что такое гомозиготное носительство
Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития нарушений обмена гомоцистеина (фолатный цикл)
Фолиевая кислота – водорастворимый витамин B9, необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Недостаток фолиевой кислоты может вызвать мегалобластную анемию у взрослых, а при беременности повышает риск развития дефектов нервной
трубки. Производные фолиевой кислоты называются фолатами. Животные и человек не синтезируют фолиевую кислоту, получая ее в основном вместе с пищей. Фолиевая кислота в больших количествах содержится в зеленых овощах с листьями, бобовых, в хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени. Во многих странах законодательство обязывает производителей мучных продуктов обогащать зерна фолиевой кислотой.
Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:
Данные функции реализуются в процессе метаболизма фолатов, который составляет основу фолатного цикла.
Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме крови. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул.
Это приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина, который
обладает атерогенным действием, гипертензивными свойствами, повышает гиперагрегацию тромбоцитов.
Кроме того, гомоцистеин свободно проходит через плаценту и оказывает тератогенное и фетотоксическое действие.
Нарушение метаболизма фолатов и повышение уровня гомоцистеина обусловливают повышенный
риск развития патологических процессов:
Нарушения фолатного цикла не оказывают изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов при применении гормональной заместительной терапии и оральных контрацептивов, однако при наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно лейденской мутации и мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливают их действие.
Причины нарушения фолатного цикла:
Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность
к указанным выше патологическим процессам и дает возможность своевременного принятия мер
посредством назначения корректирующей терапии.
П оказания к назначению профиля «Генетика метаболизма фолатов» :
Полиморфизм гена метионинсинтазы MTR(A2756G)
П оказания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, мегалобластная анемия, мутация MTRR.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(A1298C) (тератогенный фактор)
Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, дефект невральной трубки у плода в анамнезе.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(С677Т) (наследственная гипергомоцистеинемия)
Частота встречаемости гомозиготного носительства по данной мутации среди белого населения планеты составляет от 5 до 12 %. Гетерозиготная мутация С677Т наблюдается у 50% в популяции. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклеротическое поражение сосудов, атеротромбоза и его осложнений), дефектами развития плода (дефект развития нервной трубки), колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.
Показания к назначению: гипергомоцистеинемия, ИБС и инфаркт миокарда, атеросклероз и атеротромбоз, антифосфолипидный синдром, полипоз кишечника, колоректальная аденома и рак, мутации генов BRCA, цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилломавирусной инфекцией.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена редуктазы метионинсинтазы MTRR(A66G) (тератогенный фактор)
Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазу редуктазу, участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Полиморфизм I22M A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A>G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается. Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR.
Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Тестирование носителей
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Данная брошюра предназначена для лиц, которые предполагают пройти тест на носительство генетических заболеваний или тем, кто уже прошел его. В брошюре содержится информация о значении термина «носитель», о том, каким образом можно предположить носительство генетических заболеваний, каковы практические и эмоциональные последствия тестирования. Значительная часть информации была получена во время беседы с людьми, прошедшими такое тестирование. Мы надеемся, что эта брошюра будет Вам полезна.
Что значит «носитель»?
Чтобы объяснить значение понятия «носитель», необходимо кратко пояснить, что такое гены и хромосомы.
Гены и хромосомы
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
В каких случаях у родителей – носителей может родиться ребенок с генетическим заболеванием?
Есть три ситуации, при которых носительство может быть причиной рождения больного ребенка:
1. Аутосомно-рецессивные заболевания
Для этих заболеваний риск рождения больного ребенка возникает только в том случае, если у обоих родителей присутствует мутация в одном и том же гене одного и того же заболевания. То, что ребенок унаследует измененные копии гена от обоих родителей, то есть риск рождения больного ребенка, оценивается в 25% (1 из 4) для каждой беременности. Данная вероятность не зависит от пола ребенка. К наиболее распространенным аутосомно-рецессивным заболеваниям относятся муковисцидоз, фенилкетонурия, спинальная амиотрофия. Более подробно с данной информацией можно ознакомиться в брошюре «Рецессивное наследование».
2. Х-сцепленные заболевания
Для этой группы заболеваний у здоровой матери – носительницы существует 50% риск рождения больных сыновей. Такой же риск (50%) рождения здоровых дочерей-носительниц (таких же, как мать). В очень редких случаях дочь может оказаться больной. Если носителем Х-сцепленного заболевания является мужчина, то все его дочери унаследуют измененный ген и будут носительницами заболевания, а его сыновья никогда не унаследуют измененный ген и будут здоровы. Более подробно с данной информацией можно ознакомиться в брошюре «Х-сцепленное наследование». К наиболее распространенным Х-сцепленным заболеваниям относятся синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, мышечная дистрофия Дюшенна и гемофилия.
3. Хромосомные перестройки
Если родитель является носителем хромосомной перестройки (например, сбалансированной хромосомной транслокации), существует повышенный риск невынашивания беременности или рождения ребенка с физической или умственной отсталостью. Более подробно с данной информацией можно ознакомиться в брошюрах «Хромосомные нарушения» и «Хромосомные транслокации».
Могу ли я быть носителем?
Существует несколько причин, которые могут повышать риск оказаться носителем определенного генетического заболевания или хромосомной перестройки.
Если в Вашем случае указанные причины отсутствуют, то Ваше решение о прохождении теста на носительство может быть связано с тем, что Ваш партнер является носителем определенного рецессивного заболевания. В этом случае результаты анализа помогут Вам выяснить, существует ли повышенный риск заболевания для Ваших будущих детей.
Как можно выяснить, являюсь ли я носителем?
Если Вы предполагаете, что можете являться носителем какого-либо наследственного заболевания, поговорите об этом с Вашим лечащим врачом. Ваш врач может направить Вас на консультацию к врачу-генетику. Врач-генетик задаст Вам вопросы о наследственных заболеваниях в Вашей семье, обсудит с Вами значение носительства и последствия тестирования в зависимости от того, подтверждено носительство или нет. Важно помнить, что тестирование является личным и абсолютно добровольным выбором – Вы не должны оказаться под давлением с чьей-либо стороны, если считаете, что Вам это не нужно.
Если Вы решили пройти тестирование, и врач также полагает, что для этого есть основания, Вам будет предложен генетический анализ. Этот анализ сможет определить, есть ли в определенном гене или хромосоме мутация. Обычно для анализа берут образец крови, иногда используется слюна. Взятый у Вас образец будет отправлен в лабораторию. Более подробная информация о генетических анализах содержится в брошюрах «Что такое генетическое исследование?» и «Что происходит в генетической лаборатории?»
Важно помнить, что шанс рождения больного ребенка с рецессивным заболеванием у родителей носителей есть только в том случае, если оба родителя являются носителями мутаций в одном и том же гене одного и того же заболевания. В случае Х-сцепленных заболеваний риск рождения больных сыновей существует у матери-носительницы, а все дочери отца-носителя будут носительницами. В редких случаях Х-сцепленными заболеваниями болеют женщины.
Неопределенность результатов тестирования
Иногда результаты генетического тестирования могут быть неопределенными. Для некоторых заболеваний, например, муковисцидоза, существует риск оказаться носителем даже в том случае, если во время тестирования не было выявлено мутаций. Это называется резидуальный (остаточный) риск. Объясняется это тем, что известны сотни мутаций, приводящих к развитию данного заболевания, но, как правило, при тестировании определяют только наиболее часто встречающиеся мутации.
Другая неопределенная ситуация возникает в том случае, если находят такую мутацию, эффект которой неясен. В этих случаях нельзя сделать определенного заключения.
Что делать, если Вы узнали о своем носительстве
Ниже приводятся высказывания людей, которые поделились своим личным опытом прохождения теста на носительство. Люди описывают свои ощущения, и это может особенно помочь тем, кто недавно узнал о своем статусе носителя, или тем, кто еще не принял решение, стоит ли проходить тестирование. Мы постарались представить разнообразные мнения и переживания, которые связаны с носительством, хотя не все они могут быть близки Вам.
Какой может быть моя реакция в случае положительного результата (подтверждения носительства)?
При получении результатов анализа люди реагируют очень по-разному. Многие отмечают, что испытали чувство гнева или тревоги, когда впервые узнали о том, что являются носителями. Некоторые говорят, что были очень расстроены, удивлены или шокированы. Все эти реакции являются нормальными в данной ситуации. У большинства людей эти переживания ослабевают через несколько месяцев.
«Когда она впервые узнала о своем носительстве, это произвело на нее сильное впечатление. Она была очень разгневана тем, что она оказалась носительницей» (муж носительницы гемофилии).
Не удивляйтесь, если Вы переживаете неожиданные для Вас эмоции, когда узнали, что являетесь носителем. Некоторые люди говорят, что было очень странно узнавать о себе что-то новое, когда кажется, что все уже давно известно. Для привыкания к новой информации может понадобиться время.
«Ощущения такие, как-будто меня нагрузили обузой наследственности с близорукостью, склонностью к ожирению и прочим» (носитель болезни Тея-Сакса)
Некоторые люди говорят, что когда они узнали о своем носительстве, они почувствовали себя «менее здоровыми». Другие обеспокоены тем, что в будущем у них будет больше проблем со здоровьем. Эти реакции совершенно нормальные, но Вы должны знать, что носительство практически никогда не влияет на здоровье. Мы все являемся носителями множества мутаций.
По наблюдениям, людям легче принять свой статус носителя, если они признают, что носительство нельзя изменить, на него нельзя повлиять, а полученная информация может быть использована для последующих решений.
«Сейчас я приняла все так, как есть. Я сдвинулась с места, я иду дальше. Жизнь подбрасывает нам всякие сюрпризы, и нужно с этим справляться. Это просто один из очередных поворотов судьбы» (носительница муковизцидоза).
Какой может быть моя реакция в случае отрицательного результата (носительство не подтверждено)?
Для большинства людей известие о том, что они не являются носителями измененного гена, приносит радость и облегчение. Однако иногда возникают трудности при обсуждении «хорошей новости» с братьями, сестрами и другими родственниками, с теми, кто, напротив, может быть носителем или имеет больного ребенка. Некоторые испытывают недоумение – почему они избежали такой участи, а другие – нет. Бывает нелегко принять то, что Вам повезло больше, чем Вашим близким.
Будущие дети
Установление носительства, как правило, влияет на планы о деторождении. Для некоторых выявление носительства становится серьезной причиной для беспокойства, другие испытывают облегчение, так как определенность их статуса позволяет им спланировать все заранее. Если Вы знаете о повышенном риске иметь больных детей, это означает, что у Вас есть время подготовиться и принять важное решение. Есть несколько вариантов, которые Вы можете учесть.
Если и Вы, и Ваш партнер являетесь носителями одного и того же рецессивного заболевания, или Вы – женщина-носительница Х-сцепленного заболевания, то существует несколько вариантов решения ситуации. Для некоторых генетических заболеваний возможно проведение обследования во время беременности для выяснения, унаследовал ли будущий ребенок измененный ген (пренатальное обследование). Более подробно с информацией по этому вопросу можно ознакомиться в брошюрах «Амниоцентез» и «Биопсия ворсин хориона». Если Вы рассматриваете такой вариант в качестве решения, узнайте у врача, возможно ли проведение такого обследования в случае заболевания, носителем которого Вы являетесь. Обращаем Ваше внимание, что очень важно обсудить этот вопрос до наступления беременности, так как в некоторых случаях подготовительная работа в лаборатории может занять несколько месяцев. Если Вы планируете проведение пренатального обследования, заранее подумайте о том, что Вы сделаете, если плод окажется больным, и как Вы отнесетесь к возможному прерыванию беременности.
Альтернативой пренатальному обследованию является метод, называемый «преимплантационная генетическая диагностика» (ПГД). Данный вид диагностики проводится при использовании технологии ЭКО (экстракорпорального оплодотворения). После специального генетического анализа в матку будущей мамы подсаживают эмбрионы, не несущие измененный ген. Это сложный процесс, и он возможен не во всех случаях, поэтому для получения более полной информации о ПГД обратитесь к врачу.
Что делать в случае, если у Вас уже есть дети?
«Я действительно чувствую себя так, словно подвела свою семью, своего мужа и, конечно, своего сына, потому что совершенно очевидно, что я передала ему то, что ему совсем не нужно, и он останется с этим на всю жизнь» (носительница синдрома ломкой Х-хромосомы).
Если Вы выяснили, что являетесь носителем, и у Вас уже есть дети, то они тоже могут быть носителями, даже если они здоровы. Следует обсудить вопросы, связанные с носительством, с Вашими детьми в подходящем, на Ваш взгляд, возрасте. Некоторые родители считают, что обсуждать эту тему с детьми можно уже тогда, когда дети достаточно взрослые, чтобы понять, о чем идет речь. Другие полагают, что эту тему стоит поднимать только с наступлением серьезных партнерских отношений. Возраст, когда молодые люди могут пройти тест на носительство, может быть разным, но принципиально то, что это должно быть их личным осознанным решением.
Отношения с партнером
Выяснение того факта, что Вы являетесь носителем, может повлиять на Ваши взаимоотношения с партнером. В некоторых случаях это сближает партнеров, и они могут поддержать друг друга.
«Я просто должен был находиться рядом и пытаться помочь. Она была очень расстроена. Нужно просто слушать и говорить об этом, поддерживать и сопереживать. Это невозможно изменить, поэтому остается только пережить, и это может потребовать много времени» (партнер носительницы гемофилии)
Однако определение статуса носителя может вызвать напряжение и надрыв в отношениях между партнерами. В некоторых случаях приходится решать очень сложные вопросы и испытывать горькие и неприятные чувства.
«Я чувствую, что могу со многим справиться, но гораздо тяжелее помочь пережить другому, очень близкому и дорогому тебе человеку. Это намного хуже, чем переживать самой» (носительница гемофилии).
Другие члены семьи
Если Вы узнали, что являетесь носителем, Вы можете обсудить это с другими родственниками. Это предоставит им возможность также пройти тест на носительство, если они пожелают, особенно те родственники, у которых есть или будут дети. Данная информация может быть также важна при диагностике заболевания у других членов семьи. Однако обсуждение Вашего статуса носителя является Вашим решением, и оно никогда не будет проводиться с Вашими родственниками без Вашего согласия.
Для некоторых людей обсуждение информации с другими членами семьи является положительным опытом. Это может сблизить родственников, которые будут поддерживать друг друга. Для других такое обсуждение с родственниками может быть затруднительным, и подобный опыт окажется неприятным и болезненным.
«Чувство такое, будто я, невестка, принесла беду в другую семью, и это очень меня угнетает, я ведь на самом деле не хотела этого…» (носительница гемофилии)
Особенно тяжело это могут переживать бабушки и дедушки. Они могут не захотеть принимать то, что мутация в гене – нечто, что могло передаться в поколениях от них внукам. Они нередко чувствуют себя виноватыми за то, что это из-за них передался измененный ген. Вы должны быть готовы к подобным реакциям с их стороны.
«Моя мама поговорила с моей бабушкой, и та сказала: «Я тут ни при чем, и точка». Она обрубила все разговоры на эту тему, сказав: «Я ничего такого в семью не приносила» (носительница синдрома ломкой Х-хромосомы).
При обсуждении вопросов, связанных с носительством, врач-генетик может помочь объяснить Вашим родственникам, что такое носительство, а также убедить их в том, что набор наших генов определяется случайным образом и не является чьей-либо виной.
Другие источники информации
Специалисты (врачи–генетики, психологи) имеют необходимые знания и опыт помощи людям, которые переживали подобные ситуации, поэтому следует обратиться к ним за информацией и поддержкой.
«Встреча с Эммой (генетическим консультантом) очень меня успокоила, потому что я не очень понимала, для чего нужны амниоцентез или биопсия ворсин хориона. Помощь профессионала помогла мне разобраться в возможных вариантах» (носительница болезни Тея-Сакса).
Некоторым людям очень помогает общение в группах поддержки пациентов. Это объединения больных и их семей, столкнувшихся с проблемами какого-либо наследственного заболевания. Эти группы могут предоставить информацию о практической и эмоциональной стороне носительства. Многие организации имеют сайты в Интернете и телефонные линии. Такие группы помогают людям общаться друг с другом, обмениваться опытом и оказывать друг другу поддержку. Нередко люди общаются по электронной почте или на форумах сайтов.
«Мы получили очень много полезной информации благодаря группе поддержки пациентов, и она очень нам помогла, в группе настоящие энтузиасты, и ты знаешь, что они всегда на связи, и в любое время дня и ночи откликнутся – по телефону, по электронной почте, в чате, помогут в школе…» (носительница синдрома ломкой Х-хромосомы).
Мы очень признательны всем, кто согласился поделиться с нами своим опытом, это неоценимый вклад в составление данной брошюры. Все имена были изменены для сохранения конфиденциальности.
Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии
Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в
связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-
напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.
Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.
Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно). При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности. Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %). Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.
Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает. Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).
Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности. Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.
Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:
единичный до 50 лет;
в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;
необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);
непонятной этиологии после 50 лет;
массивные хирургические вмешательства;
Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A) (протромбин)
Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.
Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора V (акцелератор-глобулин) (Лейден)
Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Аллельная частота от 2,9 до 7,8% (в среднем 4,4%). FVL (Лейден) увеличивает риск преимущественно венозного тромбоза у лиц моложе 40 – 45 лет в 3 – 4 раза, особенно на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и приема оральных контрацептивов.
Показания к назначению: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями, прием пероральных контрацептивов.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора VII(G10976A) (проконвертин)
Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.
Показания к назначению: оценка риска инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора XIII(G103T) (фибриназа)
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора I(G455A) (фибриноген)
Показания к назначению: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное кровяное давление, повышенная вероятность тромбообразования, инсульт.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1(5G/675/4G)
Показания к назначению: портальный тромбоз и другие тромбоэмболические состояния в анамнезе, инфаркт миокарда, ИБС, повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови, мутация ITGB3, ожирение.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGA2(C807T)
Данный рецептор, влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Вариант C807T встречается с частотой 5,7% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний и артериальным тромбоэмболиям. Исследование 177 пациентов с инфарктом миокарда (средний возраст 57 лет) и 89 здоровых доноров показало значительную разницу в распределении частот вариантов 807C и 807T между двумя группами. Более высокая частота гомозиготного варианта 807T у пациентов соответствовала почти 3-кратному повышению риска инфаркта
Показания к назначению: cемейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромботическая терапия аспирином.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3(T1565C)
Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). ITGB3 участвует в межклеточной адгезии и сигнализации. ITGB3 обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов. Мутация 33P GPIIIa способствует повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с этим вариантом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как дезагрегантного препарата. Частота встречаемости мутации 33P в европейских популяциях составляет 8-15%.
Показания к назначению: Семейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА