что такое вариабельность гликемии

Рациональное применение показателей вариабельности глюкозы в практике эндокринолога

Салухов В.В., Кицышин В.П.,* Улупова Е.О., Титов Д.Г.

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Резюме
Общепринятым стандартным методом оценки компенсации гликемии является исследование уровня гликированного гемоглобина. С появлением аппаратов суточного мониторирования уровня глюкозы стала обсуждаться роль вариабельности гликемии в компенсации сахарного диабета и в развитии микро- и макрососудистых осложнений. За прошедшие годы было предложено множество различных способов анализа вариабельности гликемической кривой. В данной статье представлены основные методы ее оценки, проанализированы преимущества и ограничения по использованию каждого параметра. Продемонстрированы наглядные схемы, помогающие понять основные принципы их расчета. Различные методы оценки вариабельности гликемии структурированы и классифицированы в зависимости от технических возможностей их анализа и задач, поставленных перед врачами и исследователями.

Ключевые слова
вариабельность гликемии, методы оценки вариабельности гликемической кривой, ADRR, MAGE, CONGA, AUC, GRADE, M-значение, J-индекс, SD, LBGI, HGBI, Lability index.

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в новом окне

Источник

TIR как современный индикатор инсулинотерапии

В терапии сахарного диабета базальный аналог инсулина сверхдлительного действия демонстрирует наиболее высокую эффективность в нормализации индекса TIR, отражающего время нахождения в диапазоне целевых значений гликемии.

С развитием современной диабетологии все больше совершенствуются методы оценки качества контроля гликемии и прогнозирования риска развития осложнений сахарного диабета (СД). «Золотым стандартом» в оценке качества контроля СД сегодня является определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Согласно данным фундаментальных исследований Diabetes Control and Complications Trial (Исследование контроля сахарного диабета и его осложнений) и United Kingdom Prospective Diabetes Study (Проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании), уровень HbA1c коррелирует с частотой развития микрососудистых осложнений, и потому является важным скрининговым показателем [1–3].

Несмотря на информативность анализа HbA1c, этот показатель не дает полного представления о картине гликемии. Демонстрируя средний уровень гликемии за предыдущие 12 недель, HbA1c не отражает отклонения гликемии от целевых значений. Например, чередование гипо- и гипергликемических состояний у пациента может приводить к ложнонормальному уровню HbA1c. Исследование A. Borkowska и соавт. доказало, что HbA1c не показывает вариабельность уровня глюкозы в крови и не связан с колебаниями гликемии [5]. Так как индивидуальные целевые значения HbA1c и целевые уровни гликемии не являются единственными показателями хорошего гликемического контроля [4], более полное представление об адекватности терапии нуждам пациента и возможной необходимости ее коррекции может дать анализ характерных черт суточного профиля гликемической кривой. Работа Tang и соавт. выявила, что у пациентов с хорошо контролируемым СД2 при HbA1c меньше 7%, вариабельность гликемии (ВГ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6]. В последние годы показатель ВГ, наиболее полно отражающий качество гликемического контроля, используется все чаще.

Оценка вариабельности гликемии и индекс TIR

Анализ ВГ проводится с помощью данных, полученных методом непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) [7].

Хотя каждый из показателей предоставляет важную информацию о различных аспектах гликемического статуса, использование их всех в реальной клинической практике выглядит непрактичным. Консенсусная группа Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD) в 2019 г. определила «время в целевом диапазоне» как показатель гликемического контроля, анализ которого, дополнительно к HbA1c, будет наиболее информативным [10].

Рекомендации Американской диабетической ассоциации 2020 г. предлагают TIR в качестве нового индикатора, контроль которого в лучшей степени обеспечит стабильный «гомеостаз глюкозы» [11]. Международный консенсус по TIR рекомендует применение данного индекса как одной из терапевтических целей у пациентов с СД. Для взрослых пациентов с СД1 и СД2 оптимально значение TIR >70% при целевом диапазоне 3,9–10,0 ммоль/л (70–180 мг/дл), и 3,5-7,8 ммоль/л (63–140 мг/дл) во время беременности [10].

Преимущества использования индекса TIR

По мнению специалистов, индикатор TIR является более качественной мерой контроля глюкозы, поскольку охватывает как гипогликемию, так и гипергликемию, а также прост и понятен для пациентов. TIR предоставляет ценную информацию, которой не обладает HbA1c, позволяя оперативно вносить важные коррективы в терапию даже у больных, чей уровень HbA1c находится в целевом диапазоне. Мониторинг МДП позволяет людям с диабетом видеть эффекты небольших изменений в режиме реального времени, не ожидая следующей проверки на HbA1c, и контролировать свое заболевание в промежутках между контрольными визитами.

Помимо прочего, TIR является более точным показателем, чем HbA1c, для оценки гликемического контроля у беременных и пациентов с некоторыми патологиями, которые могут искажать значения HbA1c – гемоглобинопатиями, железодефицитной анемией, острыми и хроническими геморрагиями, переливаниями крови [10].

Недавнее исследование показало, что TIR сам по себе тесно связан с риском микро- и даже макрососудистых осложнений диабета [12]. Таким образом, использование нового индикатора вместе с HbA1c может помочь снизить индивидуальный риск развития хронических осложнений сахарного диабета.

Корреляция TIR с развитием осложнений сахарного диабета

Большие исследования взаимосвязи индикатора «время в целевом диапазоне» и развития осложнений СД только предстоит провести. Однако уже сейчас некоторые работы дают представление о важности данного показателя, как для клинической практики, так и для клинических исследований.

Связь между индикатором TIR, прогрессированием диабетической ретинопатии и развитием микроальбуминурии была описана в работе Beck и соавт. [12]. Исследование продемонстрировало, что предел функции риска прогрессирования ретинопатии увеличивался на 64% на каждые 10% снижения TIR. Предел функции риска развития микроальбуминурии увеличивается, соответственно, на 40% на каждые 10% снижения TIR.

Другая работа Lu и соавт. также показала, что тяжелая степень диабетической ретинопатии чаще наблюдается у пациентов, проводящих значительно меньше времени в пределах целевого диапазона. С увеличением TIR распространенность диабетической ретинопатии снижается [13].

На конгрессе Американской диабетической ассоциации (ADA 2020) были представлены результаты метаанализа исследования DEVOTE, подтвердившего взаимосвязь времени в диапазоне (TIR) с риском возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) при СД2. Соответствие TIR рекомендуемому диапазону было связано с более низкой частотой первого MACE (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) [14].

Инсулинотерапия, направленная на уменьшение вариабельности гликемии

В настоящее время «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [15] рассматривают оценку ВГ на основании данных НМГ только как дополнительный метод контроля гликемии. Тем не менее, как было показано, уровень HbA1c далеко не всегда дает представление об истинных колебаниях уровня глюкозы у пациента, поэтому при назначении инсулинотерапии целесообразна внимательная оценка времени, проведенного вне целевого диапазона, и частоты гипогликемических состояний.

Отмечается, что психологическая составляющая, страх гипогликемии и ее последствий, вносит значимый вклад в формирование гликемического профиля пациента. Страх может снижать мотивацию пациента к достижению целевых значений гликемии и HbA1c, а также приверженность лечению. Для предотвращения гипогликемии больные применяют заведомо более низкие дозы инсулина, занижают количество хлебных единиц при подсчете дозы болюсного инсулина, что приводит к стойкой гипергликемии. Кроме того, боязнь гипогликемии также нередко является причиной избыточного потребления углеводов с целью «купирования» и профилактики гипогликемии даже при ранних ее признаках [7].

Оптимальным выбором, который поможет не только приблизиться к нормальным физиологическим показателям гликемического контроля, но и снизить риск гипогликемий и повысить приверженность лечению, является базальный аналог инсулина сверхдлительного действия, представителем которого является инсулин деглудек (Тресиба®) [16].

Сверхдлительное действие препарата (более 42 часов) обуславливается образованием депо из растворимых мультигексамеров в подкожно-жировой клетчатке, которые постепенно всасываются в кровоток, обеспечивая беспиковый профиль действия и меньшую среди других препаратов базального инсулина вариабельность действия [17]. Дополнительным преимуществом для пациентов является гибкость введения инсулина деглудек, позволяющая изменять время его введения с минимальным интервалом 8 часов [18]. Большая свобода дозирования способствует улучшению не только физического, но и психологического состояния пациентов и повышает приверженность терапии.

Тресиба® и TIR: клинические доказательства снижения вариабельности гликемии

Воздействие сверхдлительного инсулина Тресиба® на изменение TIR у пациентов было изучено с помощью открытого, перекрестного, многоцентрового исследования SWITCH-PRO. В рамках 37-недельного исследования авторы сравнивали контроль гликемии на инсулине деглудек и инсулине гларгин 100 ЕД/мл у пациентов с СД2 с использованием флеш-мониторирования глюкозы (ФМГ). Результаты показали, что большее количество пациентов достигли клинически значимого различия (≥5%) по TIR на инсулине деглудек, чем на инсулине гларгин 100 ЕД/мл. Кроме того, для инсулина деглудек было получено более длительное время нахождения в узком гликемическом диапазоне (3,9-7,8 ммоль/л), меньшее количество ночных эпизодов гипогликемии и снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) [19].

Меньшая частота гипогликемий и большее время нахождения в целевом диапазоне не только свидетельствует о меньшей вариабельности гликемии, но и позволяет говорить об уменьшении риска отдаленных последствий. Исследование DEVOTE продемонстрировало преимущество для пациентов на инсулине деглудек с TIR ≥70%, у которых риск развития MACE был на 31% ниже, чем у пациентов с TIR ≤50% (HR= 0,69, ДИ 95%: 0,53–0,85) [14].

Немаловажно отметить, что в настоящее время инсулин деглудек является единственным сверхдлительным инсулином, включенным в Российские клинические рекомендации, сердечно-сосудистая безопасность которого по сравнению с гларгином была достоверно доказана [20].

Заключение

За последние десятилетия национальные и международные медицинские организации добились успеха в разработке, согласовании и распространении стандартизированных целевых показателей гликемии, основанных на риске острых и хронических осложнений. Одним из новых индексов, получаемых с помощью непрерывного мониторирования глюкозы, является TIR (время в целевом диапазоне). Удобство и информативность показателя значительно расширяют возможности оценки гликемического контроля в течение дня, предоставляя важные данные для принятия ежедневных решений.

Корреляция показателя TIR с частотой развития микро- и макрососудистых осложнений заставляет искать методы инсулинотерапии, снижающие вариабельность гликемии. Инсулин деглудек (Тресиба®) в рамках клинических исследований показал высокую эффективность в отношении нормализации и удержания целевого диапазона TIR, а также потенциальную способность в снижении риска хронических осложнений.

Источник

Вариабельность гликемии – ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Согласно резолюции ВОЗ «Профилактика неинфекционных болезней и борьба с ними: осуществление глобальной стратегии» (WHA61.14; 2008), сахарный диабет (СД) относится к социально значимым заболеваниям. Среди пациентов с СД преобладают пациенты с СД 2 типа, распространенность которого, в свою очередь, определяется эскалацией эпидемии ожирения. Успешное управление предполагает соблюдение многофакторного алгоритма:

• своевременная диагностика СД 2 типа;
• обучение пациентов в школе СД;
• устранение модифицируемых факторов риска развития и прогрессирования СД 2 типа (переход к адекватному режиму питания и физической нагрузки, снижение массы тела);
• компенсация гликемических и внегликемических (нормальный уровень артериального давления и липидный спектр) параметров.
Улучшение компенсации углеводного обмена предполагает совершенствование как схемы сахаро­снижающей терапии (создание новых классов фармакологических препаратов, использование новых их комбинаций, способствующих достижению дополнительных внегликемических эффектов), так и критериев компенсации.
Преимущество при назначении сахароснижающей терапии получают препараты, одновременно воздействующие на два патогенетических звена – СД 2 типа и ожирение (или избыточную массу тела), которое, в свою очередь, обусловливает развитие состояния инсулинорезистентности и способствует прогрессированию СД 2 типа. Ингибиторы альфа–амилазы – новый класс сахароснижающих препаратов – предотвращают расщепление сложных углеводов на более простые и снижают всасывание углеводов в тонком кишечнике. Умень­ше­ние гликемической нагрузки пищи у комплаентных пациентов с СД 2 типа способствует формированию правильного пищевого поведения, снижению массы тела и устранению инсулинорезистентности [1].
Исследования последнего десятилетия с использованием систем непрерывного мониторирования глюкозы CGMS продемонстрировали, что наряду с нормализацией уровня гликированного гемоглобина HbA1c, гликемии натощак (ГН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) важное значение имеет вариабельность гликемии (ВГл) [2]. Например, анализ факторов риска прогрессирования СД 2 типа выявил, что негативное влияние, оказываемое ВГл, сопоставимо с негативным воздействием артериальной гипертензии, дислипидемии и пожилого возраста [3]. Для оценки ВГл предложено множество параметров и индексов, многие из которых взаимно коррелируют. ВГл может быть рассчитана в разные временные интервалы: 24–, 72–часовые, постпрандиальный период и в любой произвольно выбранный исследователем интервал. Представляет интерес и межсуточная ВГл [4].
Однако все усилия эндокринологов максимально эффективны лишь при условии активного отношения пациента к управлению своим заболеванием.
Целью нашего исследования явилась оценка динамики ВГл (различными методами и в комплексном рассмотрении с другими параметрами углеводного обмена) при включении в схему сахароснижающей терапии ингибиторов альфа–амилазы у пациентов с СД 2 типа и ожирением, не получающих инсулин.
Материалы и методы
В исследовании изучены параметры ВГл, рассчитанные при анализе 20 гликемических профилей пациентов с СД 2 типа и ожирением, получавших пер­оральную сахаро­снижающую терапию (ПССТ) до и после 3–месячного курса приема ингибитора альфа–амилазы.
Выбор исследуемых для проведения CGMS был проведен методом случайных чисел среди не получавших инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа, обратившихся в Окружное эндокринологическое отделение Северного административного округа г. Москвы. Паци­енты с уровнем гликированного гемоглобина HbA1c >8,0% в исследование не включались. Клиническая характеристика пациентов: 6 мужчин, 4 женщины, медиана (Ме) возраста – 61 год, Ме длительности заболевания от момента постановки диагноза – 3 года, Ме ИМТ – 31,3 кг/м2. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Российской медицинской академии последип­ломного образования.
Использован ингибитор альфа–амилазы фазеоламин (ФА) («Фаза2», свидетельство о государственной регистрации СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08 от 28.01.2008 г., изготовитель – завод экологической техники и экопитания «Диод», г. Москва). ФА назначали в составе комбинированной пероральной сахароснижающей терапии (500 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи), в сочетании с другими препаратами, принимаемыми в течение 3 мес. перед включением в исследование.
Фиксация данных об уровне гликемии проводилась с 5–минутным интервалом в течение 72 ч с помощью системы постоянного мониторирования гликемии CGMS Medtronic Minimed Gold System (System ММТ–7102), (фирма Medtronic, США). Передача и расшифровка данных CGM проводились по окончании 72–часового периода исследования. Данные обработаны с помощью компьютерной программы Solutions Software, позволяющей рассчитывать основные параметры ВГл за 24– и 72–часовой период: структуру гликемии (процентное соотношение временных интервалов нахождения в состоянии гипер–, нормо– и гипогликемии), стандартное отклонение SD, площадь под гликемической кривой в области гипергликемии.
Кроме того, результаты исследования были транспортированы в таблицы Excel, что позволило дополнительно рассчитать показатель средней экскурсии флуктуаций глюкозы MAGE (Mean Average of Glucose Excursion) в трех вариантах: MAGE_cgm, учитывающий превышающие по модулю одно стандартное отклонение флуктуации глюкозы, MAGE_cgm(+) и MAGE_cgm(–), рассматривающие соответственно положительные или отрицательные флуктуации.
Для расчета MAGE_скг в период перед проведением CGMS и после него использованы данные дневников СКГ. Дополнительно определены MAGE_скг(+) и MAGE_скг(–).
Статистическая обработка данных исследований проведена с помощью программы Statistica 9.0 методами непараметрической статистики (U–критерий Манна – Уитни для несвязанных групп и Т–критерий Вилко­ксо­на для связанных групп).
Результаты исследования
Математическая обработка данных позволила выявить снижение показателей ВГл и уровня среднесуточной гликемии у комплаентных пациентов на фоне приема ФА в составе комбинированной сахароснижающей терапии.
Метод Пуанкаре позволяет оценить динамику параметров как статистически, так и визуально, если отмечается смещение средневзвешенного показателя относительно биссектрисы осей координат. На рисунке 1 представлена положительная динамика ВГл при обработке данных методом Пуанкаре в виде одномерной модели. Напомним, что в этом случае по оси абсцисс (ось Х) откладывается исходное значение показателя, а по оси ординат (ось Y) – конечное. Видно, что угол наклона ВГл пациентов после завершения приема ФА смещается на 4,5º в направлении оси абсцисс, что свидетельствует об уменьшении ВГл.
В двумерной модели обработки данных методом Пу­анкаре (рис. 2, без учета положительной шкалы асимметрии) учитывается динамика двух показателей – ВГл и среднего уровня гликемии (p=0,0125). Выявлено, что область, соответствующая распределению показателей после завершения исследования, смещена в сторону меньших значений как по оси среднесуточной гликемии, так и ВГл, что свидетельствует о положительной динамике обоих показателей на фоне приема ФА.
Однако реалии клинической практики свидетельствуют о том, что «многие клиницисты мыслят образами, а не цифрами» и что «профессиональный» статистический расчет не всегда приемлем вследствие громоздких математических выкладок и отсутствия доступных программ–калькуляторов для быстрой обработки данных.
Сводная таблица программы Solutions Software включена в пакет стандартной обработки данных в дополнение к графическому представлению гликемических кривых. В этой таблице данные суточного мониторирования глюкозы представлены в виде цифровой информации о SD (стандартном отклонении одного из параметров ВГл), среднесуточном уровне гликемии, количестве и направлении экскурсий глюкозы, структуре временных интервалов нахождения в состоянии нормо–, гипер– и гипогликемии. Также оцениваются площади (ммоль/л*день) между гликемическими кривыми и пограничными значениями областей гипер– и гипогликемии.
При обработке данных сводных таблиц выявлены достоверные различия показателей, свидетельствующие об улучшении углеводного обмена на фоне приема ФА (табл. 1): снижение параметра ВГл SD, среднего уровня гликемии, продолжительности нахождения пациента в состоянии гипергликемии, а также сокращение площади под гликемической кривой в области гипергликемии. Статистическая обработка данных подтверждает положительное влияние ФА на углеводный обмен, так как амплитуда экскурсий глюкозы (при сохраненном их количестве) и число высоких пиков гликемии снижаются, что определяет снижение ВГл и среднего уровня гликемии. Отмечено, что достоверно большее число экскурсий имело восходящее направление (уровень значимости обратной гипотезы 0,8501 и 0,6776 соответственно), что подтверждает связь пиков гликемии с развитием постпрандиальной гипергликемии.
Рутинная обработка данных CGMS
в практике эндокринолога
Представленная в первом разделе статистическая обработка данных предполагает использование математических методов, применяемых для анализа массива данных клинических исследований. Однако в реальной клинической практике перед клиницистом все чаще (первоначально и в динамике) возникает необходимость анализа данных CGMS конкретного пациента. Возникает закономерный вопрос: «Как эндокринологу извлечь максимальную пользу из анализа графического пакета данных CGMS?» Продемонстрируем вариант ответа на этот вопрос на примере обработки результатов нашего исследования, в котором показатели ВГл и среднего уровня гликемии использованы для оценки эффективности включения ингибитора альфа–амилазы в схему сахароснижающей терапии.
Визуальное сравнение гликемических кривых до и после приема пациентами ФА позволяет выявить динамику изменения гликемии и прогноз, касающийся прогрессирования СД 2 типа и его осложнений.
У пациента Ч. (рис. 3) до включения в исследование отмечалась высокая постпрандиальная гипергликемия (при близких к нормальным показателям гликемии перед едой по данным СКГ). Прием ФА способствовал тенденции к изменению пищевого поведения пациента Ч. и снижению гликемической нагрузки пищи. Повторно проведенное суточное мониторирование гликемии выявило, что пациенту не удалось улучшить пищевое поведение по времени приема пищи (визуализируются 2 основных приема пищи в утреннее и вечернее время), тем не менее пики постпрандиальной гипергликемии уменьшились, и высокая гипергликемия более не отмечалась. Включение ФА в схему комбинированной пероральной сахароснижающей терапии способствовало уменьшению времени нахождения в состоянии гипергликемии от тотального до 45%. В сводной таблице эндокринолог может видеть уменьшение параметра ВГл с 3,1 до 1,8 ммоль/л. Необходимо отметить, что спустя полгода после завершения исследования уровень гликемии пациента Ч. стал соответствовать нормогликемии, и уровень гликированного гемоглобина снизился с 7,9 до 6,1% без коррекции базовой схемы пероральной сахароснижающей терапии. Таким образом, риск развития осложнений СД 2 типа у пациента Ч. значительно снизился.
У пациента С. (рис. 4) включение ФА в схему сахароснижающей терапии способствовало устранению постпрандиальной гипергликемии, максимальный уровень которой соответствовал 9,5 ммоль/л. Это, в свою очередь, предопределило снижение среднего уровня гликемии и ВГл. Время нахождения в состоянии нормогликемии приблизилось к 100%. Положительный терапевтический эффект ФА был достигнут и количественно подтвержден данными CGMS. Улучшение гликемического контроля также имело место при сохраненной базовой сахароснижающей пероральной терапии. Спустя полгода после завершения исследования уровень гликированного гемоглобина у пациента С. составил 6,2%.
Сопоставление результатов компьютерной обработки данных CGMS и результатов, рассчитываемых врачом–эндокринологом на приеме, – еще одно направление медицинских статистических исследований. Например, коэффициент корреляции Пирсона соответствия результатов компьютерного и «визуального» расчета врачом индекса MAGE по методу знаков составляет 96–98% [5]. При обработке гликемических кривых нашего исследования «визуальный» и компьютерный расчет показателя MAGE, не входящего в стандартный набор данных сводной таблицы Solutions Software, также продемонстрировал сильную корреляцию (95–98%).
Динамика показателя вариабельности гликемии MAGE
Эндокринолог, располагая гликемическим CGMS–про­­фи­лем пациента, может рассчитать показатель MAGE (обозначим его MAGE_cgm). Напомним, что MAGE – среднее значение экскурсий глюкозы, превышающих по модулю одно стандартное отклонение SD. Величина SD указывается в сводной таблице Solutions Software. Оце­ни­ваются флуктуации глюкозы, превышающие данную величину, а затем вычисляется среднее значение их абсолютных величин. Максимальные значения кривых гликемии носят название «пиков», минимальные – «надиров» (рис. 5). Возможен расчет еще двух вариантов показателя MAGE, учитывающих только восходящие MAGE(+) или нисходящие MAGE(–) флуктуации гликемии. Расчет показателя MAGE_cgm может быть выполнен эндокринологом в течение минуты.
Важно, что показатель MAGE можно вычислить по данным классического многоточечного контроля гликемии (MAGE_скг), используя данные дневников СКГ. Расчет SD может быть проведен с помощью калькулятора. Рассчитать показатель MAGE может и сам пациент, что рассматривается в качестве дополнительной мотивации к последующему проведению СКГ.
Нами проведена также оценка соответствия показателей MAGE_cgm и MAGE_скг у пациентов, принимавших ФА (рис. 6). Продемонстрировано, что у пациентов с хорошим гликемическим контролем отмечается сильная корреляция индексов MAGE, рассчитанных по данным CGM и самоконтроля (r=0,92, p
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник