что такое пин в медицине
Проблема гистологических предшественников аденокарциномы предстательной железы в современной урологии исследована весьма неполно. В настоящее время мы располагаем морфологическим описанием различных атипических пролиферативных процессов эпителия, терминологическая база которых крайне перегружена и часто не поддается систематизации. Такие понятия, как атипическая гиперплазия, атипическая аденоматозная гиперплазия, аденоз, дисплазия к сожалению не получили достаточно ясной научной идентификации. Современная морфология признает существование двух основных атипических пролиферативных феноменов.
В 1987 году D.G. Botswick и M.K.Brawer предложили термин простатическая интраэпителиальная неоплазия для обозначения спектра структурных и цитологических изменений в эпителиальной выстилке протоков предстательной железы. Ими также была предложена классификация простатической интраэпителиальной неоплазии по степени выраженности структурных и цитологических изменений выстилающего эпителия, согласно которой следует выделять ПИН1, ПИН2 и ПИН3. В дальнейшем классификация простатической интраэпителиальной неоплазии была модифицирована на международной согласительной конференции в 1989 году. Новая классификация ПИН подразделяет процесс на ПИН Низкой Степени (ПИН НС) и ПИН Высокой Степени (ПИН ВС). Корреляция между авторской и обновленной классификациями приведена в таблице.
Классификация простатической интраэпителиальной неоплазии.
| Классификация D.G. Botswick et al., 1987 год | Модифицированная классификация ВОЗ 1989 год |
| ПИН 1 степени | ПИН Низкой Степени (ПИН НС) |
| ПИН 2 степени | ПИН Высокой Степени (ПИН ВС) |
| ПИН 3 степени | |
Эпидемиология и значение ПИН
Тесная связь простатической интраэпителиальной неоплазии и рака предстательной железы в настоящее время уже доказана. Согласно современным представлениям ПИН является главным гистологическим предшественником аденокарциномы предстательной железы.
Работы D.G.Botswick и J.E.McNeal, 1987 показали, что простатическая интраэпителиальная неоплазия встречается в 82% микротомированных препаратов рака предстательной железы, полученных на вскрытиях и только в 43% препаратов ДГПЖ. Указанные результаты подтверждаются исследованиями J.Qian, 1995, проведенными на 195 предстательных железах после радикальной простатэктомии. Исследователи обнаружили ПИН ВС в 86% препаратов, при этом признаки простатической интраэпителиальной неоплазии обнаруживались в 2 мм от очага аденокарциномы. Davidson D. et al. оценивали прогностическую ценность простатической интраэпителиальной неоплазии. Исследование проводилось ретроспективно на данных биопсии предстательной железы 212 пациентов, из них 100 с диагнозом ПИН ВС и 112 без признаков ПИН. При повторной биопсии пациентов обеих групп, 35% пациентов из группы ПИН ВС обнаружили аденокарциному предстательной железы, тогда как в контрольной группе результат составил 13%. Авторы заключили, что ПИН ВС, возраст и уровень ПСА в совокупности образуют высокоспецифичный и чувствительный комплекс методов ранней диагностики рака предстательной железы.
По данным разных авторов ПИН высокой степени в 35-100% случаев прогрессирует в аденокарциному предстательной железы. ПИН НС приводит к раку предстательной железы в 13-19% случаев, а некоторые авторы высказывают сомнения в возможности корректного гистологического отличия простатической интраэпителиальной неоплазии от нормальной гландулярной ткани предстательной железы. Вероятность идентификации рака простаты при повторных биопсиях больных с изолированным ПИН представлена ниже.
Корреляция гистологического и биохимического маркера рака предстательной железы, коими соответственно являются простатическая интраэпителиальная неоплазия и простатический специфический антиген исследована не полностью, данные ученых крайне противоречивы и несогласованы. M.K.Brawer и P.H.Lange проводили исследования ПИН и ПСА на 65 пациентах и установили, что концентрация сывороточного простатического специфического антигена находится в так называемой «серой зоне» диагностического интервала величин ПСА (7,8 нг/мл), когда сделать однозначный вывод о характере процесса в предстательной железе не представляется возможным.
F.Lee и соавт. проводил сравнительные исследования простатического специфического антигена на результатах 248 трансректальных игольчатых биопсий. Автор выявил, что логарифм концентрации ПСА у больных с ПИН ВС оказался равен 1,85, значению не соответствующему ни доброкачественному (1,09), ни злокачественному (2,79) процессу. Вместе с тем, исследования B.M.Ronnet 1993 и E.E.Alexander 1996 не выявили какой-либо зависимости концентрации и плотности ПСА от наличия и размеров ПИН.
Первое морфологическое описание простатической интраэпителиальной неоплазии принадлежит D.G.Botswick, 1987. ПИН характеризуется стереотипными архитектурными и цитологическими изменениями эпителия выводных протоков желез. Главным диагностическим признаком ПИН является отсутствие упорядоченных клеточных слоев эпителия, что являтся патогномоничным признаком простатической интраэпителиальной неоплазии. Люминальные эпителиоциты нередко демонстрируют большие везикулярные включения. Специфическим маркером ПИН ВС является диффузное увеличение ядер и ядрышек. Впрочем некоторые ядра могут быть и уменьшены, гиперхроматичны, что по-видимому обусловлено дегенеративными процессами в эпителиоцитах. В ядре могут встречаться несколько ядрышек, расположенных центрально или оттесненных к периферии. Ядрышки могут быть как солидными, так и принимать форму колец с просветлением в центре.
Дальнейшие исследования морфологии простатической интраэпителиальной неоплазии позволили выделить 4 основных гистологические формы ПИН: пучковую, микропапиллярную, крибриформную и плоскую. Самой распространенной считается пучковая, встречающаяся в 97% случаев ПИН ВС, хотя в большинстве препаратов выявляется мультифокальный рост ПИН.
Гистологические формы ПИН не имеют какого-либо прогностического значения, и представляют главным образом диагностический интерес. D.G.Botswick et al 1993.
Ангиоархитектоника ПИН исследовалась в работах S.A.Bigler 1993 и R.Montironi 1996. ПИН характеризуется развитием аномальных сосудов, количество которых на 1 см3 выше чем в ДГПЖ и ниже чем в аденокарциноме. Сосуды ПИН несколько короче, чем в ДГПЖ, фенестрированы и содержат меньшее число эндотелиоцитов.
Клиническое значение ПИН
Простатическая интраэпителиальная неоплазия является доказанным гистологическим предшественником рака предстательной железы. Этот постулат обусловливает необходимость формирования стандартизированного комплекса лечебных и диагностических мероприятий, иными словами тактики выявления и возможной иррадикации процесса.
Современная тактика ведения пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией включает два основных подхода: динамическое наблюдение, и терапевтическое воздействие.
Динамическое наблюдение пациентов с гистологической верифицированной простатической интраэпителиальной неоплазией предполагает последовательное и периодическое выполнение комплекса диагностических процедур для своевременного выявления рака предстательной железы. Многие современные исследователи считают динамическое наблюдение наиболее обоснованной тактикой в отношение ПИН. Для выявления ранних форм локализованного рака применяются:
Вместе с тем, в литературе описаны случаи сосуществования ПИН ВС и рака предстательной железы с одной стороны и случаи наблюдения за ПИН ВС без какой-либо прогрессии в аденокарциному в течение 20 лет. Таким образом, тактика динамического наблюдения не может считаться универсальной и требует дополнения и стандартизации.
Простатическая интраэпителиальная неоплазия
. или: ПИН, гиперплазия с малигнизацией простаты, дуктально-ацинарная гиперплазия простаты, атипичная первичная гиперплазия простаты
Простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) — это очаговый рост клеток эпителия (выстилающих клеток) желез предстательной железы с признаками их атипичного (ненормального) перерождения. Данное заболевание считается предраковым состоянием и предшествует развития рака простаты (злокачественному новообразованию предстательной железы).
Симптомы простатической интраэпителиальной неоплазии
Формы
Выделяют следующие формы предстательной интраэпителиальной неоплазии:
Причины
Факторы развития простатической интраэпителиальной неоплазии.
Врач уролог поможет при лечении заболевания
Диагностика
Лечение простатической интраэпителиальной неоплазии
Простатическая интраэпителиальная неоплазия не является заболеванием в полном значении этого слова. Лечение данного состояния состоит главным образом из динамического наблюдения.
В динамическое наблюдение входит посещение уролога раз в полгода с проведением:
Осложнения и последствия
Профилактика простатической интраэпителиальной неоплазии
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ
Необходима консультация с врачом
Певцова Анастасия Владимировна, врач-методист, акушер-гинеколог, медицинский редактор.
Что делать при простатической интраэпителиальной неоплазии?
У вас простатическая интраэпителиальная неоплазия?
уролог назначит правильное лечение при простатической интраэпителиальной неоплазии
Простатическая интраэпителиальная неоплазия
Простатическая интраэпителиальная неоплазия – патологическое состояние, сопровождающееся образованием очагов роста клеток предстательной железы с признаками их атипичного перерождения. Протекает бессимптомно. Рассматривается специалистами в качестве морфологического предшественника рака предстательной железы с высокой вероятностью злокачественной трансформации. Диагноз выставляется с учетом данных пальцевого ректального исследования, УЗИ, определения уровня простат-специфичного антигена и результатов гистологического исследования. Показано динамическое наблюдение. Может применяться диетотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия.
Общие сведения
Простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) – облигатный предрак предстательной железы, сопровождающийся очаговой пролиферацией эпителия протоков и ацинусов простаты с образованием клеток с признаками атипии. По различным данным, выявляется у 8-50% больных, направленных на пункционную биопсию предстательной железы в связи с подозрением на рак простаты. Вероятность возникновения увеличивается с возрастом. При проведении обследования пациентов в возрасте 40-50 лет признаки простатической интраэпителиальной неоплазии выявляются в 14-18% случаев, в возрасте 80 и более лет – в 63-86% случаев. Пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. Аденокарцинома предстательной железы развивается в среднем через 5 лет после выявления ПИН. Вместе с тем, возможна как быстрая малигнизация, так и многолетнее стабильное течение без признаков дальнейшего озлокачествления. Вероятность злокачественного перерождения, по данным различных авторов, наблюдается в 35-100% случаев. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, урологии и андрологии.
Причины ПИН
Причины развития точно не выяснены. Специалисты указывают, что определенную роль играет неблагоприятная наследственность. У пациентов нередко выявляются гены BRCA1 и BRCA2, при которых наблюдается повышение вероятности развития аденокарциномы предстательной железы. Риск возникновения ПИН также повышается при хроническом простатите и наличии в анамнезе инфекций, передающихся половым путем.
В качестве факторов риска простатической интраэпителиальной неоплазии указывают ионизирующее излучение, длительный контакт с кадмием при выполнении профессиональных обязанностей, употребление большого количества животных жиров, недостаток ультрафиолетовых лучей, обусловленный продолжительным пребыванием в северных регионах, пожилой возраст, иммунные нарушения, нехватку некоторых витаминов и микроэлементов.
Классификация ПИН
Классификация данного патологического состояния претерпевала неоднократные изменения. Вначале специалисты выделяли три степени ПИН: легкую умеренную и выраженную. Затем из-за затруднений при определении степеней поражения в 1989 году приняли упрощенную классификацию с двумя группами ПИН: низкой и высокой степени. Низкая (первая) степень характеризовалась незначительными изменениями клеток, могла свидетельствовать о низком риске злокачественной трансформации, наблюдаться при доброкачественной гиперплазии (аденоме) или хроническом воспалении предстательной железы. При высокой (второй) степени простатической интраэпителиальной неоплазии в ткани простаты выявлялись клетки с выраженными признаками атипии.
В последующем эта классификация перестала быть общепринятой, хотя некоторые специалисты продолжают применять данное разделение на группы в клинической практике. В наши дни большинство онкологов и урологов пользуются следующей классификацией неопластических изменений тканей предстательной железы:
Основными признаками простатической интраэпителиальной неоплазии являются: нарушение структуры эпителиальной выстилки протоков с утратой четкого разделения на клеточные слои, а также характерные изменения клеток эпителия с увеличением ядер и появлением крупных везикулярных включений. Реже выявляются клетки с мелкими гиперхроматичными ядрами. В центральной или периферической части ядер может обнаруживаться несколько ядрышек однородной либо неоднородной структуры. С учетом особенностей гистологического строения различают 4 формы простатической интраэпителиальной неоплазии: пучковую, плоскую, крибриформную и микропапиллярную. Пучковая форма наблюдается в 97% случаев. Обычно при изучении препарата обнаруживается сочетание нескольких форм.
Диагностика и лечение ПИН
Диагноз ПИН выставляют после проведения пункционной биопсии и последующего гистологического исследования в связи с подозрением на аденокарциному предстательной железы. Наряду с биопсией в процессе обследования осуществляют пальцевое ректальное исследование простаты, трансректальное УЗИ предстательной железы и определение уровня простат-специфичного антигена (ПСА) в плазме крови. При выявлении атипической гиперплазии (ПИН первой степени) решение о проведении последующих диагностических мероприятий принимается индивидуально. В зависимости от возраста больного и результатов других исследований возможны как динамическое наблюдение, так и повторная биопсия. При обнаружении простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН второй степени) через 1-3 месяца показана расширенная биопсия с забором материала из 12 или более участков предстательной железы.
Тактику ведения больных также определяют индивидуально. Всем пациентам с гистологически подтвержденной ПИН показано диспансерное наблюдение у уролога. Анализы на определение ПСА назначают ежемесячно. Трансректальное УЗИ предстательной железы осуществляют раз в полгода. Повторную биопсию выполняют не реже, чем раз в год, при настораживающих результатах других диагностических процедур необходимо внеплановое исследование. Показанием к лучевой терапии является наличие ПИН высокой степени в сочетании с прогрессирующим увеличением уровня ПСА в крови.
Кроме того, пациентам с простатической интраэпителиальной неоплазией назначают гормональную терапию для нейтрализации влияния тестостерона на измененные эпителиальные клетки. Используют бусерелин, лейпрорелин, нилутамид, флутамид, финастерид и другие препараты. Больным рекомендуют отказаться от вредных привычек, соблюдать диету с пониженным содержанием животных жиров, большим количеством витаминов и микроэлементов. Специалисты отмечают, что тактика лечения простатической интраэпителиальной неоплазии в данное время находится на стадии разработки, в последующем возможно изменение подходов к терапии данного состояния.
Простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН)
Простатическая Интраэпителиальная Неоплазия (ПИН) представляет собой метапластическое изменение ткани простаты. Данные изменения возможно выявить только при биопсии простаты.
Простатическая Интраэпителиальная Неоплазия (ПИН) подразделяется на 3 степени.
Простатическая интраэпителиальная неоплазия
При выявлении ПИН легкой степени рекомендуется динамическое наблюдение. Решение о повторной биопсии простаты при ПИН легкой степени принимается индивидуально и зависит от возраста пациента, размеров предстательной железы и уровня ПСА – простатспецифического антигена.
ПИН высокой степени является специфичным онкомаркером рака простаты.
По современным представлениям пациенты с подтвержденной морфологическим (гистологическим) исследованием ПИН высокой степени входят в группу «группу риска» по выявлению рака простаты при дальнейшем тщательном обследовании.
Повторная биопсия простаты
При выявлении ПИН высокой степени независимо от уровня ПСА через 1-3 месяца рекомендовано выполнение повторной биопсии простаты.
Повторная биопсия простаты проводится по расширенной методике и включает забор ткани простаты не менее, чем из 12 точек. В 50% случаев при повторной биопсии простаты выявляется рак простаты. Зачастую сложность постановки диагноза при первой биопсии связана с незначительными размерами опухолевого очага рака простаты на ранних его стадиях и недостаточным количеством материала, полученного при биопсии предстательной железы для морфологического (гистологического) исследования.
Необходимость проведения последующих биопсий простаты не определена и определяется по показаниям индивидуально.
Что такое пин в медицине
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва
Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: современное состояние проблемы
Журнал: Архив патологии. 2015;77(1): 69-74
Аллина Д. О., Андреева Ю. Ю., Завалишина Л. Э., Кекеева Т. В., Франк Г. А. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: современное состояние проблемы. Архив патологии. 2015;77(1):69-74.
Allina D O, Andreeva Yu Yu, Zavalishina L É, Kekeeva T V, Frank G A. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia: State-of-the-art. Arkhiv Patologii. 2015;77(1):69-74.
https://doi.org/10.17116/patol201577169-
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»
Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени, согласно современным представлениям, является наиболее вероятным предшественником аденокарциномы предстательной железы. В обзоре представлены последние данные генетического, протеомного и морфологического анализа данной неоплазии, затронуты проблемы поиска новых маркеров дифференциальной диагностики и оценки прогноза.
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва
Согласно современным представлениям, простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) высокой степени представляет собой предраковый процесс и является наиболее значимым прогностическим маркером развития аденокарциномы (АК) предстательной железы. Возникновение ПИН связано с прогрессивным накоплением аномалий генотипа и фенотипа, по совокупности которых она занимает промежуточное положение между нормальным эпителием простаты и карциномой. Наблюдаются признаки клеточной атипии, потеря или приобретение определенных биомаркеров, включая маркеры дифференцировки, стромальные маркеры, факторы роста и их рецепторы; изменяются экспрессия онкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста, а также число и структура хромосом.
Морфологические критерии и подтипы ПИН высокой степени
Подразделение степени ПИН на высокую и низкую главным образом основано на клеточных характеристиках люминального эпителия. Высокая степень ПИН характеризуется пролиферацией клеток различного размера с большим ядром, хаотично разбросанным хроматином и заметным ядрышком [1]. В цитоплазме клеток наблюдается положительная реакция с антителами к рацемазе, отмечается прерывистость слоя базальных клеток, наличие которых подтверждается положительной реакцией с антителами к p63 и высокомолекулярным цитокератинам (СК-Н). Несмотря на то что цитологические характеристики ПИН довольно однотипны, высокая ПИН различается по своим архитектурным характеристикам (паттернам).
Четыре основных архитектурных паттерна были выделены D. Bostwick и соавт. в 1993 г. [2] — плоское поражение, пролиферация эпителия с образованием микрососочков, криброзных структур или розеток. Каждый из типов строения обладает разной частотой встречаемости, но, как правило, их выявляют в комбинации, а не изолированно. Некоторые авторы [3] полагают, что выделение этих особенностей строения ПИН не имеет клинической и прогностической значимости. Кроме основных архитектурных вариантов строения высокой степени ПИН, описаны другие, более редкие — перстневидно-клеточный, муцинозный, ПИН из пенистых клеток, инвертированная ПИН (характеризующаяся пролиферацией клеток типа «сапожных гвоздей»), ПИН с плоскоклеточной дифференцировкой, или нейроэндокринной [4—9]. Чаще всего данные подтипы ПИН встречаются одновременно с соответствующими вариантами АК, что доказывает тесную связь между этими процессами.
Дифференциальный диагноз высокой ПИН
Дифференциальную диагностику высокой ПИН необходимо проводить с множеством доброкачественных и злокачественных процессов в предстательной железе.
Доброкачественные состояния и нормальные структуры, имитирующие высокую ПИН
По данным D. Bostwick и J. Ma [10], гипердиагностика ПИН составляет 23,9%. Наиболее часто за ПИН высокой степени принимается базально-клеточная гиперплазия (12%), доброкачественный пролиферирующий эпителий (10%), низкая степень ПИН (10%), реактивные изменения (10%), крибриформная гиперплазия (1%), атрофия (1%), постатрофическая гиперплазия (1%).
Железы центральной зоны архитектурно более сложные, чем периферической и переходной зон, и обладают определенной степенью ядерной стратификации, что может быть интерпретировано как ПИН. Кроме того, в этой зоне могут присутствовать мостовидные, папиллярные, тубулярные и криброзные структуры. Структуры центральной зоны часто обнаруживаются в биопсиях основания простаты. По сравнению с ПИН высокой степени клетки желез центральной зоны имеют эозинофильную цитоплазму, а также хорошо визуализируется слой базальных клеток. Железы здесь обычно локализованы ближе к концу столбика ткани и могут соседствовать с толстыми пучками мышечных волокон, типичных для шейки мочевого пузыря. Наиболее значимым дифференциально-диагностическим критерием в этом случае является отсутствие в железах центральной зоны клеточной атипии и заметных ядрышек [11, 14].
Светлоклеточная крибриформная гиперплазия обычно встречается в переходной зоне и чаще обнаруживается в материале после трансуретральной резекции (ТУР). Крибриформные железы плотно расположены, с бледной цитоплазмой. Ключевой признак, отличающий ее от высокой ПИН, — отсутствие ядерной атипии. Кроме того, железы при светлоклеточной крибриформной гиперплазии, как правило, имеют хорошо выраженный слой базальных клеток.
Базально-клеточная гиперплазия (БКГ.— может быть принята за высокую степень ПИН, поскольку при обоих процессах наблюдаются митотическая активность и видимые ядрышки. Описано несколько вариантов строения БКГ: мелкие плотно расположенные железы или солидные гнезда с пролиферацией базалоидных клеток со скудной цитоплазмой; пролиферация базальных клеток в предсуществующих крупных доброкачественных железах, крибриформная или псевдокрибриформная БКГ. В отличие от БКГ в виде мелких плотно расположенных желез железы при высокой степени ПИН более напоминают нормальные железы по размеру, сохранившемуся просвету и обильной цитоплазме клеток. БКГ дает положительную окраску с антителами к p63 и CK-H и чаще всего встречается в материале после ТУР, отражая рост в переходной зоне, в то время как высокая степень ПИН чаще встречается в периферической зоне.
Семенные пузырьки и семявыносящие протоки могут обнаруживаться в материале после ТУР и пункционной биопсии. Вспомогательными критериями отличия этих структур от высокой степени ПИН является наличие полиморфных, часто уродливых, клеток с округлыми или овальными ядрами различного размера, содержащими внутриядерные включения, и цитоплазматического пигмента (липофусцина). Следует отметить, что липофусцин может встречаться и в простатических клетках. Эпителий выводных протоков и семенных пузырьков не дает положительной реакции с антителами к простатическому специфическому антигену (ПСА) и простатической кислой фосфатазе.
Переходно-клеточная метаплазия протоков и ацинусов характеризуется клетками с вытянутыми овальными ядрами, часто с продольными ядерными желобками. В случае более зрелой переходно-клеточной метаплазии некоторые ядра могут содержать ядрышки, в связи с чем она также может быть принята за высокую степень ПИН. Чаще всего это ядра обычного размера [11—13].
Существуют трудности и в дифференциальной диагностике редких форм ПИН. Например, высокая ПИН с пенистыми клетками может быть принята как за доброкачественный процесс, так и за аденокарциному [9].
Злокачественные состояния, имитирующие высокую ПИН
Внутрипротоковая карцинома. Внутрипротоковая карцинома характеризуется распространением внутри протоков и ацинусов пролиферирующих клеток инвазивной АК [15, 16]. Внутрипротоковая карцинома ассоциирована с агрессивной АК с высокой градацией по шкале Глисона, что определяет важность ее выявления. R. Cohen и соавт. [17] предложили 5 больших и 3 малых критерия для диагностики внутрипротоковой карциномы. Пять больших критериев присутствуют, как правило, всегда и включают в себя: 1) большой калибр желез, более чем в два раза превосходящий диаметр нормальных желез периферической зоны; 2) сохранение слоя базальных клеток; 3) клеточную атипию; 4) экспансивный рост клеточных масс в просвет ацинуса; 5) комедонекроз (присутствует не всегда).
Малые критерии включают железы с ветвлением прямоугольной формы или c ровными, округлыми границами, а также две популяции клеток: вытянутые полиморфные клетки по внешнему периметру с низкой митотической активностью, не экспрессирующие ПСА, и клетки кубической формы, мономорфные, по внутреннему периметру без признаков митотической активности, с обильной цитоплазмой, содержащей большое количество ПСА.
Внутрипротоковая карцинома, как правило, соседствует с инвазивной крибриформной ацинарной или протоковой А.К. Инвазивная А.К. в таких случаях может имитировать микропапиллярный и крибриформный варианты высокой степени ПИН, а протоковая АК может состоять из простых желез, выстланных многослойным цилиндрическим эпителием, с клеточными и архитектурными особенностями плоской или розетковидной высокой степени ПИН, так называемый PIN-like-протоковый рак. PIN-like-протоковый рак отличается от высокой ПИН слишком плотным расположением атипичных желез, нередко кистозно-расширенных, преобладанием желез с плоской архитектурой, и немногочисленными ядрышками [18].
Переходно-клеточный рак с поражением протоков и ацинусов. Признаки, помогающие отличить переходно-клеточный рак от высокой степени ПИН, включают наличие остатков люминального слоя (не всегда), некроз и определенные цитологические характеристики: клетки переходно-клеточного рака обычно разнообразны по форме и размеру, содержат грубый хроматин, митотическая активность выражена. Фигуры митоза характерны для низкодифференцированного переходно-клеточного рака и протоковой аденокарциномы предстательной железы, но редки для крибриформной карциномы и высокой ПИН [12].
Молекулярные и генетические характеристики ПИН. Эпигенетические изменения
Количественные и качественные хромосомные аномалии при помощи метода FISH [19] были обнаружены в половине фокусов ПИН, 51% фокусов АК и в 100% метастазов рака простаты. Наиболее часто в ПИН выявляются структурные перестройки в 8-й хромосоме (32% фокусов), 10-й хромосоме (13%), 7-й (10%), 12-й (4%) и Y (4%). Наиболее частыми в фокусах рака являются перестройки в 7-й и 8-й хромосомах (28 и 30% фокусов соответственно), в 10-й (23%), 12-й (9%) и Y (9%). В метастазах АК обнаруживают высокий процент аномалий во всех хромосомах (более 63% фокусов). Кроме того, отмечается вариабельность хромосомных аномалий в различных фокусах ПИН. В 48% случаев с мультифокусными ПИН хромосомные аномалии наблюдаются в одном или более фокусе, но не во всех, что доказывает генетическую гетерогенность.
Таким образом, среднее число хромосомных аномалий возрастает от ПИН к карциноме. Кроме того, в пределах одного случая фокусы АК имеют большее число хромосомных аномалий, нежели соседние очаги ПИН, что является очередным доказательством предраковой природы ПИН. Однако в некоторых случаях очаги ПИН содержат большее число аномалий, чем соседствующие карциномы, либо отличаются от нее по структуре хромосомных перестроек.
Эти результаты подтверждаются и с помощью лазерной микродиссекции с последующей сравнительной геномной гибридизацией. Согласно исследованиям S. Hughes и соавт. [20], наиболее часто встречающейся аномалией в высокой ПИН является дисбаланс в 8-й хромосоме, а в карциноме простаты — изменения в 6, 10, 13 и 16-й хромосомах.
Особое значение геномного анализа АК простаты подчеркивает открытие часто встречающегося химерного гена TMPRSS2/ERG [21]. Показана корреляция наличия TMPRSS2/ERG с более поздними стадиями заболевания [22] и возможность использования его обнаружения для дифференциальной диагностики высокой ПИН и внутрипротоковой карциномы [23].
Комплексные молекулярно-биологические исследования показали, что процессы миграции, пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели не объясняются лишь списком мутаций, а регулируются клеточными сигнальными белками, структура которых также способна изменяться вследствие посттрансляционных эпигенетических модификаций.
Применение методов лазерной микродиссекции и гибридизации на микрочипах позволило провести анализ профилей экспрессии генов в АК предстательной железы и ПИН. По данным S. Ashida и соавт. [24], карцинома простаты и высокая ПИН сходны в профилях экспрессии в виде общих генов с повышенной экспрессией (21, включая AMACR, OR51E2, RODH, SMS) и с пониженной (63, среди которых гены протеиназ SERPINB1, SERPING1 и MMP7). Изменения в профиле экспрессии генов при переходе ПИН в рак заключаются в повышении экспрессии еще 41 гена и понижении 98. Список с повышенным профилем экспрессии включает в себя POV1, CDKN2C, EPHA4, APOD, FASN и VWF, с пониженным — ITGB2, LAMB2, PLAU и TIMP1, которые, вероятно, вовлечены в регуляцию процессов клеточной адгезии и инвазивного роста АК [24].
В высокой ПИН отмечается пониженная экспрессия глутатион-S-трансферазы (GSTP) π-класса — фермента, отвечающего за детоксикацию электрофильных и кислых ксенобиотиков. Снижение экспрессии фермента является результатом гиперметилирования промотора кодирующего его гена. Метилирование промотора GSTP1 — наиболее часто встречающееся изменение и в АК простаты, считается наиболее ранним событием канцерогенеза [25, 26]. Гиперметилирование промотора гена 15-липооксигеназы-1 приводит также к выраженной экспрессии этого фермента в высокой ПИН и АК [27].
Сравнительно недавно были разработаны методы количественной и качественной полимеразной цепной реакции, основанные на определении метилирования одиночных генов — GSTP1 [28], совокупности генов (P16/ARF/MGMT/GSTP1) [29], и комплексный тест мочи на метилирование трех маркеров — GSTP1, RARB, APC [30]. Тем не менее данные методы детекции не являются достаточно эффективными в диагностике ранних стадий рака простаты, поэтому до сих пор идет поиск эффективных маркеров [30, 31].
Роль базальных клеток. Концепция раковых стволовых клеток
До недавнего времени в онкологии господствовала стохастическая теория онкогенеза, постулирующая клоногенность всех раковых клеток, т. е. способность любой клетки давать начало новой опухоли. Однако к настоящему моменту уже появилось значительное количество доказательств альтернативной иерархической теории, согласно которой опухоли построены по тому же принципу, что и нормальная ткань, и включают раковые клетки различной степени дифференцировки — стволовые клетки, переходные размножающиеся клетки и дифференцированные раковые клетки.
Нормальный эпителий простаты взрослого человека состоит из трех типов клеток — секреторных (люминальные), базальных и нейроэндокринных. Секреторные клетки экспрессируют рецепторы андрогенов, ПСА и низкомолекулярные цитокератины (СK8, СK18). В свою очередь базальные клетки демонстрируют низкую экспрессию рецепторов андрогенов или ее отсутствие и характеризуются экспрессией высокомолекулярных цитокератинов (СК-Н, СК5 и СК14) и р63. Кроме того, как in vivo, так и in vitro выявляются клетки с промежуточным между базальным и секреторным фенотипом. По-видимому, эти два типа клеток иерархически связаны, и базальные клетки являются прогениторными для секреторных [38—45]. Например, существуют клетки, не экспрессирующие СК14, но содержащие СК5 и 8 [47, 49], вероятно, этот фенотип отражает переходные размножающиеся клетки. Кроме того, экспрессия СК19 наблюдается в субпопуляциях клеток как в базальном, так и в люминальном слоях [38, 39, 45].
Простатический эпителий развивается из урогенитального синуса и формирует солидные пласты внутри периуретральной мезенхимы (так называемые простатические почки) [46]. Впоследствии простатические почки канализуются, базальные и секреторные клетки становятся различимы среди эпителия, выстилающего протоки. Y. Wang и соавт. [44] считают, что к моменту формирования простаты из эпителия урогенитального синуса он состоит из большой популяции простатических стволовых клеток и экспрессирует маркеры как базальных, так и секреторных клеток, так же как и СК19. Тот же фенотип наблюдается в небольшой фракции базальных клеток простаты взрослого человека [44]. Было сделано предположение, что бипотентная популяция представляет собой прогениторные/стволовые клетки, способные дифференцироваться в оба типа зрелых клеток простатического эпителия.
Кроме того, было показано, что р63 играет критическую роль в органогенезе простаты [48]. Анализ новорожденных мышей, нокаутированных по p63 (р63–/–), выявил, что эпителий урогенитального синуса лишен базальных клеток и дальнейшая трансформация простатических почек невозможна, что доказало развитие секреторных клеток из р63-позитивных стволовых/прогениторных клеток простатических почек.
Несмотря на успехи в изучении эмбриогенеза простаты, механизм регенерации эпителия во взрослой простате остается неясным, но существует предположение, что базальные клетки и в зрелом организме сохраняют свойства стволовых. Тем не менее гипотеза самообновления популяции секреторных клеток имеет право на существование.
Некоторые исследования поддерживают модель, в которой стволовые клетки в зрелой простате локализованы в слое базальных клеток и отвечают за обновление дифференцированных секреторных клеток. Кроме того, базальные клетки демонстрируют более высокую способность к пролиферации, чем секреторные [50, 51].
При изучении молекулярных механизмов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку предполагаемых стволовых клеток, S. Salm и соавт. [52] установили ведущую роль TGFβ в этом процессе.
G. Richardson и соавт. изолировали из простаты клетки, экспрессирующие маркер гематопоэтических стволовых клеток CD133. CD133-позитивная популяция, коэкспрессирующая интегрин α2β1, обогащенная in vitro, сформировала полностью дифференцированную популяцию простатических ацинусов в иммунокомпрометированных мышах. Кроме того, иммуноферментный анализ показал локализацию CD133-позитивных клеток в базальном слое. Два независимых сообщения подчеркнули значимость экспрессии Sca-1 (антиген стволовых клеток 1) в изолированных простатических клетках со стволовыми характеристиками [53, 54].
Однако остается не решенным ключевой вопрос канцерогенеза в простате — все ли опухолевые клетки обладают одинаковой способностью к воспроизводству или существует субпопуляция раковых стволовых клеток. К маркерам предполагаемых раковых стволовых клеток, основываясь на данных литературы [55], были отнесены CD133, α2β1, Sca-1, CD44, CD24, p63, CK5, CK8, p27, Ki-67/BrDU, H2B, Hoechst 33342, ABCG2, Bcl2, GST-π, β-Catenin. При сравнении клеток с данным фенотипом (после очистки, размножения in vitro и нескольких пассажей in vivo в иммунокомпрометированных мышах) и более дифференцированных опухолевых клеток обнаруживаются различия в способностях к самообновлению и выживанию [56].
Изоляция предшественников простатических клеток с канцерогенными и клоногенными характеристиками стала возможна после обработки коллагеназой и FACS-сортинга, согласно экспрессируемым поверхностным маркерам. Их геномный анализ должен пролить свет на сходства и различия предполагаемых раковых стволовых клеток и более дифференцированного потомства и на молекулярную биологию этих клеток.
Недавнее исследование T. Stoyanova и соавт. [57] также показало ведущую роль базальных клеток в развитии АК простаты. Более того, согласно полученным данным, различные гистологические подтипы могут возникать из одной клетки-предшественницы, а дальнейшая прогрессия связана не только с ролью раковых стволовых клеток, но с делением и самообновлением популяции опухолевых клеток. Кроме того, общую клетку-предшественницу имеют различные фенотипы рака простаты в структуре одной опухоли — ацинарная АК и области с плоскоклеточной дифференцировкой.
Фактор трансляции eIF4E — звено сигнального пути PI3K — при взаимодействии с Myc способствует клеточному росту и канцерогенезу. eIF4E не способен запускать трансляцию при связывании с 4EBP1. mTOR-опосредованное фосфорилирование 4EBP1 (p4EBP1) ослабляет это взаимодействие и запускает eIF4E-управляемую инициацию трансляции. Высокий уровень eIF4E и p4EBP1 связан с плохим прогнозом рака простаты. Повышенный уровень eIF4E, 4EBP1 и p4EBP1 наблюдается в luminal-like-клетках, изолированных из Myc и myrAKT-опосредованных опухолей, но не найден в доброкачественных люминальных клетках. Luminal-like-опухолевые клетки так же экспрессируют MTA1 и Sox2 — две мишени eIF4E, ассоциированные с прогрессией рака простаты. eIF4E, p4EBP1, MTA1 и Sox2 также были идентифицированы в популяции доброкачественных базальных клеток, а не в доброкачественных люминальных, что тоже вносит вклад в самовоспроизведение luminal-like-опухолевых клеток [57].
В отношении зональности опухолевого роста, а именно преимущественного развития высокой степени ПИН и карциномы простаты в периферической зоне, стоит отметить, что, по данным F. Garcia и соавт. [58], базальные клетки в переходной и периферической зонах имеют разную морфологию и иммунофенотип. В периферической зоне базальные клетки имеют треугольную форму с верхушкой, обращенной в просвет, между люминальными клетками, перпендикулярно базальной мембране и хорошо окрашиваются высокомолекулярными цитокератинами и p63. Базальные клетки переходной зоны обнаруживают слабую экспрессию высокомолекулярных цитокератинов в 65,9% случаев с сохранением нормальной экспрессии p63, имеют плоскую или кубоидальную форму с верхушкой, параллельной базальной мембране. Треугольной формы клетки встречаются лишь в 18% случаев, что значительно ниже, чем в периферической зоне (92%). Похожий феномен был описан S. Wang и соавт. [59] в исследовании Pten-ноль-мышей. Была отмечена повышенная экспрессия высокомолекулярных цитокератинов в проксимальной зоне дорсолатеральной доли простаты и различная морфология, выражающаяся в увеличении размера клеток и вытянутом ядре, перпендикулярном базальной мембране. Базальные клетки дикого типа имели плоскую морфологию и были вытянуты вдоль базальной мембраны. Авторы предполагают, что различие в морфологии клеток связано с тем, что периферическая зона является областью, богатой стволовыми/прогениторными клетками.
Однако существует также ряд исследований, касающихся существования и люминальных клеток со свойствами стволовых. X. Wang и соавт. [60] показали экспрессию простатспецифического гена Nkx3−1 в редких люминальных клетках, никогда не встречающегося в базальных клетках, после инволюции, индуцированной кастрацией. Кроме того, рак, развивающийся из различных стволовых клеток, является разным по своим характеристикам и прогнозам.
Заключение
Накопленные к настоящему моменту данные генетического, протеомного и морфологического анализа неоплазий в предстательной железе свидетельствуют в пользу предраковой природы высокой степени ПИН и связи канцерогенеза с прогрессирующим накоплением аномалий фенотипа и генотипа. Тем не менее существует ряд трудностей как в понимании источника развития опухолевого процесса, так и в вопросах дифференциальной диагностики неоплазий и состояний, их имитирующих. С учетом достижений современной молекулярной биологии в понимании роли генов и их продуктов в жизнедеятельности клетки, особую актуальность приобретает использование знаний протеомики в практических и фундаментальных целях.