в соответствии с международными принципами ведения фармаконадзора, а также нормативными требованиями законодательства РФ. В ходе расследования была проанализирована информация об анамнезе пациента. Данные были получены от врача-эндокринолога, лечащего врача стационара и матери пациента. Было установлено: ввиду специфичности фармакологического действия инсулина и наличия дополнительных факторов в анамнезе прямой связи между состоянием пациента и препаратом нет.
Каждый случай подозреваемой нежелательной реакции, случаи неэффективности (недостаточной эффективности), а также иные подозрения в безопасности лекарственного препарата должны рассматриваться комплексно лечащим врачом и фиксироваться в системе фармаконадзора. Каждый пациент может оставить сообщение о нежелательной реакции. О том, как это сделать, можно узнать в разделе «Фармаконадзор» на нашем корпоративном сайте.
Мнения экспертов
«Опасения родителей объясняются предвзятым отношением к отечественным производителям. Так же, как, например, к китайским и индийским. Инсулины «Герофарма» такие же качественные, как импортные. Никаких дополнительных обследований детей перед переводом с импортных инсулинов на отечественные не нужно», — пояснила АСИ Валентина Петеркова, академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, главный внештатный детский специалист-эндокринолог Минздрава России.
Она отметила, что насколько ей известно, на 2020 год практически все регионы закупили для детей импортные препараты.
«Я советую делать переход более мягким. То есть не категорично начать выдавать исключительно отечественный препарат, а делать это постепенно. Например только новым больным, и давать право выбора тем, кто много лет получал импортные лекарства», — сказала Петеркова.
«Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», в которой я работаю, была одним из исследовательских центров для инсулинов компании – мы проверяли безопасность с отдельным вниманием к иммуногенности. Проведены все необходимые исследования, эффективность и безопасность препаратов доказана», — сообщила АСИ Наталья Краснопеева, врач-эндокринолог первой квалификационной категории НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО РЖД».
Он отметила, что в процессе испытаний, врачи не заметили каких-либо существенных и принципиально отличных от импортных инсулинов нежелательных реакций. И противопоказания у инсулинов «Герофарма» точно такие же, как у оригинальных, поскольку они являются биосимилярами.
«Повсеместной необходимости в обследовании детей перед переводом нет, поскольку биосимиляры «Герофарма» и оригинальные препараты взаимозаменяемы по МНН. Это означает, что действующее вещество в препаратах одинаковое», — подчеркнула Краснопеевая.
АСИ также обратилось за комментарием в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России». Когда получим ответ, опубликуем его также.
Подписывайтесь на телеграм-канал АСИ.