что такое низкий риск клинически значимого рпж
Главное меню
Главное меню
Клинически незначимый ракпредстательной железы: современная тактика выбора терапии
По оценкам ВОЗ, к 2030 г. глобальная смертность от рака вырастет на 45% по сравнению с уровнем 2007 г. (с 7,9 млн до 11,5млн случаев). Отчасти это произойдет из-за роста численности и старения населения мира. При этом за этот же период времени число новых случаев заболевания раком возрастет с 11,3 млн в 2007 г. до 15,5 млн случаев в 2030 г.
Значительный прирост забо-леваемости РПЖ был отмечен в конце 1980-х гг., что связывают с началом эры диагностики при помощи простат-специфического антигена (ПСА). По последним эпидемиологическим данным американских исследователей, РПЖ развивается у каждого шестого человека, а риск смерти от мета-статического РПЖ составляет 1 к 29[1]. В Европе уровень смертности от РПЖ оценивается в 23,2 на 100 000 мужчин [3].
Согласно этим данным, можно представить, какое значение приобретают вопросы профилактики, возможности вакцинации, адекватной диагностики и лечения РПЖ.
Однако, в настоящее время до конца не понятен естественный ход развития РПЖ. Так, при пато-логоанатомическом исследовании у половины мужчин 40-49 лет был выявлен РПЖ, который не мани-фестировал до летального исхода и не явился его причинной [4]. У 80% из них РПЖ был неболь- □ шого размера (менее 0,5 см3), высокой степени дифференцировки и мог быть расценен как незначимый рак предстательной железы по критериям Epstein [5, 6].
Считается, что в первые 15 лет после установки диагноза течение заболевания относительно вялотекущее, а значительный рост смертности от РПЖ наблюдается после 15 лет [7]. Именно этот аспект рассматривался как основная причина немедленного лече-ния пациентов с предполагаемой длительной продолжительностью жизни.
Таким образом, в настоящее время уровень гипердиагностики РПЖ составляет около 56% [7,8]. С другой стороны, в развитых странах с программами скрининга РПЖ все чаще выявляется на более ранней стадии, что потенциально должно привести к снижению смертности [13].
По современным нормам, активное лечение выявленного РПЖ должно проходить по золотым стандартам, даже с учетом его раннего выявления [14]. Однако всем методам лечения присущи такие осложнения, как нарушения сексуальной функции и мочеиспускания, что, безусловно, приводит к снижению качества жизни [15].
В настоящее время выделяют различные группы риска, в связи с чем в некоторых центрах начались исследования по выделению группы пациентов с низким риском прогрессии РПЖ. Таким пациентам показано динамическое наблюдение с отсроченной терапией, что, по предварительным данным, не ухудшает эффективность лечения и не увеличивает смертность от рака, но улучшает качество жизни. При этом вы-явлено, что лишь определенным пациентам потребовалось проводить лечение по результатам динамического наблюдения. Однако результаты этих исследований предварительны и недолговременны [16].
В данном обзоре будут рассмотрены вопросы возможности и длительности динамического наблюдения при клинически незначимом РПЖ.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЗНАЧИМОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Понятие «незначимый рак предстательной железы» появилось в современной литературе недавно. Под ним понимается такой РПЖ, который является клинически незначимым, т.е. с низкой вероятностью прогрессирования заболевания до клинических симптомов и/или летального исхода.
Для максимальной эффективности динамического наблюдения ключевым фактором является правильный отбор пациентов, так как пациентов с низким риском прогрессии, вероятно, не потре-буется лечение. Как же отобрать этих пациентов? В настоящее время довольно часто используются критерии Epstein, основанные на результатах биопсии простаты. Для определения незначимого РПЖ необходимо наличие следующих фактов: клиническая стадия Т1с, плотность ПСА меньше 0,15 нг/мл, раковые клетки выявлены менее чем в 3 биоптатах, при этом поражено 50% и менее каждого положительного биоптата, ни в одном биоптате не выявлены опухоли 4 или 5 баллов по Глисону [17]. Однако по данным последних исследований, проведенных с использованием критериев Epstein, выявлено, что они не являются достаточно точным инструментом для определения незначимого РПЖ и отбора пациентов для ди-намического наблюдения. В связи с этим были предложены много-численные варианты критериев для отбора пациентов.
Так, DAmico с соавт. [18] пред-ложили следующие критерии: уровень ПСА не более 10 нг/мл, ни в одном биоптате не выявлены опухоли 4 или 5 баллов по Глисо-ну, клиническая стадия Т2а или меньше. Patel M.I. c соавт. [19] опубликовали работу, в которой использовали и другие критерии незначимого РПЖ: клиническая стадии Т3 или менее, сумма баллов по Глисону не более 7.
Van den Bergh c соавт. в ис-следовании PRIAS (Междуна-родное исследование по РПЖ: динамическое наблюдение) при-меняли следующие критерии от-бора пациентов: клиническая стадия Т1с-Т2Ь, отсутствие опу-холей 4 или 5 баллов по Глисону в биоптате, плотность ПСА менее 0,20 нг/мл, уровень ПСА менее 10 нг/мл, выявляется патологические изменения менее чем в 3биоптатах. Наиболее часто в последних исследованиях при-меняются критерии, предложенные Dall’Era c соавт. [15], которые предполагают наличие следующих фактов: сумма по Глисону 6 или менее, отсутствие паттернов 4или 5 по Глисону в биоптате, уровень ПСА менее 10 нг/мл и стабильная кинетика ПСА, пора-жение захватывает не более 50% каждого положительного био- птата, всего менее трети (33%) положительных биоптатов из всех, взятых при биопсии пред-стательной железы.
Эффективность использования этих критериев по данным разных исследований колеблется в пределах 73%.
ОЦЕНКА РИСКА НЕЗНАЧИМОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Современные статистические данные по заболеваемости РПЖ свидетельствуют о смещении (ми-грации) распространенности ста-дий этого онкологического забо-левания. За последние десять лет значительно повысилось количе-ство случаев выявляемого лока-лизованного РПЖ, что привело к логичному снижению доли мест-нораспространенного рака ПЖ [20]. В связи с этим, а также с уче-том распространения программ скрининга РПЖ, значительно изменилось время между моментом выявления РПЖ и временем, когда он становится клинически значимым. Draisma с соавт. [21] сообщили, что по данным Евро-пейского рандомизированного исследования по скринингу РПЖ данный период времени изменился с 9,9 лет до 13,3 лет, что также было подтверждено другими ра-ботами [22, 23].
Лечение необходимо проводить только у потенциально излечимых пациентов с клинически значимым РПЖ и значительным риском прогрессирования заболевания. Однако правильное выявление данной группы пациентов остается сложной задачей для урологов. В настоящее время среди клинических врачей становится популярным использование моделей прогнозирования для определения риска прогрессиро-вания РПЖ [24]. В них использу-ются значения исходного уровня ПСА, суммы баллов по Глисону, клинической стадии. Наиболее популярными являются таблица Partin [12], классификация риска DAmico [25], номограмма Kattan [18]. Точность применения данных моделей оценивается в 73-79%. Эти номограммы напоминают критерии Epstein, так как позволят предсказать патогистологически подтвержденный незначимый РПЖ, однако одним из важных преимуществ является то, что с их помощью можно оценить риски, основываясь на исходной клинической информации [26].
Среди последних публикаций заслуживает внимания номо-грамма Chun, в которой исполь-зуются данные исходного уровня ПСА, сумма баллов по Глисону, общая длина пораженной ткани, доля положительных биоптатов. Точность ее использования со-ставляет до 90%, однако в связи с чем достигается такое повышение точности пока неясно, и требуется дальнейшее изучение этого феномена [26]. Следует отметить, что авторы не считают эту номо-грамму достаточным инструмен-том для отбора пациентов в группу динамического наблюдения.
Schroder с соавт. опубликовали обзор по номограммам, использу-емым при РПЖ и сообщили, что большинство моделей требуют дополнительной проверки и не могут использоваться самодоста-точно [27].
Таким образом, в настоящее время не существует стандартных критериев для отбора пациентов в группу динамического наблюдения и становится очевидным необходимость проведения муль-тицентровых проспективных ис-следований по сравнению этих критериев для выбора наиболее оптимальных [15]. Это становится особенно важным в России с учетом социальной и экономиче-ской обстановки.
НЕОБХОДИМЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ в ПЕРИОД ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ВЫЯВЛЕНИЯ ПРОГРЕССИИ рпж
В современной литературе су-ществуют различные протоколы ведения пациентов в группе динамического наблюдения. Тактика ведения варьирует незна-чительно в зависимости от по-литики учреждения и протокола исследования, в целом отличаясь только временными рамками. Так, исследователи из госпиталя Джона Хопкинса проводят повторные биопсии ПЖ каждый год, в то время как исследователи в Торонто предлагают проводить повторные биопсии в 12-18 месяцев [28, 29]. Помимо регулярной биопсии ПЖ предполагается периодическое определение уровня ПСА (раз в 3-6 месяцев), выполнение пальцевого ректального исследования (раз в 3-6 месяцев) и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Последнее исследование не входит в число обязательных и, как правило, выполняется при необходимости.
Таким образом, именно уровень ПСА и его изменения являются основным параметром для определения возможности про-должения активного наблюдения или начала активного лечения. Следует иметь в виду, что у па-циентов с быстром ростом ПСА до начала лечения гораздо выше риск летального исхода от РПЖ [30, 9]. Также по данным многочисленных исследований именно кинетика ПСА является одним из независимых факторов прогноза смертности после различных видов лечения [31, 32].
Современные визуализацион- ные техники, такие как ультразву-ковое исследование и магнитная резонансная томография, воз-можно, тоже могут быть исполь-зованы для отбора пациентов и перевода их на активное лечение, однако их прогностическая роль сегодня не доказана. Также необ-ходимо изучение новых техник, одной из которых является уль-тразвуковое исследование с кон-трастированием.
РЕЗУЛЬТАТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Как уже было упомянуто выше, в современной литературе опубликованы результаты 9 ис-следований, однако данные эти предварительны, и при их оценке следует учитывать небольшой интервал наблюдения за пациен-тами.
У большинства пациентов, ко-торым было выполнено радикаль-ное лечение, при патогистоло-гическом исследовании выявлен локализованный РПЖ. Более чем у половины пациентов установлена стадия заболевания Т1.
ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ОТСРОЧЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ
Первое исследование психосо-циальных последствий динамиче-ского наблюдения было проведено около 15 лет назад группой под руководством Litwin M.S. [42]. Од-нако с тех пор в литературе появи-лось лишь несколько сообщений на эту тему. При проведении мета-анализа психосоциальных аспек-тов всех методов терапии РПЖ не найдено достаточного количества рандомизированных исследований [43]. Некоторые авторы сообщали о различных формах беспокойства, неопределенности по поводу онкологического заболевания, о снижении качества жизни 46. Остается неясным, можно ли сравнивать эти данные с по-казателями качества жизни муж-чин, получивших активную тера-пию [15]. В рандомизированном шведском исследовании не было выявлено разницы этого показа-теля в течение 5 лет между паци-ентами в группах динамического наблюдения и активного лечения. Волнение, беспокойство и депрес-сия отмечались в обеих группах со сравнимой частотой [48]. Все пациенты одинаково волновались по поводу возможности рецидива или прогрессии онкологического заболевания. Однако именно фак-тор беспокойства, а не рост уровня ПСА, может оказаться главным стимулом для перехода пациента от динамического наблюдения к активной терапии [49]. Наиболее важным моментом для разрешения психологических проблем является информирование пациента отом, что РПЖ является медленно прогрессирующим онкологическим заболеванием [50].
Становится очевидной необ-ходимость улучшения консуль-тирования и информирования пациентов в современных услови-ях, так как лишь небольшое коли-чество пациентов действительно выбирает эту форму терапии [51]. Также необходимо проведение дальнейших исследований этих аспектов динамического наблюде-ния, так как скудные данные в до-ступной литературе не позволяют сделать вывод о преимуществах или недостатках динамического наблюдения по сравнению с ак-тивной терапией.
В дальнейшем можно предпо-ложить более частое использова-ние этого терапевтического пула возможностей в связи с разра-боткой новых биомаркеров рака предстательной железы, которые позволят улучшить как отбор па-циентов с РПЖ низкого риска, так и более эффективно определять время перехода к активной тера-пии 53. Также следует прини-мать во внимание активную раз-работку вакцин против РПЖ [56].
В последние годы проведено три рандомизированных исследо-вания по эффективности и безо-пасности динамического наблюде-ния (START, PRIAS, ProtecT) [57].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, основываясь на современных данных, динами-ческое наблюдение при незначи-мом РПЖ является одним из ме-тодов ведения больных указанной категории. Этот метод имеет свои социальные, психологические и экономические преимущества, которые могут оказаться очень важными для пациента, особенно с небольшой прогнозируемой продолжительностью жизни, так как при этом сохраняется прием-лемый образ и качество жизни. Также применение этого метода может оказаться чрезвычайно важным для системы здравоохра-нения в целом, так как снижаются необоснованные затраты на лече-ние основного заболевания и ос-ложнений активного лечения.
Однако следует помнить о се-рьезных недостатках подобной тактики ведения пациентов, ко-торые, на наш взгляд, обусловлены недостатком диагностического пула определения РПЖ низкого риска и его прогрессии. Так, остается вероятность прогрессии или метастазирования РПЖ до начала лечения, что приведет к упущению возможности излечения РПЖ на ранней стадии. Некоторые авторы упоминают о том, что при отсроченном лечении осложнения являются более выраженными, однако эти данные не подтверждены рандо-мизированными исследованиями. Также следует иметь в виду психосоциальные аспекты, так как тревога и депрессия пациента по поводу присутствующего он-кологического заболевания могут серьезно ухудшить качество жизни. Также может повлиять на качество жизни и необходимость достаточно частого медицинского обследования и периодического проведения биопсии простаты. На сегодняшний день нет достоверных данных о естественном течении РПЖ и его последствиях. Также не определены стандарты и критерии отбора пациентов для динамического наблюдения и перевода их на активное лечение.
Актуальна необходимость про-ведения исследования эффектив-ности и безопасности динамиче-ского наблюдения больных раком предстательной железы, определе-ния критериев отбора пациентов для динамического наблюдения или начала активной терапии, что в дальнейшем должно привести к оптимизации лечения данной группы пациентов.
Ключевые слова: рак предстательной железы, динамическое наблюдение, клинически незначимый рак предстательной железы, скрининг, ПСА, биопсия.
Keywords: prostate cancer, dynamic monitoring, Clinically Insignificant Prostate Cancers screening, PSA, biopsiae.
Ошибки диагностики и стадирования рака предстательной железы
С. Х. Аль-Шукри, С. Ю. Боровец, М. А. Рыбалов
Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова
В данном обзоре оцениваются преимущества и недостатки основных методов диагностики и стадирования рака предстательной железы, приводятся сведения о современных высокотехнологичных методах стадирования и номограммах. Рассматриваются причины ошибок, возникающих при диагностике и стадировании рака предстательной железы.
Ключевые слова: рак предстательной железы; диагностика; стадирование.
Введение
Повышение эффективности лечения рака предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной урологии. В мире РПЖ занимает 3–4 место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России заболеваемость РПЖ в 2004 году составляла 6,9 %, а в 2009 году — уже 10,7 % [1]. При этом за последние три десятилетия возросло число мужчин, умерших от этого заболевания [2].
I. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ РПЖ
Методы диагностики рпж — включают оценку результатов пальцевого ректального исследования (ПРИ), определении уровня ПСА в плазме крови. Окончательный диагноз РПЖ может быть установлен только по результатам биопсии предстательной железы, которую целесообразно выполнять под ТРУЗ-контролем. При клиническом стадировании для уточнения границ местного распространения новообразования предстательной железы и для выявления местных и отдаленных метастазов в дополнение используют различные методы, позволяющие получить изображение: компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), сцинтиграфию костей скелета и др. Однако результаты этих методов могут быть интерпретированы ошибочно как в пользу гипо, так и гипердиагностики. Работы многих исследователей посвящены оптимизации скрининга и ранней диагностики РПЖ [3–5].
1.1. ПРИ. До внедрения в широкую клиническую практику ПСА, ПРИ было единственным методом диагностики РПЖ. Большинство злокачественных новообразований РПЖ располагаются в периферической зоне простаты и могут быть выявлены с помощью ПРИ, если их объем превышает 0,2 см 3. Положительная прогностическая ценность ПРИ варьирует от 4 % до 11 % у мужчин с уровнем ПСА от 0 до 2,9 нг/мл, и от 33 % до 83 % — от 3 до 9,9 нг/мл и выше [6]. В связи с тем, что оба этих метода имеют независимую друг от друга диагностическую ценность, рекомендовано применять их комбинацию.
1.2. ПСА и его производные. Несмотря на то, что уровень ПСА в плазме крови повышается при различных заболеваниях предстательной железы — РПЖ, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и простатите, ПСА остается практически единственным маркером, применяемым в целях ранней диагностики РПЖ. Однако единых общепринятых международных стандартов в отношении пороговых значений ПСА, которые могли бы использоваться для диагностики РПЖ, не существует [7]. Результаты недавнего исследования по профилактике РПЖ, проведенного в США, подтвердили, что у многих мужчин РПЖ может присутствовать, несмотря на низкий уровень ПСА крови [8] (см. табл. 1).
При использовании более высоких условных границ уровня ПСА (>4 нг/мл) для принятия решения о целесообразности проведении биопсии простаты повышается и риск пропустить клинически значимый РПЖ; в тоже время при снижении этого показателя ( 10 частота выявляемости РПЖ на превышает 8 % [12].
1.3. PCA3. Относительно новый и интенсивно исследуемый в настоящее время маркер — PCA3 (простатоспецифический некодирующий мРНК), который определяют в осадке мочи после массажа простаты. Этот маркер имеет более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с ПСА, не зависит от объема простаты и наличия простатита у больного [13]. Сравнительно небольшое число опубликованных работ по анализу диагностической ценности этого маркера не позволяет рекомендовать его для широкого использования в клинической практике. В связи с этим в настоящее время этот маркер можно рассматривать как экспериментальный метод диагностики РПЖ.
1.4. ТРУЗИ. Классическая картина гипоэхогенного образования, расположенного в периферической зоне простаты, встречается не всегда, поэтому ТРУЗИне относят к методам, позволяющим достоверно определять наличие РПЖ. ТРУЗ-контроль получил широкое распространение при выполнении биопсии простаты.
1.5. Биопсия простаты. Биопсия предстательной железы является достоверным методом верификации диагноза РПЖ. Многими авторами были предложены различные методики выполнения этого исследования, отличающиеся по количеству и участкам расположения биопсийных вколов. При объёме ПЖ 30–40 см3 необходимо проводить биопсию не менее чем из 8 точек. С увеличением количества точек более 12, точность анализа существенно не изменяется [14]. На основании результатов Британского исследования по диагностике и лечению РПЖ была рекомендована биопсия из 10 точек [15].
II. МЕТОДЫ СТАДИРОВАНИЯ РПЖ
2.1. ПРИ. Принято выделять клиническое стадирование, основанное на данных ПРИ, определении уровня ПСА, рентгенологических, радиоизотопных и других клинических методах исследования, а также патологоанатомическое стадирование, которое становится возможным после морфологического анализа удаленной предстательной железы, семенных пузырьков и лимфатических узлов. Патологоанатомическое стадирование более точно позволяет оценить распространение болезни и судить о ее прогнозе. Наиболее важными патологоанатомическими прогностическим факторами после радикальной простатэктомии являются степень дифференцировки новообразования, позитивный хирургический край, экстракапсулярное распространение опухоли, ее инвазия в семенные пузырьки и метастазирование в тазовые лимфатические узлы. Сведения об ошибках патологоанатомического стадирования не включены в настоящий обзор литературы.
ПРИ позволяет определить не только наличие РПЖ, но и степень его местного распространения. Пальпируемая опухоль в простате — это признак, характерный для низкодифференцированного РПЖ (степень злокачественности по Gleason — 8–10 баллов). Чувствительность и воспроизводимость ПРИ весьма низкие, что приводит как к недооценке, так и к переоценке степени распространения РПЖ. Чувствительность метода при определении клинической стадии РПЖ не превышает 30 % [16]. Стадия рака простаты правильно диагностируется с помощью данного исследования менее чем в 50 % случаев [17].
2.2. ПСА. Более высокий уровень ПСА в плазме крови косвенно указывает на большую степень распространения РПЖ, но не позволяет достоверно предсказать ни клиническую, ни патоморфологическую его стадию [18, 19].
2.3. ТРУЗИ позволяет выявить только 60 % опухолей простаты, остальные не распознаются из-за эхогенности, сходной с таковой у окружающих здоровых тканях. При этом остаются недиагностированными более 60 % РПЖ на стадии рТ3 [20]. ТРУЗИ в комбинации с цветной допплерографией позволяет визуализировать проходящие через капсулу кровеносные сосуды, что типично при экстракапсулярном распространении новообразования [21, 22]. Однако эта методика имеет низкую воспроизводимость, в связи с чем ее относят к категории вспомогательных.
2.4. Биопсия простаты. По результатам биопсии простаты можно оценить степень местного распространения РПЖ, а также степень злокачественности новообразования в баллах по шкале Gleason. Процент пораженной ткани — наиболее надежный прогностический фактор риска инвазии опухоли в семенные пузырьки и экстракапсулярного распространения новообразования.
2.5. КТ и МРТ недостаточно надежно позволяют судить о степени распространения РПЖ, чтобы рекомендовать их как обязательные методы обследования. МРТ с эндоректальной катушкой позволяет более точно определить стадию РПЖ и прорастание опухоли в семенные пузырьки. Однако на фоне геморроидальных и воспалительных изменений ПЖ или после ее биопсии интерпретация данных может быть затруднена [9]. Сочетание контрастной МРТ и МРТ в Т2‑режиме усиления и применение МРТспектроскопии позволяет лучше верифицировать опухолевую ткань и диагностировать экстракапсулярное распространение опухоли [23].
Недостатки методов визуализации при РПЖ:
2.6. Высокотехнологичные методы стадирования РПЖ. К новым перспективным методам, позволяющим получить изображение, можно отнести ПЭТ, при помощи которого диагностируют около 70 % РПЖ на стадии рТ2 и pT3a‑4 [9]. При этом очаг рака и микрометастазы 100 нг/мл практически у всех больных имеют место отдаленные метастазы РПЖ [29].
III. Причины ошибок при диагностике и стадировании РПЖ
Среди причин, приводящих к ошибкам при диагностике и стадировании РПЖ можно выделить субъективные и объективные.
В заключении следует отметить, что в последние годы предпринимаются попытки совершенствования методов ранней диагностики и стадирования РПЖ.
Однако существует потребность в создании новых, более точных методов, позволяющих выявлять клинически значимый РПЖ. К перспективным методам, позволяющим оптимизировать процессы диагностики и стадирования, можно отнести ПЭТ/КТ, диффузионную МРТ, МР-спектроскопию, динамическую МРТ с повышением контраста. Необходима дальнейшая разработка специфичных для РПЖ радиофармпрепаратов. Кроме того, важна унификация при интерпретации полученных данных — использование рекомендаций Европейской ассоциации урологов.
Список литературы