что такое монотерапия при эпилепсии
Эпилепсия в детском возрасте
Эпилепсия — общее название группы хронических пароксизмальных болезней головного мозга, проявляющихся повторными судорожными или другими (бессудорожными) стереотипными припадками, сопровождающихся разнообразными (патологическими) изменениями личности и сн
Epilepsy is the common name for the group of chronic paroxysmal cerebrum diseases that are manifested by repeated convulsive or other (non-convulsive) stereotyped attacks followed by diverse (pathologic) personality changes and reduction of cognitive functions. Epilepsy classification is provided, aetiology and pathogenesis of the disease in childhood are reviewed.
Часть 6. Начало статьи читайте в № 6, 8 и 10, 2014 год и № 1, 5, 2015 год
Лечение эпилепсии — важнейший аспект при этой группе болезней. В предисловии к своей новой книге «Эпилепсия у детей и подростков» J. W. Wheless (2013) указывает, что «из всех неврологических болезней, поражающих младенцев, детей и подростков, именно эпилепсия бросает явный вызов пациентам, их родителям и врачам, что требует существенного опыта в оценке и лечении болезни» [1].
Вполне естественно, что с целью элиминации эпилептических приступов у детей должны применяться исключительно антиэпилептические препараты, эффективные в отношении конкретных типов приступов (или конкретных форм эпилепсии). Выбор средств для терапии эпилепсии всегда определяется, в первую очередь, эффективностью того или иного препарата в различных клинических ситуациях [2].
В современной эпилептологии детского возраста практически не применяются такие старые антиэпилептические препараты, как, например, бромиды, метсуксимид, фенацемид и триметадион. Большинство этих лекарственных средств обладают недостаточной эффективностью, а также потенциально токсичны [3].
Такие традиционные противоэпилептические препараты, как бензобарбитал и примидон, используются сравнительно редко. Начиная с 1990-х гг. в нашей стране нашли применение сравнительно многочисленные новые антиэпилептические препараты; в их числе можно перечислить ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, габапентин, фелбамат, тиагабин, перампанел и лакосамид (см. ниже).
Фармакологические препараты для лечения эпилепсии
Ниже в алфавитном порядке перечислены противоэпилептические средства первого и второго поколений, а также «условные» антиэпилептические препараты и показания к их применению. В качестве так называемых «условных» антиэпилептических препаратов рассматриваются те лекарственные средства, которые изначально предназначены для иных терапевтических целей, но могут применяться в лечении эпилепсии и/или эпилептического статуса (ЭС) в различных клинических ситуациях [3].
В частности, «условными» антиэпилептическими препаратами являются ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы), клометиазол* (анксиолитик/снотворное средство), Кортексин (нейропептидный биорегулятор с нейропротективной активностью), лидокаин (местный анестетик), пентобарбитал (барбитурат короткого действия из группы снотворных средств) и некоторые другие (см. ниже).
Список фармакологических средств и показания к их использованию в терапии эпилепсии выглядит следующим образом:
Ограничения к применению при эпилепсии различных лекарственных средств из числа перечисленных (помимо возрастных) преимущественно относятся к способности этих фармакопрепаратов индуцировать приступы и/или усугублять проявления этой группы болезней. Здесь уместно напомнить, что только препараты вальпроевой кислоты считаются эффективными в лечении всех известных типов эпилептических приступов, не обладая, в дополнение к этому, способностью к их аггравации (за исключением эпилептических синдромов, сопутствующих митохондриальной патологии и некоторым другим нарушениям метаболизма у детей) [3].
Потенциальная возможность коррекции с помощью антиэпилептических препаратов неэпилептических расстройств, ассоциированных с эпилептиформной активностью, рассматриваемая в работе В. Ю. Ноговицына и соавт. (2006) и поддерживаемая некоторыми неврологами, является чрезвычайно дискутабельной и неоднозначной [13]. Антиэпилептические препараты вигабатрин, тиагабин, клобазам, а также сультиам по состоянию на cередину 2015 г. в Российской Федерации не были зарегистрированы.
Лекарственные средства для симптоматического лечения эпилепсии
В симптоматическом лечении сосудистых и когнитивных нарушений при эпилепсии у детей используются сосудистые препараты винпоцетин и циннаризин, средства ноотропного действия: аспарагиновая кислота (Когитум), гопантеновая кислота (Кальция гопантенат), Глицин, Пирацетам, Семакс (0,1% раствор), Кортексин, фенилоксопирролидинилацетамид и др. [3, 5, 6, 8, 14].
Если винпоцетин, циннаризин и Пирацетам сравнительно широко применяются в различных странах (помимо РФ и СНГ), то Семакс, Кортексин, гопантеновая кислота и фенилоксопирролидинилацетамид используются в лечении эпилепсии почти исключительно в нашей стране.
Препараты для лечения эпилептического стутуса
Среди средств для лечения эпилептического статуса фигурируют как антиэпилептические препараты, так и представители других лекарственных групп: вальпроат натрия (парентеральные формы), диазепам, хлоралгидрат (ректально), паральдегид, магния сульфат, тиопентал натрия, лоразепам, пентобарбитал (для введения в барбитуратную кому), мидазолам, лидокаин, пропофол, клометиазол (этандисульфонат хлорметиазола), фенилоксопирролидинилацетамид, фенитоин, фосфенитоин [3–6, 8, 12].
В последнем выпуске «Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система)» (2012) представлены далеко не все из перечисленных препаратов, которые используются в терапии эпилептического статуса в различных странах мира [8]. В частности, в этом фармакологическом справочнике отсутствуют упоминания о таких средствах, как пентобарбитал и фосфенитоин.
Метаболические средства в лечении эпилепсии
Существует ряд нейрометаболических средств, применяемых в детской эпилептологии. В частности, к ним относятся креатин, Реамберин и коэнзим Q10 (биологически активная добавка) (комплексная терапия различных видов первичной и вторичной митохондриальной патологии с поражением центральной нервной системы и проявлениями в виде эпилептических припадков), левокарнитин/L-карнитин (карнитиновая недостаточность у пациентов с эпилепсией, принимающих вальпроаты; метилмалоновая и пропионовая ацидемии), орнитин (эпилептические приступы при нарушениях цикла мочевины и другие состояния, сопровождающиеся гипераммониемией), серин (эпилептические приступы, достоверно ассоциированные с дефектами биосинтеза этой аминокислоты), тетрагидробиоптерин/сапроптерин (эпилептические приступы, ассоциированные с фенилкетонурией и дефицитом тетрагидробиоптерина), флупиртин и цистеамин (нейрональный цероидный липофусциноз) и др. [3].
Существует и другие средства метаболического действия, используемые для лечения эпилептических приступов в конкретных клинических ситуациях.
Экспериментальные препараты для лечения эпилепсии
Среди новых (экспериментальных) препаратов, потенциально предназначенных для лечения эпилепсии и эпилептического статуса, фигурируют следующие: бриварацетам, валроцемид, изовалерамид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, ретигабин, руфинамид, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, талампанел, флуорофелбамат, эсликарбазепин, DP-вальпроевая кислота. Некоторые из них на протяжении последних лет проходят клинические исследования различных фаз. Предполагается, что бриварацетам в 10 раз эффективнее окскарбазепина при определенных типах приступов в условиях эксперимента.
Ожидается, что в ближайшее время арсенал противоэпилептических лекарственных средств существенно пополнится за счет препаратов третьего поколения [13, 15].
Альтернативные и дополнительные методы терапии эпилепсии
Существуют методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии, которые подразделяются на медикаментозные и немедикаментозные.
Среди методов альтернативного фармакологического лечения эпилепсии, применяемых в различных клинических ситуациях, следует перечислить гормональные средства (синтетический аналог адренокортикотропного гормона — тетракозактид, кортикостероидные гормоны — преднизолон, дексаметазон, естественный и синтетический прогестерон и его метаболиты), нейропептидный биорегулятор кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир) [3, 14, 16, 17]. Последние предназначены для отдельных случаев энцефалита Расмуссена [18].
К основным методам альтернативного немедикаментозного лечения эпилепсии относятся нейродиетологические подходы: кетогенные диеты (классическая — по R. M. Wilder, либерализованная — на основе среднецепочечных триглицеридов по P. R. Huttenlocher, а также другие варианты — John Radcliffе, Great Ormond Street, диета на основе длинноцепочечных триглицеридов, диета на основе кукурузного масла и т. д.), модифицированная диета Аткинса, олигоантигенные диеты, диета с низким гликемическим индексом, исключение антинутриентов (аспартам, мононатрия глутамат и др.), применение витаминов (витаминотерапия), дотация полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и/или минеральных веществ, применение биологически активных добавок и веществ (лецитин, карнитин, таурин, диметилглицин, кверцетин, коэнзим Q10 и др.), аглиадиновая (безглютеновая) диета (при эпилепсии, ассоциированной с целиакией, — синдром Гобби), применение съедобных лекарственных растений и препаратов на их основе [3, 7, 12, 19].
Известны не менее 4 видов нейрохирургического вмешательства при эпилепсии: 1) фокальная резекция/лобэктомия (удаление одной доли, обычно височной); 2) субпиальная трансекция/топэктомия (удаление коры); 3) гемисферэктомия (удаление одного полушария головного мозга); 4) корпускаллозотомия (разделение полушарий коры головного мозга путем рассечения мозолистого тела) [3, 13, 12, 15].
Фокальная резекция применяется при эпилептических приступах с фoкальным дебютом, развившихся в удаляемом участке коры головного мозга. Субпиальная трансекция бывает показана при тонических, клонических или тонико-клонических приступах с падениями и физическими повреждениями; при больших, не подлежащих резекции поражениях, в также при наличии вторичной билатеральной синхронизации. Гемисферэктомия применяется при синдроме Расмуссена или других видах односторонней патологии полушарий головного мозга, ассоциированных с функциональными нарушениями в контралатеральной верхней конечности. Корпускаллозотомия предусмотрена при эпилептических приступах с дебютом в виде фокальных припадков, исходящих из не подлежащего резекции участка коры головного мозга [3, 12, 13, 15].
Фармакорезистентность эпилепсии всегда должна быть доказана до принятия решения о возможности проведения ее хирургического лечения. Абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению служат дегенеративные и метаболические нарушения [3].
Отдельное место среди методов нейрохирургического лечения эпилепсии занимает вагальная стимуляция (электрическое раздражение блуждающего нерва при помощи имплантируемого устройства). Этот метод терапии считается показанным при наличии локализационно-обусловленных припадков (с вторичной генерализацией или без таковой), а также при генерализованных приступах, рефрактерных к традиционной антиэпилептической терапии [3, 13].
Другие методы альтернативного немедикаментозного лечения включают метод биологической обратной связи (БОС), иглорефлексотерапию (традиционную акупунктуру и электроакупунктуру), психотерапию, гипноз, а также терапевтический плазмаферез. Последний может проводиться пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии или при токсическом действии антиэпилептических препаратов как метод удаления из крови патогенных элементов (токсины, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, парапротеины и т. д.).
Применяются средства гомеопатии, фитотерапии и ароматерапии, поляризованный свет, использование специально обученных собак (seizure alert dogs). На смену электросудорожной терапии пришел метод магнитной судорожной терапии [3].
Отношение доказательной медицины к альтернативной терапии эпилепсии
В своем подавляющем большинстве методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии (особенно нефармакологические) плохо поддаются оценке с позиций доказательной медицины.
Тем не менее, эффективность метода вагальной стимуляции считается подтвержденной в лечении фокальных эпилептических приступов. Лишь сравнительно недавно (в 2012 году) доказательная медицина признала эффективность кетогенных диет, подтвердив «кратко- и среднесрочные положительные эффекты в контроле эпилептических приступов, сопоставимые с таковыми современных антиэпилептических препаратов».
Психологическая терапия, включая комбинированную релаксацию, поведенческую терапию и применение метода БОС, не обладает верифицированной доказательностью в плане эффективности. В систематическом обзоре, посвященном применению акупунктуры при эпилепсии, D. K. Cheuk и V. Wong (2008) приходят к заключению, что для констатации эффективности этого метода нет достаточных оснований [20]. Несмотря на возможность применения терапевтического плазмафереза при эпилепсии, объективные данные, позволяющие установить преимущество этого терапевтического режима над другими, отсутствуют. Гипноз является сомнительным методом лечения эпилепсии, положительное влияние которого на состояние больных эпилепсией не подтверждено. Ароматерапия, в частности, вдыхание ароматов камфоры и розмарина, может приводить к ухудшению состояния пациентов с эпилепсией и к учащению приступов. Эффективность применения при эпилепсии поляризованного света вообще не выдерживает никакой критики [3].
Детским неврологам следует критически относиться к методам альтернативной терапии эпилепсии, но не пренебрегать ими полностью, поскольку в этом случае будут проигнорированы возможности преодоления фармакорезистентности болезни.
Прогноз при эпилепсии
Поскольку сам термин «эпилепсия» является собирательным, а его содержание включает десятки различных эпилептических синдромов, вполне естественно, что прогноз при тех или иных формах болезни может в значительной мере различаться.
Примерно у 5% людей на протяжении жизни отмечается хотя бы один приступ, впоследствии не сопровождающийся формированием эпилепсии. Риск повторного эпилептического приступа по прошествии 3 лет после первого составляет 27–84%. Риск третьего приступа у пациента, имевшего ранее 2 непровоцированных припадка, достаточно велик (составляет около 73%).
Важнейшими факторами, определяющими ближайший и отдаленный прогноз при эпилепсии, являются следующие: этиология, качество жизни, своевременное начало терапии, достижение ремиссии, отмена антиэпилептической терапии, летальность, когнитивно-поведенческие аспекты, социально-когнитивные аспекты эпилепсии. В первую очередь, прогноз эпилепсии у детей определяется ответом на терапию антиэпилептическими препаратами в первые 6–12 месяцев; определенное значение отводится наличию/отсутствию сопутствующих неврологических заболеваний [3, 13, 15, 21].
Прогноз при симптоматических эпилепсиях всегда рассматривается как более серьезный (менее благоприятный), чем при криптогенных и идиопатических формах болезни. Риск рецидива эпилептических приступов после прекращения приема антиэпилептических препаратов после, по меньшей мере, полной 2-летней ремиссии, составляет для детей порядка 20% (для взрослых — около 40%) [3, 21].
Отдаленный прогноз эпилепсии определяется не только купированием приступов, но и сохранностью или дефицитарностью когнитивных функций. Социальный исход при эпилепсии зависит преимущественно от когнитивных функций, антиэпилептической лекарственной терапии и психосоциальных факторов. Раннее установление диагноза болезни (до развития продолжительного периода когнитивных нарушений), адекватное антиэпилептическое лечение, нацеленное на ликвидацию приступов и изменений на электроэнцефалографии, а также активная нейропсихологическая реабилитация являются лучшей гарантией избегания выраженных нейропсихологических последствий эпилепсии [13, 15].
Обобщенный прогноз по контролю приступов при эпилепсии сравнительно благоприятен; от 70% до 80% пациентов (на фоне проводимой терапии) становятся свободными от приступов, а у половины из них возможна отмена антиэпилептического лечения. Примерно 5% детей с фармакорезистентными формами эпилепсии не в состоянии вести обычную жизнь и зависимы от окружающих в повседневной деятельности [3].
Заключение
В целом следует признать, что за последние десятилетия представителями нейронауки и клинической медицины был достигнут определенный прорыв в понимании этиопатогенетических механизмов эпилепсии у пациентов различного возраста, чему всемерно способствовали достижения в области нейрохимии, нейрогенетики, нейроиммунологии и нейропсихологии. В результате были оптимизированы подходы к диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых, хотя эта группа хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем неврологии.
Литература
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
ФГБУ «НЦЗД» РАМН, Москва
Что такое монотерапия при эпилепсии
Препараты с большим периодом полужизни (фенобарбитал, этосуксимид, клоназепам) при необходимости назначают 1 раз в сутки, однако резкое возрастание пика концентрации после однократного приема суточной дозы увеличивает амплитуду колебаний концентрации в крови, риск и степень проявления интоксикации.
В настоящее время повсеместно признана тактика лечения эпилепсии одним препаратом — монотерапия. В случае неудачи препарат заменяется на лекарство следующей очереди выбора. Если это не помогает, может быть применена политерапия. Однако, к сожалению, во многих случаях при неудаче монотерапии оказывается неэффективной и политерапия. Есть формы эпилепсии, при которых показана стартовая политерапия. Так, при младенческом спазме — АКТГ или его аналоги (синактен) либо глюкокортикоиды плюс базовые АЭП (вальпроат прежде всего), при синдроме Леннокса — Гасто — базовые АЭП плюс ламотриджин и др.
Следует иметь в виду, что некоторые антиэпилептические препараты, подавляя припадки одного типа, могут увеличивать и даже вызывать припадки другого типа. Вследствие этого возникают определенные противопоказания для их назначения. У карбамазепина и фенитона это абсансы и миоклонии, у ламотриджина — миоклонии, у фенобарбитала — абсансы. Пожалуй, единственным препаратом, который может быть применен при любых видах припадков, т.е. не имеющим противопоказаний по типу припадков, является вальпроат. Наиболее эффективна его пролонгированная форма — депакин-хроно.
Побочные эффекты при применении антиэпилептических препаратов — частое явление. Правда, мониторирование антиэпилептических препаратов в крови позволяет во многих случаях избежать их или свести к минимуму. При постепенном наращивании доз они также выражены меньше. Большинство побочных симптомов являются до-зозависимыми. Наиболее характерны для применения барбитуратов и бензодиазепинов признаки седации — вялость, сонливость, снижение трудоспособности и др.; для карбамазепина — головокружение, головная боль, атаксия, нистагм; для валыгроата, этосуксимида, нередко примидона — желудочно-кишечные расстройства (тошнота, боли в эпигастрии, диарея, запор), а для вальпро-ата еще и увеличение массы тела, тремор, выпадение волос; для фенитоина — головокружение, неустойчивость походки, атаксия, нистагм, гиперплазия десен.
Другой ряд нежелательных явлений при применении антиэпилептических препаратов не имеет дозозависимого фактора, а бывает следствием гиперчувствительности к соответствующим препаратам, что может иметь место как при первых приемах лекарств, так и на том или ином этапе хронического применения. Данные симптомы с полным основанием следует отнести к осложнениям лечения, поэтому требуется отмена соответствующего препарата. Так, гепатотоксич-ность АЭП, максимально выраженная у валыгроата, может вызвать токсический гепатит, что помимо желтухи проявляется также сыпью, лихорадкой, лимфоаденопатией, эозинофилией.
Другое осложнение терапии антиэпилептическими препаратами — гематологические нарушения, а именно апластическая и мегалопластическая анемия (чаще при приеме фенитоина и карбамазепина). К осложнениям со стороны нервной системы, вызываемым фенитоином, прежде всего следует отнести мозжечковые расстройства. Достаточно редко могут возникать иммунные нарушения. Во всех этих случаях соответствующий препарат следует отменять.
Лечение эпилепсии
Эффективность медикаментозной терапии эпилепсии определяется не просто фактом подтверждения диагноза эпилепсии, но и определением конкретной формы заболевания – является ли оно проявлением наследственной или приобретенной патологии, являются ли приступы генерализованными или фокальными. Большинство доступных сегодня противоэпилептических препаратов не имеют универсального эффекта, результат зависит от подбора препарата, наиболее эффективного при данном виде приступов. Следует учитывать, что у пациента могут наблюдаться не один, а несколько видов приступов.
Учитываются факторы, которые провоцируют приступы (алкоголь, недосыпание, и др.). Эффективность лечения возрастает, если параллельно медикаментозной терапии ограничить воздействие возможных провоцирующих факторов. Ранее традиционно необходимо было наличие как минимум 2-х неспровоцированных приступов, чтобы начать лечения. Сейчас считается, что лечение можно инициировать и после первого приступа, если дополнительные данные (неврологический статус, ЭЭГ, МРТ) указывают на высокую вероятность возникновения второго приступа.
Выбор противоэпилептического препарата зависит не только от формы заболевания и типа приступов, учитываются возраст пациента, пол (репродуктивный возраст у женщин), сопутствующие заболевания, время возникновения приступов, имеющиеся медицинские противопоказания к тому или иному препарату, возможные побочные действия, лекарственные взаимодействия.
Хорошей практикой считается упор на монотерапию – врач стремится достичь эффекта на одном препарате, поскольку политерапия (комбинация разных препаратов) увеличивает риск побочных действий. Для контроля побочных действий увеличение дозировки происходит постепенно, обычно на протяжении 2-4 недель, зависит от конкретного препарата. В случае, если первый препарат оказывает недостаточно эффективным, принимается решение о постепенной замене его на другой препарат, эффективный для данного вида приступов. Если монотерапия вторым препаратом также неэффективна, пробуют комбинацию двух препаратов (дуотерапия). С учетом довольно большого выбора АЭП, назначение более двух противоэпилептических препаратов считается целесообразным в очень небольшом числе случаев.
При недостаточной эффективности медикаментозной терапии, или возникновении побочных действий, часто используется определение уровня препарата в крови (фармакомониторинг) с последующей корректировкой дозировки. Необходимо строго следить за предписанным интервалом приема препарата.
Целью лекарственной терапии является полное прекращение (полный контроль) приступов при отсутствии неприемлемых побочных эффектов. Для этого обычно используют следующее правило: отсутствие приступов на протяжении периода, превышающего в 3 раза средний межприступный интервал до начала терапии, но не менее года. Даже при достижении полного прекращения приступов, необходимо продолжить противоэпилептическую терапию на протяжении длительного времени (обычно не менее 3-5 лет). Срок, на протяжении которого необходимо продолжать прием препаратов, зависит от формы эпилепсии у пациента, оценки вероятности возобновления приступов, решение принимается индивидуально, в каждом отдельном случае.
К сожалению, примерно в 30 процентов случаев медикаментозная терапия оказывается недостаточно эффективной. Тогда эпилепсия считается фармакорезистентной (рефрактерной) и следует рассмотреть возможность других, немедикаментозных методов лечения, в частности, хирургического лечения.
Что такое монотерапия при эпилепсии
Московский государственный медико-стоматологический университет
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова; специализированная клиническая (психоневрологическая) больница №8, Москва
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург
Кафедра и клиника нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева», Москва, Россия
ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии», Москва
Кафедра нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета
Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва
Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва
ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва
Алгоритмы моно- и политерапии в клинической эпилептологии. Часть 2. Особенности лечения отдельных групп пациентов
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(7): 120-129
Карлов В. А., Гехт А. Б., Гузева В. И., Липатова Л. В., Базилевич С. Н., Мкртчан В. Р., Власов П. Н., Жидкова И. А., Мухин К. Ю., Петрухин А. С., Лебедева А. В. Алгоритмы моно- и политерапии в клинической эпилептологии. Часть 2. Особенности лечения отдельных групп пациентов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(7):120-129.
Karlov V A, Gekht1 A B, Guzeva V I, Lipatova L V, Bazilevich S N, Mkrtchyan V R, Vlasov P N, Zhidkova I A, Mukhin K Iu, Petrukhin A S, Lebedeva A V. Algorithms of mono- and polytherapy in clinical epileptology. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(7):120-129.
https://doi.org/10.17116/jnevro201611671120-129
Московский государственный медико-стоматологический университет
Наличие большого количества противоэпилептических препаратов (ПЭП) в арсенале врача предоставляет не только широкие возможности в лечении эпилепсии, но и создает трудности адекватного выбора ПЭП. В настоящее время в мире накоплен достаточный опыт ведения пациентов с эпилепсией, на основании которого Международной противоэпилептической лигой (ILAE) обновлены ее классификации, приняты основные определения эффективности, ремиссии, резистентности, доказательности данных исследований ПЭП, а также введено понятие «разрешение» эпилепсии. В настоящей статье группа российских экспертов дает свои рекомендации по основным этапам назначения терапии пациентам с эпилепсией. Описаны возможные лекарственные взаимодействия с разными ПЭП и другими препаратами, приведены основные характеристики режимов моно и политерапии эпилепсии, выделены некоторые особенности применения ПЭП у пожилых пациентов, перечислены особенности течения женской эпилепсии, связанные с репродуктивной функцией, описаны основные требования к терапии эпилепсии у детей.
Московский государственный медико-стоматологический университет
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова; специализированная клиническая (психоневрологическая) больница №8, Москва
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург
Кафедра и клиника нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева», Москва, Россия
ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии», Москва
Кафедра нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета
Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва
Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва
ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва
Пожилые больные
Для оптимизации индивидуального подхода к ведению пациентов актуально выделение особых групп. Такие группы последовательно рассматриваются в этой части публикации. Известно, что с возрастом вследствие физиологических изменений, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств увеличивается риск развития нежелательных явлений (НЯ) ПЭП [1]. У пожилых пациентов с коморбидной патологией (гепатит, цирроз, почечная недостаточность, деменция, депрессия и др.), а также находящихся на комедикации кумаринами, антидепрессантами, нейролептиками, седативными препаратами, анксиолитиками, анальгетиками и др., предпочтителен режим монотерапии ПЭП [2]. У пожилых больных, кроме того, повышена вероятность развития последствий эпилептических приступов: падений и травматизации, переломов, развития кровотечений у принимающих оральные антикоагулянты и др.
При выборе ПЭП особое внимание следует уделять влиянию терапии на когнитивные функции. Поскольку у пациентов с эпилепсией часто наблюдается когнитивная дисфункция при лечении ПЭП, очень важно при выборе препарата найти баланс между максимальным терапевтическим эффектом в отношении контроля приступов и риском развития НЯ со стороны ЦНС [3]. Использование монотерапии ПЭП считается более предпочтительным ввиду меньшего риска возникновения когнитивного снижения у больных эпилепсией из-за негативных психотропных эффектов [4, 5]. При подборе дозы следует иметь в виду и повышенную реакцию пациента пожилого возраста на лекарства, в связи с чем дозы ПЭП должны быть меньше по сравнению с дозами у лиц молодого возраста. Более правильным является определение массы тела пожилых и расчет дозы препарата на кг массы тела. При оценке когнитивных функций и поведенческих реакций у пациентов получавших моно- и политерапию ПЭП в группе больных, получавших несколько ПЭП, отмечалась более высокая частота депрессии, замедления психомоторных реакций, рассеянности и неусидчивости, чем у тех, кто получал терапию одним ПЭП [5].
Другой актуальной проблемой пожилых больных является сочетание эпилепсии и деменции, характеризующей нейродегенеративные заболевания, в связи с их достаточно широкой распространенностью в популяции [6, 7]. Так, при болезни Альцгеймера и некоторых формах деменции риск развития неспровоцированного приступа возрастает в 6 раз. У пациентов с деменцией эпилептические приступы встречаются с частотой до 64%.
Благоприятным действием на когнитивные функции обладают леветирацетам, ламотриджин, габапентин, вследствие чего они могут быть рекомендованы для лечения больных эпилепсией, ассоциированной с деменцией [11]. Аргументом в пользу монотерапии является и фармакоэкономическая составляющая. Терапия новыми ПЭП в режиме монотерапии может быть экономически выгодной для пациентов, которые имели НЯ, недостаточную эффективность и плохую переносимость при применении старых и традиционных ПЭП [12].
Эпилепсия у женщин
Основная трудность ведения женщин с эпилепсией заключается в том, что при лечении необходимо учитывать не только весь спектр характерных для лечения эпилепсии проблем, но свойственные «женской» эпилепсии особенности. Это прежде всего проблемы, связанные с репродуктивной функцией (менструальный цикл, катамениальная зависимость приступов, сексуальное развитие, контрацепция, фертильность, беременность, роды, лактация, климактерический период) [13]. При этом каждый возрастной период в жизни женщины имеет свою специфику.
Эпилепсия и пубертатный период
Катамениальная эпилепсия (КЭ)
При КЭ приступы возникают преимущественно или исключительно в одну фазу менструального цикла. Зависимость частоты приступов от фаз МЦ может наблюдаться при различных формах эпилепсии. Ведущее значение в патогенезе КЭ придается соотношению концентраций эстрогенов и прогестерона. При ведении девушек и женщин с КЭ следует акцентировать внимание на менструальной функции, поскольку нарушения МЦ выявляются приблизительно у 1/3 женщин с эпилепсией. Таких больных наряду с неврологом должен наблюдать гинеколог-эндокринолог, который имеет возможность корректировать нейроэндокринные нарушения.
Лечение КЭ осуществляется синдромологически, в зависимости от формы эпилепсии. Предпочтение отдается ПЭП нового поколения, не влияющим на гормональный фон (левитерацетам, ламотриджин, окскарбазепин, лакосамид). При недостаточной эффективности лечения целесообразно увеличение дозы ПЭП в перименструальный период на 20-25% относительно исходной дозы с последующим возвращением к первоначальной дозе, а также дополнительное назначение средств, обладающих легкой противосудорожной активностью (магне В6-форте) и дегидратирующим эффектом (ацетазоламид) [19]. Необходимо периодически проводить анализ концентраций гормонов в лютеиновую фазу цикла: при снижении уровня прогестерона патогенетически обоснована циклическая терапия прогестероном, которая должна назначаться гинекологом-эндокринологом.
Эпилепсия у женщин в репродуктивный период
Особенности контрацепции у женщин с эпилепсией
Женщины, страдающие эпилепсией, постоянно принимающие ПЭП, должны быть информированы о возможности использования современных методов контрацепции для предупреждения нежелательной беременности.
Планирование и ведение беременности
ПЭП и грудное вскармливание
Климактерический период
Эпилепсия у детей
Рациональные комбинации ПЭП
Следует принимать во внимание «add-on»-стратегию, когда два последовательных курса монотерапии не дают эффекта или достигается неполная коррекция приступов при хорошей переносимости первого препарата и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий [59].
Целесообразно использовать ПЭП с широким спектром действия, таких как вальпроаты, ламотриджин, топирамат, леветирацетам и зонисамид; менее эффективными будут комбинации с окскарбазепином, тиагабином, прегабалином, особенно у пациентов, имеющих более одного типа приступов [61, 62]. Экспериментально доказано, что низкие дозы 2 ПЭП лучше переносятся, чем высокие дозы ПЭП в монотерапии, при этом возможно достижение супра- и инфрааддитивного терапевтических эффектов в отношении вероятности НЯ [63]. Не следует опасаться и третьего препарата, если это необходимо. В ряде случаев необходимо обсуждать также целесообразность хирургического вмешательства при рефрактерной эпилепсии.
Рациональность той или иной комбинации ПЭП, безусловно, зависит от фармакокинетических и фармакодинамических свойств препаратов, которые необходимо учитывать практическому врачу. В табл. 3 представлены возможные комбинации препаратов с фармакокинетическими и потенциальными клиническими эффектами, требующие активного мониторинга в плане НЯ и эффективности терапии с соответствующей коррекцией доз препаратов.
ПЭП с высоким по рейтингу фармакокинетическим профилем (леветирацетам, лакосамид, прегабалин, вигабатрин) могут комбинироваться с любыми другими. Благодаря хорошей фармакокинетике лакосамида, его эффективность была достаточно высока, независимо от базового ПЭП. Об этом свидетельствуют и данные многоцентровых предрегистрационных исследований, которые проводились во многих странах, в том числе и в России [64, 65], и данные постмаркетинговых исследований, которые проводились в Европе в последние годы [66, 67]. Наибольшая эффективность лакосамида была отмечена в случае добавления его сразу после неэффективной монотерапии. В исследовании VITOBA, в котором были проанализированы 573 случая фокальной эпилепсии, показатели свободы от приступов были выше у пациентов, где лакосамид добавлен как первый дополнительный препарат, в сравнении с последующими комбинациями (показатели свободы от приступов составили 60,5 и 36,2% соответственно) [68]. Сходные результаты были получены в испанском ретроспективном исследовании лакосамида в реальной практике [69]. Показатели ремиссии были достоверно выше у пациентов, которые получили лакосамид в первой комбинации, то есть сразу после неудавшейся монотерапии. Также эффективность была выше при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, механизм действия которых отличен от классических блокаторов натриевых каналов (вальпроаты, леветирацетам, топирамат, зонисамид).