что такое иммунотерапия при онкологии легких
Иммунотерапия опухолей: принцип действия, показания и возможные осложнения
Иммунотерапия: как всё начиналось
Иммунотерапию можно назвать старейшим видом лечения злокачественных новообразований. И в античных, и в средневековых источниках описывались случаи, когда злокачественные опухоли, как правило, локализующиеся на видимых участках тела, значительно уменьшались после явного воспаления с лихорадкой или каких-то других воспалительных заболеваний, перенесённых человеком.
Одним из примеров такого исцеления можно назвать чудо, произошедшее с итальянским святым Пеллегрино Лациози (1265-1345) у которого после сильной лихорадки регрессировала опухоль правой ноги. То есть произошёл сильный запуск местного иммунитета, который привёл к самоизлечению злокачественного процесса.
Научные изыскания в сфере влияния иммунитета на злокачественные новообразования ведутся с 70-80-х годов XX века. И сегодня, на наших глазах, произошло прорывное событие в онкологии и в лекарственной терапии злокачественных опухолей – разработана и внедрена в клиническую практику иммуноонкологическая терапия.
Создатели современного метода иммунотерапии: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзо в 2018 году были удостоены Нобелевской премии – открытый ими принцип положил начало иммуноонкологическим препаратам.
В настоящее время это направление активно развивается – расширяется список онкологических заболеваний, при которых показано и эффективно лечение иммунными препаратами, применяемыми в клинической практике. Используются различные комбинации иммуноонкологических препаратов, они сочетаются либо с другими иммуноонкологическими, либо с таргетными или химиотерапевтическими препаратами.
Действующие сегодня стандарты лечения предполагают применение иммуноонкологической терапии в лечении пациентов после хирургического вмешательства, в рамках так называемой адъювантной, то есть поддерживающей терапии. Сейчас изучается возможность лечения иммуноонкологическими препаратами пациентов с ранними стадиями онкологических заболеваний перед хирургическим вмешательством – в неоадъювантном режиме. То есть стандарты использования этой группы препаратов, скорее всего, будут пересмотрены, а применение расширено.
Как работает иммунная система, и каким образом на неё действует иммунотерапия
Иммунная система человека неоднородна. Нельзя воспринимать её как одного «стража», который обеспечивает защиту организма от чего угодно. Это большое «войско», целая система различных молекул и клеток, которые взаимодействуют между собой. Одна их часть активна, вторая находится в состоянии покоя, третья – в стадии активации. Какая-то группа этих клеток чем-то подавлена, какая-то – вырабатывает то, что борется с патологическими процессами или, наоборот, то, что их запускает.
По функциям их можно условно разделить, например, на «солдат», которые обеспечивают защиту; «спецназ», выполняющий особые задания; «полицейских», которые все контролируют; «учителей», ответственных за обучение и др. Этот список можно продолжить, так как иммунные клетки играют много различных ролей.
Иммунитет – особая биологическая система в пределах нашего организма, которая работает по своим сложным алгоритмам. Она обладает способностью активироваться при любом инфекционном, воспалительном процессе, в то же время у неё есть и собственные подавляющие механизмы.
Когда опухолевые клетки только зарождаются в организме человека в результате генетических мутаций, влияния канцерогенных факторов и др., иммунная система их уничтожает. Но на каком-то этапе вдруг наступает сбой, и происходит её торможение. На самом деле, это нормальная, непатологическая функция иммунитета, которая включается и у здорового человека.
В чём её назначение? Известен целый ряд аутоиммунных (ревматических) заболеваний, при которых иммунная система начинает вырабатывать антитела и бороться с собственными клетками. Это происходит при системной волчанке, ревматоидных артритах и ряде других заболеваний. У пациентов с такими диагнозами здоровые суставы и мышцы поражаются собственной иммунной системой. В организме здоровых людей этому препятствуют специальные механизмы торможения/блокировки. Развиваясь, злокачественный процесс их запускает, и они блокируют иммунный ответ. Опухоль набирает силу. Наступает процесс равновесия, когда иммунная система ещё контролирует патологические клетки, но справляется с ними уже с трудом. Потом происходит ускользание, иммунная система перестаёт распознавать опухоль, которая начинает бесконтрольно расти и распространяться по всему организму.
Однако, страдает только противоопухолевый иммунитет, а все остальные виды иммунитета, например, противоинфекционный, работают. Можно сказать, что «обыденный» иммунитет, продолжает стоять на страже здоровья онкологического пациента и защищать его, например, от вирусов.
Необходимо очень тонко воздействовать на противоопухолевый иммунитет с помощью современных имунноонкологических препаратов, чтобы снять все возникшие факторы торможения.
Цель иммунотерапии – помочь собственной иммунной системе бороться с опухолью. Это единственное направление современной лекарственной терапии, которое не предполагает введения ядовитых веществ – молекул, которые влияют на биологию опухоли. Иммунотерапия разблокирует собственную иммунную систему человека, заставляет её снова активно уничтожать патологические клетки. Ведь работают не чужеродные лекарственные препараты, а собственная иммунная система пациента.
Ингибиторы иммунных точек контроля: как работают, когда наступает эффект и как долго он длится
Воздействие на иммунную систему может производиться разными путями. Одно из направлений – это лекарственные препараты, которые активируют иммунную систему организма, противоопухолевый иммунитет, специалисты называют их ингибиторы иммунных точек контроля.
Постоянно расширяется перечень опухолей с доказанной эффективностью лечения блокаторами иммунных точек контроля. Сегодня это не только пигментная опухоль (меланома), это и опухоль лёгкого, лимфопролиферативные заболевания (лимфома Ходжкина), опухоль почки, мочевого пузыря, печени и т.д.
Принцип применения этого вида иммунотерапии – универсальность. Используется один препарат, который работает при многих опухолях, в отличие от химиопрепаратов, которые специализируются на тех или иных видах опухолей: при опухоли молочной железы работают одни агенты, при опухоли кишки – другие. В иммунотерапии используется один препарат – ингибитор PDL-1, который работает и при опухоли желудка, и опухоли кишки, и опухоли лёгкого и т.д. Он влияет не на опухоль, а на иммунную систему, с помощью этого антитела разблокируются её клетки.
Результат от химиотерапевтического лечения наблюдается через 2-3 недели после введения препарата. Если оно эффективно для пациента, то отмечается уменьшение размеров опухоли, то есть оно начинает действовать довольно быстро. При иммунотерапии, как правило, временной интервал больше, эффект может быть через 1-1,5 месяца. Хотя зачастую это случается быстрее. По клиническим наблюдениям специалистов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, результат иммунотерапевтического лечения можно наблюдать уже в течение 2-3 недель после начала лечения. Для этой группы препаратов характерен длительный и устойчивый эффект. То есть если противоопухолевый иммунитет удалось «разбудить», то он уже просто работает и контролирует опухолевый процесс. Поэтому результат длится месяцами, годами и т.д.
Клиническое применение иммуноонкологических препаратов за рубежом началось в 2000-х, то есть за многими клиническими случаями, конкретными пациентами, врачи наблюдают на протяжении 10 лет с того момента окончания лечение. Многие из них живы, они считаются излеченными. То есть речь идёт даже уже не о пятилетней ремиссии, при наличии которой пациенты считаются излеченными, а о десятилетней выживаемости без признаков заболевания.
Несмотря на то что иммунотерапия, как и все другие виды лечения не панацея, отвечают на неё 20-30% пациентов, но она способна полностью излечить от заболевания, позволить контролировать его длительное время.
Специалистам НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова также встречались клинические случаи, когда выраженный регресс опухоли происходил довольно быстро – на протяжении трёх месяцев.
В иммунотерапии важен опыт врача, поскольку опухолевая масса элиминируется (гибнет) в организме, необходимо провести процесс её выведения без интоксикации продуктами распада, без повышенной реакции со стороны иммунной системы.
Часто злокачественные опухоли дают метастазы в головной мозг, это всегда отягощает течение заболевания, требует проведения лучевой терапии или операции, поскольку это действительно очень серьёзное проявление заболевания. Иммунотерапия работает и при поражении головного мозга.
Пока механизм действия иммунной системы остаётся загадкой, которую в полной мере ещё не разгадали, но полученные сегодня результаты воодушевляют.
Даёт ли иммунотерапия осложнения?
Как и любой другой вид лечения, иммунотерапия даёт осложнения. Они непохожи на осложнения при химиотерапии или гормонотерапии ни по своим проявлениям, ни по схемам их лечения.
Важно, чтобы пациенты понимали механизмы всех осложнений, знали, на что обращать внимание, как быстро нужно обращаться к врачу при их возникновении, чтобы они не достигли степени, когда будет сложно с ними бороться.
Осложнения иммунотерапии связаны с тем, что иммунитет сильно активируется и начинает бороться не только с опухолевыми клетками, но и с любыми собственными тканями. Чем больше мы лечим иммуноонкологическими препаратами, тем более редкие осложнения встречаем. Это, например, изолированное поражение языка – воспаление, уплотнение, сложности с речью или реакция со стороны органов зрения – конъюнктивит или иридоциклит.
Почему важно, чтобы врач и пациент знали, что любой орган системы может быть поражён именно воздействием иммунной системы? Чтобы пациент, например, при конъюнктивите не пошёл сразу на приём к офтальмологу, который, скорее всего, пропишет ему капли от сезонного конъюнктивита, а на самом деле, это будет осложнение иммунотерапии, и лечить его нужно определённым способом. Перечисленные выше осложнения были успешно вылечены по протоколу стандартного лечения осложнений, связанных с гиператакой иммунной системы против собственного организма.
Примерные сроки проявления осложнений
Сроки появления осложнений могут быть разными: как в ближайшее время после введения иммунного препарата, так и через несколько лет. Описаны случаи, когда осложнения возникали через пять лет после завершения терапии, поэтому необходимо всегда быть начеку. Как правило, более ранние осложнения – со стороны кожных покровов, более поздние – со стороны печени, и эндокринной системы.
Если пациент отмечает какие-либо непонятные неприятные изменения в своём состоянии: высыпания, расстройство стула, то не надо заниматься самолечением, а необходимо срочно обратиться к своему лечащему врачу-химиотерапевту. Он уже определит, нужно ли подключать дополнительно узких специалистов или назначит лечение, которое, как правило, будет успешным в плане коррекции возникших осложнений.
Многие осложнения могут представлять угрозу для жизни, например, очень выраженное расстройство стула способно привести к обезвоживанию, нарушению электролитного обмена и работы сердца. К лечащему врачу-онкологу необходимо обращаться на самых ранних этапах возникновения осложнений.
Наиболее частые осложнения иммунотерапии
Чаще всего страдают кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, эндокринная система, нервная система, дыхательная система. Список можно продолжить, потому что появляются данные, что могут поражаться и миокард (сердечная мышца), и почки, наверное, нет органа, который не может быть поражён гиперактивной иммунной системой.
При использовании препаратов первого поколения, например, Ипилимумаба, наблюдается довольно высокая частота осложнений кишечника и кожи, реакция со стороны кожи может быть примерно у каждого второго пациента. Препараты более позднего поколения обладают меньшей токсичностью, потому что они действуют не на уровне лимфатического узла, где иммунная система в начале активации, а уже на этапе взаимодействия иммунной клетки и опухоли. То есть, «точка приложения» препарата находится в конце иммунного пути, поэтому на другие органы и ткани действие оказывается в меньшей степени.
Кишечные осложнения
Кишечные осложнения проявляются не очень специфично, то есть если у пациента многократный жидкий стул с примесью крови или слизи, боли в животе, повышение температуры, пациент может подумать или неопытный врач решить, что это пищевое отравление. Но, к сожалению, это проявление агрессии иммунной системы в отношении здорового кишечника. В этой ситуации обязательно используются высокие дозы кортикостероидов, при этом пациент должен быть госпитализирован. Всё, что связано с кишечником, это, безусловно, уже серьёзные осложнения, которые требуют наблюдения в условиях стационара.
Как правило, врач, который проводит лечение, снабжает пациента памяткой, где указаны все основные проявления, которые могут возникнуть при проведении данного лечения, моменты, на которые нужно обратить внимание, и особенности диеты, которая назначается при том или ином осложнении.
У многих пациентов возникает вопрос: зачем после получения иммуностимулирующего препарата использовать иммуносупрессрующий, т.е. подавляющий иммунную систему (в эту группу входят кортикостероиды). Не скажется ли это на эффективности лечения?
Доказано, что использование кортикостероидов для лечения осложнений не сказывается на эффекте иммунотерапевтического лечения. При этом очень важно их применение в назначенных врачами дозах. По имеющимся данным, наличие осложнений, то есть проявление гиперактивности иммунной системы, это косвенный признак эффективности лечения.
Кожные осложнения
Со стороны кожи наблюдаются самые различные осложнения. Как правило, это высыпания, локализующиеся в первую очередь в подмышечных впадинах, подколенных ямках, локтевых сгибах. Они могут покрывать практически всю поверхность тела. Это уже серьёзно: если кожные покровы повреждены сильно, то происходит инфицирование. Воспаление кожных покровов – элемент выраженной интоксикации, поэтому при первых появлениях высыпаний нужно обязательно обратиться к врачу.
Осложнения на печень
Изменения со стороны печени часто протекают бессимптомно, чтобы их выявить, перед очередным введением препарата необходимо сделать биохимический анализ крови. Аутоиммунную реакцию со стороны печени можно определить по повышению трансаминазы, печёночных ферментов, билирубина. Бывает, что при иммунотерапевтическом лечении значение трансмаминазы у пациента – 1500 единиц (при максимально допустимом – 35-50 единиц). При этом нет жалоб и других симптомов. Это основание для того, чтобы отменить очередное введение иммуноонкологического препарата, назначить большие дозы кортикостероидов и иное лечение.
Осложнения со стороны эндокринной системы
Чаще всего страдает щитовидная железа, чуть реже – гипофиз, который находится в головном мозге, а также надпочечники. Симптомы при этом очень неспецифические, это может быть слабость, сухость кожи, потливость, сильное сердцебиение.
Осложнения на дыхательную систему
Осложнения со стороны дыхательной системы могут быть серьёзными: пульмониты, пневмониты, лёгочная ткань может стать отёчной и не фильтроваться, может произойти отёк висцеральной ткани лёгкого. Этот может стимулировать присоединение инфекции. Поэтому о любых изменениях со стороны дыхательной системы пациент должен рассказать своему доктору.
Токсическое действие иммунотерапии на лёгочную ткань может не иметь клинических проявлений и быть выявленным только на КТ.
Осложнения могут иметь рецидивирующее волнообразное течение. Это случается, как правило, если курс лечения кортикостероидами проведён не полностью, например, через одну или две недели после начала он прерван пациентом или доктором по неопытности. В этом случае иммунная система вновь становится активной и с большей степенью тяжести воздействует на тот же поражённый орган. Так что длительное лечение осложнений должно быть обязательным, при этом даже интервалы между введениями иммунных препаратов могут быть большими.
Пациенты должны помнить, что все осложнения иммунотерапии требуют специального лечения: самолечение здесь недопустимо! Необходимо поддерживать контакт со своим лечащим врачом и следовать его рекомендациям, а для лечения ряда осложнений может потребоваться и госпитализация в стационар.
Авторская публикация:
Семенова А. И.
Старший научный сотрудник
НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова,
врач-онколог, химиотерапевт, доцент
Доклад подготовлен:
Новик А. В.
Старший научный сотрудник
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова,
врач-онколог, трансфузиолог, аллерголог, иммунолог
Что такое иммунотерапия при онкологии легких
Последние мои публикации были посвящены результатам применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Результаты исследований, доложенные на прошедших конгрессах AACR и ASCO в этом году, полностью изменили наше представление о характере ее проведения.
Уместно вспомнить, что еще в декабре 2016 года схема лечения метастатического НМРЛ была предельна проста. Больные аденокарциномой с активирующими мутациями были кандидатами для получения таргетных препаратов. В случае прогрессирования после ингибиторов тирозинкиназы больным было показано назначение химиотерапии. Остальные больные НМРЛ были кандидатами для получения химиотерапии. У больных аденокарциномой в качестве химиотерапии первой линии преимущественно назначали комбинации цисплатина и пеметрекседа или карбоплатина и паклитаксела. У больных плоскоклеточным раком в качестве химиотерапии первой линии назначали комбинацию цисплатина и гемцитабина или цисплатина и паклитаксела. В случае прогрессирования больным назначали вторую линию препаратами пеметрексед или доцетаксел.
Все изменилось в декабре 2016 года, когда стали доступны результаты исследования KEYNOTE 024, в котором проводили сравнение между ингибитором PD-1 пембролизумабом и химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 50%. Столь высокая экспрессия PD-L1 диагностируется у 25-30% больных НМРЛ независимо от гистологии опухоли. Назначение пембролизумаба в первой линии достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 50% и риск смерти на 37% по сравнению с химиотерапией [1]. Медиана продолжительности жизни в группе пембролизумаба достигла 30,0 мес. по сравнению с 14,2 мес. в группе химиотерапии при одновременной лучшей переносимости лечения [2]. В связи с этим пембролизумаб был рекомендован в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных как аденокарциномой, так и плоскоклеточным раком с высокой экспрессией PD-L1. Ни ниволумаб, ни атезолизумаб в монотерапии не смогли продемонстрировать преимущество перед химиотерапией у больных НМРЛ.
В исследовании KEYNOTE 189 у больных аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба. Комбинация пембролизумаба и химиотерапии продемонстрировала лучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией только, достоверно уменьшив относительный риск прогрессирования и смерти на 48% и 51% соответственно [3]. Преимущество комбинации отмечено во всех изученных подгруппах, в том числе и у больных с различной экспрессией PD-L1. Относительный риск смерти при добавлении пембролизумаба был снижен на 41% в группе с отсутствием экспрессии PD-L1, на 45% – в группе с экспрессией PD-L1 1-49% и на 58% – в группе с экспрессией более 50%. Остается неясным, есть ли выигрыш от использования комбинации химиотерапии и пембролизумаба в сравнении с пембролизумабом только, который в монотерапии показал прекрасные результаты у больных с высокой экспрессией PD-L1. При этом большинство специалистов рекомендуют монотерапию пембролизумабом у больных с высокой экспрессией, резервируя использование комбинации с химиотерапией для больных аденокарциномой с низкой экспрессией (менее 50%) или ее отсутствием.
В исследовании iMPower 150 у больных с аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 оценена целесообразность добавления атезолизумаба к комбинации химиотерапии и бевацизумаба. При медиане наблюдения 9,5 мес. добавление атезолизумаба достоверно уменьшило относительный риск прогрессирования на 38% и риск смерти на 22% по сравнению с комбинацией химиотерапии и только бевацизумаба [4]. Улучшение результатов лечения при добавлении атезолизумаба было отмечено у всех больных, независимо от уровня экспрессии PD-L1. Интерес представляет наблюдение о высокой активности комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и химиотерапии у больных с активирующими мутациями при прогрессировании на фоне ингибиторов тирозинкиназы.
Оставалась еще одна группа больных, для которой требовалось определить эффективность иммунотерапии в первой линии. Это больные с плоскоклеточным раком и экспрессией PD-L1 менее 50%. В исследовании KEYNOTE-407 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба у больных IIIb-IV стадией плоскоклеточного рака независимо от уровня экспрессии PD-L1. При медиане наблюдения 8 месяцев назначение комбинации привело к снижению относительного риска смерти на 36% и прогрессирования на 44% по сравнению с химиотерапией [5]. Увеличение продолжительности жизни при добавлении пембролизумаба наблюдалось во всех анализируемых подгруппах, в том числе и при различной экспрессии PD-L1. Сделан предварительный вывод, что добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно и существенно улучшает отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1. Полученные результаты являются серьезным аргументом для регистрации комбинации пембролизумаба и химиотерапии в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных плоскоклеточным раком с низкой экспрессией PD-L1.
Для больных плоскоклеточным раком независимо от уровня экспрессии PD-L1 в исследовании iMpower 131 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и атезолизумаба. При медиане наблюдения 17 мес. добавление атезолизумаба к химиотерапии уменьшило относительный риск прогрессирования на 29% по сравнению с только химиотерапией, не оказав влияния на показатели общей выживаемости [6].
Рисунок 1. Тактика лечения больных метастатическим НМРЛ (по результатам проведенных исследований).
Таким образом, проведенные исследования изменили рекомендации по выбору первой линии системной терапии у больных НМРЛ (рис. 1). Химиотерапия, которая была до недавнего времени основным методом лечения этих больных, потеряла свое самостоятельное значение. У больных с высокой экспрессией PD-L1, вероятно, достаточно назначения одного пембролизумаба. У больных с аденокарциномой и низкой экспрессией PD-L1 показано назначение пембролизумаба и химиотерапии или комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и химиотерапии. У больных с плоскоклеточным раком и низкой экспрессией PD-L1 рекомендовано назначения комбинации пембролизумаба и химиотерапии. Возможно, для этой группы больных будет рекомендована комбинация атезолизумаба и химиотерапии.
Теперь для определения тактики лечения нам необходимо кроме гистологии и наличия активирующих мутаций в опухоли знать уровень экспрессии PD-L1. Российское общество клинической онкологии в рамках программы молекулярно-генетической диагностики (www.cancergenome.ru) начало определение экспрессии PD-L1 в опухоли. Хочется надеяться, что использование моноклональных антител ингибиторов контрольных точек иммунного ответа отдельно или совместно с химиотерапией станут доступны и российским онкологам, что непременно приведет к существенному улучшению отдаленных результатов лечения больных метастатическим НМРЛ.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб, атезолизумаб, химиотерапия.