что такое гиперкоагуляция в гинекологии
Статьи
Гиперкоагуляционный синдром у беременных женщин
Гиперкоагуляционный синдром – это состояние, при котором происходит сгущение крови. Выраженные нарушения в системе гемостаза могут стать причиной самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, кровотечений и других серьезных осложнений во время беременности.
Во время беременности у всех женщин происходит физиологическое сгущение крови. Такое явление считается совершенно нормальным, не приводит к развитию осложнений и не требует лечения. Изменения в свертывающей системе крови происходят во II и III триместрах беременности.
Во время беременности, начиная со второго триместра, происходит сгущение крови, связанное с подготовкой организма к родам. Физиологический гиперкоагуляционный синдром в данном случае происходит постепенно, давая время организму адаптироваться к нему. Параллельно с этим формируются крупные сосуды плаценты и изменяется эластичность тканей организма женщины за счет гормональной перестройки. Все это защищает от образования тромбов и других осложнений гиперкоагуляционного синдрома. Однако, существуют патологические состояния организма, которые могут приводить к сгущению крови раньше времени. В результате этого могут развиваться различные осложнения гиперкоагуляционного синдрома, отягощающие течение беременности:
• замершая беременность на ранних сроках;
• развитие ретрохориальных гематом;
• отслойка/предлежание хориона;
• развитие преэклампсии и эклампсии (гестоз поздних сроков беременности);
• спонтанные аборты на поздних сроках беремнености;
• бесплодие неясной этиологии;
• тромбоз сосудов пуповины;
• тромбозы вен различной локализации (в том числе геморроидального узла);
• развитие варикозной болезни;
• мигрень, головные боли;
• инсульт, инфаркт;
• тромбоцитопения (синдром потребления);
• тромбозы сосудов сетчатки.
Сгущение крови развивается в результате стечения большого количества фактора риска в конкретный момент: гиподинамия, ожирение, нарушение тонуса сосудов, обезвоживание, перегревание, стресс.
Антифосфолипидный синдром (АФС) заслуживает особого внимания. При этой патологии происходит патологическая активация тромбоцитов и запуск механизмов свертывания крови. Такая патология может привести к прерыванию беременности на любом сроке или вовсе стать причиной бесплодия. АФС также считается одним из факторов риска развития тромбозов вен.
Последствия гиперкоагуляционного синдрома
Патология в системе гемостаза может никак не сказываться на общем состоянии беременной женщины. Многие будущие мамы даже не подозревают о проблеме вплоть до развития опасных осложнений.
Диагностика
Гемостазиограмма – лучший способ выяснить состояние системы гемостаза во время беременности. Анализ назначается в следующих ситуациях:
• угроза прерывания настоящей беременности;
• самопроизвольные выкидыши или регрессирующая беременность в прошлом;
• привычное невынашивание;
• нарушение кровотока в системе мать-плацента-плод;
• задержка развития плода;
• гестоз;
• другие состояния, повышающие риск сгущения крови.
При оценке полученных результатов нужно ориентироваться только на нормы для беременных женщин.
Принципы лечения
При выраженных изменениях в системе гемостаза назначаются антикоагулянты – препараты, снижающие вероятность образования тромбов. Таким свойством обладают низкомолекулярные гепарины. Лекарственное средство вводится подкожно. Курс терапии составляет не менее 10 дней. После проведенного лечения необходимо снова сдать гемостазиограмму и оценить эффективность терапии.
Для коррекции гиперкоагуляционного синдрома также применяются антиагреганты. Эти препараты тормозят агрегацию (склеивание) тромбоцитов и тем самым снижают вязкость крови. Дозировка и длительность подобной терапии определяется врачом.
Чурсин В.В. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (статья)
Информация
Опубликовано: «Онкология и радиология Казахстана» №4(21) 2011г., стр24-26
Чурсин В.В.
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом трансфузиологии АГИУВ
Введение
В классическую схему представления о синдроме ДВС жизнь вносит свои коррективы, основанные на клинических наблюдениях и переосмысливании привычных и догматизированных постулатов.
ДВС – приобретенная коагулопатия, расстройство системной коагуляции, характеризующееся распространенным микротромбообразованием, на фоне активациии прокоагулянтов и/или фибринолиза и потреблением антикоагулянтов, исходом которого является полиорганная недостаточность или кровотечение.
ДВС – это приобретенный неспецифический синдром, встречающийся при различной клинической патологии.
Этиология
Патофизиология
К сожалению, многие исследователи этого сложного синдрома рассматривают его в отрыве от состояния других систем организма. В следствие этого достаточно подробно изучен и описывается механизм взаимодействия факторов гемостаза чуть ли не на молекулярном уровне, а вот динамика клиники остается не совсем понятной даже самим исследователям. Доказательством тому является описание клиники ДВС – практически во всех руководствах описывается бледность и прохладность кожных покровов как один из явных признаков этого синдрома. В то же время не уточняется механизм «побледнения и похолодания». «Классическое» описание ДВС – «расстройства кровообращения аналогичны таковым при гиповолемии: артериальная гипотензия, тахикардия, периферическая вазоконстрикция, признаки органной гипоперфузии (олигурия, нарушения сознания); в тяжелых случаях клиническая картина соответствует типичному геморрагическому шоку» и т.д. Касательно подобных описаний можно сразу заметить, что авторы путают причину и следствие – не ДВС порождает клинику шока, а ДВС рождается или приобретает свое страшное обличие именно при шоке – нарушении капиллярного кровотока.
По нашему мнению, патогенез этого грозного и смертельного синдрома необходимо рассматривать в совокупности изменений всего гомеостаза и в частности – с изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Логика здесь достаточно простая – ДВС – это патологический синдром, связанный с изменением свойств крови, а кровь, как известно, является сложной жидкостью и находится не где-то, а в сосудах. Соответственно, кровь может иметь разную вязкость, течь быстро или медленно по разным сосудам.
Как известно, в ответ на воспалительный процесс или тканевую травму происходит активация свертывающей системы за счет изменения свойств сосудистой стенки, повышения активности тромбоцитов и повышенного внутрисосудистого тромбообразования. Этот процесс может протекать вяло и не проявляться клинически, т.к. в противовесе находится противосвертывающая система, постоянно лизирующая микросгустки. В таком «вялом», хроническом состоянии ДВС может протекать достаточно долго и не иметь значимых клинических проявлений, как например, у онкологических больных.
Здесь можно провести аналогию между двумя грозными осложнениями – ДВС и жировая эмболия. Как известно, даже при полном здоровье в крови может присутствовать дезэмульгированный жир, например после приема жирной пищи, но жировая эмболия не развивается. Два этих осложнения опять же связывает гемодинамика, а точнее – ее нарушения.
Итак, чтобы представит истинное лицо ДВС, рассмотрим существующую классификацию стадий (фаз) (Федорова З.Д. и др. (1979), Барышев Б.А. (1981)):
1. Компенсированная форма – гиперкоагуляция (ДВС I).
2. Субкомпенсированная форма – коагулопатия потребления без активации фибринолиза (ДВСII)
3. и с активацией вторичного фибринолиза (ДВС III).
4. Декомпенсированная форма – полное несвертывание крови (ДВС IV).
Гиперкоагуляция – как было сказано выше, это состояние может быть хроническим и не представлять угрозу для жизни – идет воспалительный процесс, постоянно образуются микросгустки и также успешно лизируются. В коагулограмме видно повышение активности свертывающей системы – повышен фибриноген, есть воспалительный фибриноген; могут наблюдаться и результаты аутолизиса – ПДФ, Д-димер. Клиники никакой нет. Если человек нормально питается, печень и кишечник нормально работают, то процесс течет до выздоровления от основного заболевания. Ничего страшного. Хотя при определенных условиях могут образовываться более крупные тромбы в венозных сосудах, и тогда больной заполучает ТГВ (тромбозы глубоких вен) или ТЭЛА. Некоторые авторы рассматриваю такую ситуацию не как ДВС, а как изолированный «синдром гиперкоагуляции».
Если есть проблемы с синтезом факторов свертывающей системы, то уже можно наблюдать ДВС II, характеризующийся снижением уровня факторов по данным коагулограммы. Клиники тоже нет. Тоже ничего страшного, за исключением того, что если где-то возникнет механическое повреждение целостности сосудов, то система гемостаза не сможет достаточно активно этому противостоять, т.е. эрозивные поражения ЖКТ, механические или трофические повреждения слизистых буду кровить сильнее и дольше.
А вот если абсолютно здоровый человек окажется в шоковом состоянии, то ДВС I может его и погубить. В чем же разница? В микроциркуляции – в эффективности капиллярного кровотока! При вялом-хроническом ДВС капиллярный кровоток не нарушен – капилляры проходимы для форменных элементов, скорость кровотока достаточная. Даже если образуется микротромб, то его выносит в общий кровоток, где он и лизируется. Совершенно другая ситуация при шоке. При «холодных» шоках (травматический-геморрагический, гиповолемический, кардиогенный) развивается централизация – останавливается капиллярный кровоток, где и образуются микротромбы. Если первоначально защитная – функциональная централизация продолжается несколько часов, то эти микротромбы уже не вымываются и не лизируются, капилляр блокируется навсегда (уже морфологическая централизация), обрекая на гибель клетки, которые питались от этого капилляра. Появляются очаги некроза и развивается полиорганная недостаточность, т.к. блок микроциркуляции при централизации затрагивает почти все органы. В кровоток поступает большое количество продуктов некроза, нарушаются барьерные функции. В итоге асептический некроз переходит в септический и усугубляет состояние больного.
Блок микроциркуляции, т.е. апогей ДВС I как раз и приходится на развернутую клинику шока – бледность, прохладность, гемодинамические нарушения и т.п. Лабораторно – гиперкоагуляция без признаков активного фибринолиза, может быть дефицит факторов свертывающей сиситемы, связанный как с кровопотерей, так и с расходом-потреблением (ДВС II). Тромбоцитопения не характерна, т.к. тромбы образуются без их участия. Дальше ДВС не идет – повода нет и «Мавр уже сделал своё дело…».
Здесь можно опять вернуться к аналогии между ДВС и жировой эмболией – именно при шоке гиперлипидемия и дезэмульгация и может привести к развитию синдрома жировой эмболии. Механизм тот же – нарушения микроциркуляции.
Небольшое различие в печальной динамике бывает при ожоговом, а иногда и при гиповолемическм шоке – здесь определенную роль играет еще один фактор, определяющий ток крови по капиллярам – вязкость. Именно при этих состояниях значимо повышается вязкость крови, развивается гемоконцентрация, так же способствующая блоку микроциркуляции.
Вся эта ситуация формально укладывается в классическое представление о динамике ДВС – исходная гиперкоагуляция, далее она же уже с признаками дефицита факторов, потом «ответная активация фибринолиза», потом полная несостоятельность. А ведь активация фибринолиза далеко не «ответная», а тяжело патологическая и не связана с классическим представлением о динамике ДВС. Точно такую же картину можно наблюдать при проведении тромболизиса, когда экзогенный мощнейший фибринолитик вводиться в кровоток – растворяются любые тромбы, но обычно кровотечений не бывает, т.к. нет раневой поверхности. А если проводят тромболизис у недавно прооперированных больных (такое случается, когда пытаются лечить ТЭЛА в послеоперационном периоде), то получают полноценное «акушерское кровотечение»!
Таким образом, более рационально разделять ДВС не по последовательным фазам, а по форме – гиперкоагуляционной и гипокоагуляционной. Возможно, что еще более целесообразно разделить на разные варианты коагулопатий – сам ДВС, но только I и II фаза по используемой классификации, и второй вид коагулопатии – «Фибринолитическая коагулопатия», соответствующая III и IV фазам.
Казалось бы – какая разница, ведь механизм коагулопатии тот же. Разница в толковании клиники и лабораторных данных породила устойчивый неверный подход к лечению таких состояний. Чего стоит ситуация, когда повышенную кровоточивость тканей матки расценивают как ДВС при отсутствии кровоточивости других тканей! Ведь не может же быть локальный ДВС матки или левой ноги!
Лабораторная диагностика
2. Определение ПДФ дает в основном информацию об активности первичного фибринолиза, который происходит вне связи с генерализованным тромбообразованием.
Диагностическая ценность этого теста невелика. Тем не менее, повышенный уровень ПДФ выявляется у 89-100% больных.
3. Уровень фибриногена в плазме крови определяет способность организма останавливать кровотечения. Следует иметь в виду, что фибриноген относится к белкам «острой фазы», поэтому его содержание на начальной стадии ДВС обычно повышено.
4. ПТИ или МНО определяет содержание в плазме К-витаминзависимых факторов свертывающей системы, т.е. потенциал защиты от кровотечений.
5. Содержание тромбоцитов, при гиперкоагуляции, как правило, повышено, при кровотечении снижется. Уровень тромбоцитов менее 30х10 9 /л считают критическим.
6. Время свертывания – скрининговый тест, определяющий эффективность свертывающей системы. Несмотря на простоту, достаточно информативный и ценный.
7. Тест спонтанного лизиса сгустка (СЛС) – скрининговый тест, позволяющий оперативно определить активность фибринолиза при ДВСIII.
Лечение
Отсутствие убедительных данных об эффективности какого-либо лечебного алгоритма при ДВС превращают терапию его в своего рода искусство балансирования на грани возможного и недопустимого.
Основная задача лечения ДВС – устранение его причины и предотвращение ситуаций, которые могут спровоцировать его печальную финализацию.
В соответствии с изложенными выше двумя вариантами этого вида коагулопатии, не связанными между собой последовательностью развития, следует разделить рекомендации по лечению также на два варианта.
Гиперкоагуляция и блок микроциркуляции.
Следует отдавать себе отчет, что состоявшийся морфологически блок микроциркуляции лечению уже не подлежит. Нельзя допускать функциональный блок микроциркуляции (централизацию) на длительное время, так как даже у исходно здорового человека это может привести к необратимым изменениям достаточно быстро. У исходно больного человека с уже имеющейся гиперкоагуляцией, функциональный блок микроциркуляции еще быстрее перейдет на морфологический уровень и необратимый микротромбоз.
Таким образом, основной вид профилактического лечения заключается в поддержании нормальной вязкости крови и скорости кровотока, а также в предотвращении функционального блока микроциркуляции – централизации, т.е. предотвращении повышения сосудистого тонуса – постнагрузки. Нельзя также допускать и выраженное снижение постнагрузки, когда значительно снижается скорость капиллярного кровотока. Особенно это опасно при исходной гиперкоагуляции и повышенной вязкости крови.
Нормализация гемодинамики осуществляется диагностикой варианта кровообращения и соответствующей коррекцией сосудистого тонуса (вазодилятаторы или вазопрессоры), а также поддержанием достаточной скорости кровотока кардиотониками (дофамин, сердечные гликозиды).
Гепаринотерапия не показала эффективность в подобных ситуациях, однако предотвращает до половины случаев образования крупных тромбов и может быть рекомендована при исходной гиперкоагуляции, в некоторых клинических ситуациях вместе с антиагрегантами или реокорректорами. Необходим контроль за уровнем физиологических антикоагулянтов, в частности за антитромбином.
Коагулопатия
Коагулопатии – это гематологические синдромы, характеризующиеся нарушением гемостаза по типу гипо- или гиперкоагуляции. Расстройства гемокоагуляции проявляются геморрагическим синдромом (кровотечениями из носа, десен, ран, подкожными геморрагиями), тромбозами различной локализации. Коагулопатии диагностируются по данным гематологических исследований: ОАК, коагулограммы, факторов свертывания, тромбоцитов, аутоантител и др. Терапия зависит от нарушенного звена гемостаза, может включать гемотрансфузии, назначение глюкокортикоидов, витаминов, антикоагулянтов, проведение хирургического вмешательства.
МКБ-10
Общие сведения
Коагулопатии объединяют различные состояния, сопровождающиеся как снижением, так и повышением свертываемости крови. По статистике ВОЗ, около 5 млн. человек в мире страдает геморрагическим синдромом. Нарушения гемостаза лабораторно определяются у 66%, а клинически ‒ у 16% пациентов ОРИТ. С расстройствами гемокоагуляции в повседневной практике могут столкнуться не только специалисты в области гематологии, но и акушеры-гинекологи, педиатры, хирурги, травматологи, кардиологи. Коагулопатии значительно утяжеляют прогноз основных заболеваний, требуют оказания ургентной медицинской помощи.
Причины коагулопатии
Основным механизмом нарушений гемостаза выступает дисбаланс в свертывающей и противосвертывающей системах крови. Коагулопатии развиваются под влиянием наследственных, эндогенных и экзогенных факторов. Основные группы причин:
Патогенез
Основными структурно-функциональными компонентами гемостаза являются сосудистая стенка, форменные элементы крови и факторы свертывания плазмы. Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз осуществляется эндотелием и субэндотелием сосудов совместно с тромбоцитами. Вторичный (коагуляционный) гемостаз реализуется плазменными свертывающими и противосвертывающими факторами. Коагулопатии могут развиваться при патологии любого из этих звеньев.
Нормальная неповрежденная сосудистая стенка обладает антитромботическими свойствами, что обеспечивает беспрепятственную циркуляцию крови по сосудам. Различные патогенные факторы (бактериальные токсины, ЦИК, провоспалительные цитокины) вызывают повреждение эндотелия, в результате чего усиливаются его прокоагулянтные свойства.
Происходит усиленная адгезия и агрегация тромбоцитов, активация плазменных факторов при одновременном угнетении антикоагулянтных факторов и фибринолиза. Гиперкоагуляция ведет к формированию внутрисосудистых тромбов, ишемии тканей и инфарктам органов. При ДВС-синдроме развивается генерализованный тромбоз и полиорганная недостаточность.
Коагулопатии, протекающие по типу гипокоагуляции, могут быть вызваны заболеваниями сосудов (вазопатиями), снижением количества тромбоцитов (тромбоцитопенией) или их дефектами (тромбоцитопатией), дефицитом факторов свертывания, повышением антикоагулянтной или фибринолитической активности (гемостазиопатии). При этом развивается повышенная кровоточивость ‒ геморрагический синдром.
Классификация
По времени и причинам возникновения коагулопатические синдромы подразделяют на наследственные и приобретенные. По характеру изменений гемостаза дифференцируют гипокоагуляцию и гиперкоагуляцию. С учетом клинических проявлений различают следующие виды коагулопатий:
В зависимости от нарушенного звена свертывающей системы выделяют три класса приобретенных коагулопатий:
Также существует деление коагулопатий на следующие группы:
Симптомы коагулопатий
Синдром гиперкоагуляции
Гиперкоагуляционные синдромы характеризуются высоким риском тромбообразования. Клинические проявления могут полностью отсутствовать, тогда коагулопатия диагностируется только лабораторным путем. В других случаях отмечается быстрое свертывание крови при небольших ранениях, тромбирование венозных катетеров и игл при заборе крови.
Клиника симптоматических тромбозов зависит от вида и калибра закупоренного сосуда, локализации кровяного сгустка. Серьезную опасность представляют инфаркты органов: сердца, мозга, почек, кишечника, легких. Артериальные тромбозы приводят к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, окклюзии мезентериальных сосудов, гангрене конечностей, потере плода у беременных. Тромбозы глубоких вен являются источником тромбоэмболии легочной артерии.
Наиболее типичным клиническим признаком тромбоза является боль, зависящая от локализации тромба: головная боль в груди, животе, пояснице и т.д. Возможны слабость, одышка, онемение конечностей, судороги. Без своевременной медицинской помощи наступает необратимый некроз органа, нередко ‒ летальный исход.
Синдром гипокоагуляции
Геморрагические синдромы сопровождаются повышенной кровоточивостью. Кровотечения капиллярного типа проявляются образованием петехий и экхимозов на кожных покровах, носовыми кровотечениями, меноррагиями, иногда – внутримозговыми кровоизлияниями.
Гематомная кровоточивость приводит к кровоизлияниям в полости тела и мышцы. При коагулопатиях такого рода формируются болезненные подкожные гематомы, гемартрозы, гематомы забрюшинной области. Могут возникать желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, длительное кровоистечение после ранений, экстракции зубов, хирургических операций.
Ангиоматозные кровотечения развиваются из аномальных сосудов: ангиом, телеангиэктазий, артериовенозных мальформаций. Васкулитно-пурпурной кровоточивости свойственно наличие геморрагической сыпи, воспалительной эритемы, нефрита на фоне системных васкулитов.
Следствием геморрагических коагулопатий является железодефицитная анемия. Одномоментная массивная кровопотеря может привести к геморрагическому шоку и смерти.
Диагностика
В диагностике коагулопатий принимают участие гематологи-гемостазиологи, кардиологи, иммунологи, флебологи и др. Основными диагностическими критериями являются лабораторные показатели различных звеньев гемостаза:
Лечение коагулопатии
Терапия гиперкоагуляции
В лечении тромбозов находят применение антиагреганты, антикоагулянты непрямого и прямого действия, фибринолитические препараты, ангиопротекторы. При венозных тромбозах, ишемическом инсульте прибегают к регионарному катетерному тромболизису. С целью удаление из кровеносного русла ЦИК, токсинов, продуктов фибринолиза проводится плазмаферез, цитаферез. При коагулопатиях аутоиммунного генеза назначаются глюкокортикостероиды, цитостатики, иммуноглобулины.
Терапия гипокоагуляции
Для купирования коагулопатий, сопровождающихся кровотечениями, осуществляется местный и общий гемостаз. Во всех случаях, кроме симптоматического лечения, необходимо проведение этиопатогенетической терапии.
Прогноз и профилактика
Любые нарушения гемостаза являются потенциально опасными для жизни. Однако при соблюдении всех мер предосторожности и следовании врачебным рекомендациям риск фатальных кровотечений и тромбозов минимален. Для предупреждения приобретенных коагулопатий не следует запускать хронические заболевания, бесконтрольно принимать лекарственные препараты, подвергаться избыточной инсоляции и другим неблагоприятным экзогенным воздействиям. Профилактика наследственных коагулопатий возможна только путем проведения генетического скрининга.
Что такое гиперкоагуляция в гинекологии
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Гиперкоагуляционные состояния и беременность
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(1): 33-37
Захаров С. М., Чечнева М. А., Будыкина Т. С. Гиперкоагуляционные состояния и беременность. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(1):33-37.
Zakharov S M, Chechneva M A, Budykina T S. Hypercoagulable states and pregnancy. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019;19(1):33-37.
https://doi.org/10.17116/rosakush20191901133
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия
В обзоре освещаются исторические аспекты учения о тромбофилии и гиперкоагуляционных состояниях, представлены основные патогенетические звенья нарушений гемостаза, имеющие наибольшее клиническое значение, известные в настоящее время. В обзоре также выделены осложнения, возникающие в акушерско-гинекологической практике и связанные с наследственными и приобретенными дефектами системы гемостаза.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Открытие новых форм тромбофилии, роль гиперкоагуляционных нарушений в дебюте и прогрессировании различных осложнений беременности определяют важность изучения данной проблемы. В настоящее время показателей простой коагулограммы не хватает для объективной оценки функции системы гемостаза. Лабораторные исследования, выявляющие маркеры тромбофилии, делают возможными своевременную диагностику гиперкоагуляционных состояний и определение вариантов лечения таких больных. Тромбофилия — тенденция организма к формированию гиперкоагуляционных состояний, вызванная нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных звеньев данной системы. З.С. Баркаган и А.П. Момот [1] определяют тромбофилию как «нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемии органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза». В последние 20 лет изучению тромбофилий уделяется большое внимание. Это связано с крупными достижениями в области гемостазиологии (диагностика гиперкоагуляционных нарушений и их коррекция) и широкой распространенностью тромбофилических состояний. В 1965 г. исследователь O. Egeberg [2] впервые описал патологию, которая заключалась в склонности к возникновению тромбозов в молодом возрасте, связанной со снижением уровня антитромбина ІІІ (АТ III). В дальнейшем доказаны иные возможности развития тромбофилии: изменение структуры молекулы АТ III, дефицит протеина С (J. Griffin и соавт. [3]), дефект протеина S [4]. В 1993 г. B. Dahlback и соавт. [5] описали резистентность к активированному протеину С — АРС-резистентность (activated protein С-резистентность), или болезнь фактора V Лейден.
Выявление мутированного протромбина 20210 А, приводящего к увеличению его содержания в крови почти на 25%, позволило обсуждать вопрос о новом классе тромбофилий, возникающих за счет избытка содержания в крови прокоагулянтов [6, 7]. Существенным прогрессом в понимании развития повышенной склонности организма человека к тромбообразованию стало обнаружение связи между частотой тромбозов и уровнем гомоцистеина в крови [8]. С развитием диагностики причин тромбофилии, установлением новых этиологических факторов, росла и частота выявления патологии. Для генетического дефекта при тромбофилии в хронологическом порядке у лиц с венозными тромбозами этот показатель являлся следующим: до 1965 г. — 0, 1965 г. (открыто значение антитромбина) — менее 5%, 1981 г. (открыто значение протеина С) — менее 10%, 1984 г. (открыто значение протеина S) — около 10—12%, 1994 г. (открыто значение АРС-резистентности) — около 60%, 1996 г. (значение протромбина 20210А) — около 80% [6, 7]. В настоящее время наибольшее клиническое значение имеют следующие факторы: 1) фактор V Лейден; 2) мутация протромбина 20210А; 3) АТ ІІІ; 4) дефект протеина S; 5) дефект протеина C; 6) гипергомоцистеинемия. В отсутствие генетических аномалий звенья системы гемостаза поддерживают кровь в нормальном состоянии. Коагуляция крови происходит при взаимодействии сосудисто-клеточного и плазменного звеньев данной системы. Коагуляция крови контролируется действием белков-антикоагулянтов. АТ ІІІ — плазменный протеин, снижающий активность сериновых протеаз внутреннего и общего путей свертывания. При наличии эндогенного гепарансульфата скорость их инактивации увеличивается. Плазменные кофакторы — VІІІ и V факторы — инактивируются при расщеплении их протеином С, который активируется тромбином при наличии тромбомодулина, связанного с эндотелиальными клетками. При наличии протеина S, который действует как кофактор, скорость активации значительно увеличивается. Ингибитор внешнего пути свертывания — липопротеинассоциированный плазменный протеин. Он участвует в формировании комплекса с тканевым фактором и активированными факторами VІІ и Х, что приводит к их инактивации. На сформированный тромб действует плазминсериновая протеаза, образующаяся в результате ферментативных реакций из плазминогена.
АРС-резистентность — наиболее частая причина развития тромбофилии. Определяется в популяции у 20% пациентов с дебютом тромбозов, у 50% — с наследственными нарушениями системы гемостаза и у 60% — с тромбозами при нормальных уровнях протеинов С, S, АТ ІІІ. У пациентов, у которых выявляется АРС-резистентность, имеется точковая мутация гена V фактора свертываемости (лейденская мутация). При данной мутации фактор свертываемости приобретает резистентность к расщепляющему действию активированного протеина С. Гетерозиготная лейденская мутация определяется у 5% пациентов и приводит к 3—7-кратному увеличению риска образования тромбов. Гомозиготная форма данной мутации повышает риск тромбообразования примерно в 80 раз [9—11]. Вероятность тромбообразования возрастает при сочетании лейденской мутации с другими нарушениями системы гемостаза — дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией и беременностью. Лейденскую мутацию определяют при помощи ДНК-диагностики (полимеразная цепная реакция — ПЦР). Диагностика АРС-резистентности осуществляется с помощью коагулологических проб в динамике.
Дефицит протеина С выявляется не более чем у 0,5% в общей популяции. У пациентов с дебютом тромбоза его обнаруживают не более чем в 3% наблюдений [12, 13]. При гетерозиготной форме данной мутации риск развития тромбозов увеличивается в 7 раз [14]. В семьях, у членов которых наблюдается данная мутация, частота тромбозов составляет примерно 50%. Уровень протеина С в крови при такой форме определяется в диапазоне от 35 до 65% от нормативных значений. Дебют тромбоза у людей с данной мутацией происходит в возрасте от 10 до 50 лет. У новорожденных с гомозиготным типом дефицита протеина С возможно развитие фульминантной пурпуры или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Данные состояния были несовместимы с жизнью до того момента, пока не стали применять свежезамороженную плазму — источник протеина С. Причинами дефицита протеина С могут быть более 160 мутаций [15]. Дефицит протеина С встречается двух типов: количественный (1-й тип) и качественный (2-й тип). Для 1-го типа характерно наличие сниженного количества нормального протеина С. При втором типе в крови содержится большое количество протеина С с низкой активностью. Функциональную активность протеина С определяют с помощью коагулологических методов исследования, а его уровень — иммуноферментным методом.
Протеин S — кофактор в реакции инактивации факторов свертываемости Vа и VІІІа — состоит из свободного протеина S (40%) и связанного белка (60%) с С4B-связывающим протеином. Наследственная недостаточность протеина S определяется у 0,7% людей в общей популяции и 3% пациентов с венозным тромбозом. В семьях с данной патологией частота возникновения тромбозов составляет 19—47% в молодом возрасте (10—50 лет). Риск тромбообразования повышается при ассоциации с другими наследственными тромбофилиями. Дефицит протеина S, передаваемый по наследству, могут вызывать более 70 мутаций гена, кодирующего синтез этого белка [13, 16]. Типы дефицита такие же, как и в случае с дефицитом протеина С.
АТ ІІІ — мощнейший естественный антикоагулянт, ингибирующий наряду с тромбином еще несколько факторов свертывания, — активированные факторы ІХ, Х, ХІ и ХІІ. Дефицит А.Т. ІІІ в общей популяции выявляют в 0,17% наблюдений, среди больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии — в 1,1%. В семьях с наследственным дефицитом АТ ІІІ тромботические осложнения возникают у 50% родственников. У лиц, гетерозиготных по дефициту АТ ІІІ, его уровень составляет 45—75%. Наибольшая частота формирования тромбозов при этой форме тромбофилии приходится на возраст от 15 до 35 лет. В целом риск тромбозов, обусловленных дефицитом АТ ІІІ, превышает таковой при дефиците протеинов С, S и АРС-резистентности. Гомозиготный дефицит АТ ІІІ не совместим с жизнью, за исключением дефицита, связанного с дефектом гепаринсвязывающего домена молекулы АТ ІІІ в результате соответствующей мутации. Больные с таким типом дефицита имеют высокий риск не только венозных, но и артериальных тромбозов [17].
Мутация гена протромбина 20210А определяется по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, гетерозиготная ее форма встречается у 2—3% людей в общей популяции и 6,2% больных с венозными тромбозами [13]. Мутация G20210А сопряжена с высоким риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях с развитием ишемических инсультов и ишемической болезни сердца у молодых пациентов.
Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с частотой 5—10% и определяется как слабая при уровне гомоцистеина в плазме крови 15—30 мкмоль/л, умеренная — при уровне 30—100 мкмоль/л и выраженная — при уровне более 100 мкмоль/л. Частота выраженной гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,4%. Гипергомоцистеинемию выявляют у 10—25% пациентов с венозными тромбозами [18, 19]. Она также является независимым фактором риска развития атеросклероза.
Гомозиготная форма дефицита цистатион-β-синтазы (наследственная гомоцистеинурия) встречается редко — у 1 на 200 000 новорожденных [13]. Характеризуется крайне высоким уровнем гомоцистеина в крови, нередко превышающим 400 мкмоль/л, клинически проявляется ранним развитием венозных и артериальных тромбозов, а также атеросклероза у лиц с патологией скелета и задержкой умственного развития. Гетерозиготный дефицит цистатион-β-синтазы характеризуется умеренной гипергомоцистеинемией, как правило, не превышающей 20—40 ммоль/л, и не проявляется до первого эпизода венозного или артериального тромбоза в молодом возрасте. Частота этой формы гипергомоцистеинемии в популяции составляет 0,3—1,4% [20, 21].
Существенно чаще встречается дефицит 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы — у 5% людей в общей популяции (у 15% — в США и Канаде). У пациентов с атеросклерозом эта форма гипергомоцистеинемии встречается в 19% наблюдений [22, 23].
Механизмы протромбогенного и антиатеросклеротического действия гомоцистеина включают повреждение эндотелиальных клеток с последующей активацией тромбоцитов и экспрессией тканевого фактора, активирующего каскад коагуляции, перекисное окисление липидов, окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности, усиливающие повреждение сосудистой стенки [24]. Сочетание гипергомоцистеинемии с другими формами тромбофилии повышает риск развития тромбозов.
Повышение уровня гомоцистеина легко устраняется приемом витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты. Однако до настоящего времени неясно, приводит ли его нормализация к уменьшению риска развития венозных и артериальных тромбозов, хотя работы, демонстрирующие такую связь, появились [25].
Беременность всегда сопровождается состоянием гиперкоагуляции, что связано с повышением уровня фибриногена и протромбина; также значительно на 50—80% — возрастает уровень VIII, IX, X факторов свертывания крови. Одновременно снижается активность системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов: повышается активность ингибитора активатора плазминогена с одновременным повышением уровня активаторов плазминогена — t-PА, u-PА, FXII. С увеличением срока беременности происходит снижение скорости кровотока в венах нижних конечностей, обусловленное сдавлением нижней полой вены беременной маткой, что дополнительно создает условия для образования тромбов в просвете вен. Частота развития венозных тромбозов, тромбоэмболических осложнений на фоне беременности составляет 0,7—1,3 на 1000, что почти в 10 раз выше, чем среди небеременных женщин фертильного возраста [9]. Кроме того, на фоне тромбофилии происходят и изменения в плаценте: нестойкость баланса гемостаза в системе мать—плацента возникает в течение осложненной беременности, когда под влиянием ряда факторов появляются многочисленные повреждения эпителиального покрова ворсин плаценты, приводящие к нарушению щеточной каймы, оголению базального слоя и даже стромы ворсин и высвобождению дополнительных плацентарных коагулирующих факторов [27]. Последнее сопровождается активацией внешней системы свертывания, а в дальнейшем запускает внутренний путь коагуляции материнской крови в межворсинчатом пространстве.
Важным открытием XX века явилось признание роли тромбофилии в развитии таких осложнений, как привычное невынашивание беременности, синдром задержки роста плода, преждевременная отслойка плаценты, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода [28, 29]. Если ранее в качестве причин антенатальных потерь рассматривались в основном хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то в настоящее время в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения в системе свертывания крови — наследственные и приобретенные дефекты гемостаза [30]. Частота самопроизвольных выкидышей в России составляет около 15—20% среди всех желанных беременностей, достигая показателя 40—50% [31] в I триместре, и остается стабильной в первую очередь вследствие многофакторности данной проблемы [32, 33].
Одна из прочих значимых причин данной патологии — антифосфолипидный синдром (АФС). Он может иметь как спорадический, так и наследственный характер. Развитие АФС связывают с носительством локусов DR 4, DR 7, DRw 53, DRB 1 системы HLА [35, 36]. Активное участие в процессе имплантации принимают фосфолипиды клеточных мембран. В норме отрицательно заряженные фосфолипиды на поверхности клеток являются сигналом для разрушения клеток макрофагами и локальной активации свертывания крови. Трофобласт — единственная ткань, клетки которой длительно экспонируют на своей поверхности отрицательно заряженные фосфолипиды. Отрицательно заряженный фосфатидилсерин трофобласта покрыт естественным антикоагулянтом — аннексином V. Аннексин V, известный также как плацентарный антикоагулянтный протеин (PАP I), принадлежит семейству кальцийзависимых белков, связывающих фосфолипиды. Сродство аннексина V к фосфолипидам в 1000 раз выше, чем протромбина. В основе патогенеза АФС лежит процесс тромбообразования, индуцируемый взаимодействием антифосфолипидных антител (АФА) с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипидсвязанными белками плазмы. Основной фракцией АФА являются антикардиолипиновые антитела (АКА). Эти антитела обнаруживаются при различных аутоиммунных заболеваниях. Число случаев обнаружения АКА у женщин с привычным невынашиванием беременности в России составляет 28—31%. Антитела к b2-ГП 1 могут относиться к классам G, M и, А [37]. АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Среди АФА клинически наиболее значимыми являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кофактору b2-ГП 1, антитромбиновые антитела и антитела к аннексину V. Повреждающее действие АФА могут осуществлять несколькими путями: изменяются адгезивные характеристики предымплантационного эмбриона; нарушается слияние синцития; снижается глубина инвазии трофобласта; подавляется продукция хорионического гонадотропина; усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания. Последний фактор объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков беременности. Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА. Циркуляция АФА чаще обнаруживается у пациенток с ранними выкидышами — у 43,1% [38], при поздних выкидышах — у 22,4% и при ранних преэмбрионических потерях — у 35,7% [39]. Риск потери плода у женщин с ВА и/или АФА может достигать 28% в отличие от 7% в общей популяции [40].
Частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) имеет тенденцию к повышению и в настоящее время составляет 0,3—0,4% от всех родов.
Отслойка плаценты служит проявлением системной, иногда скрыто протекающей патологии у беременных. Изменения гемостаза — причина и следствие ПОНРП. В развитии ПОНРП большое значение придают АФС, генетическим дефектам гемостаза, описанным ранее, предрасполагающим к тромбозам. Тромбофилия, развивающаяся вследствие этих нарушений, препятствует полноценной инвазии трофобласта, способствуя дефектам плацентации [41].
Нарушения гемостаза могут возникать вследствие ПОНРП, например острая форма ДВС-синдрома [42], приводящая к массивному кровотечению и развитию ПОНРП. Ситуация характерна для центральной отслойки, когда в области скопления крови повышается давление, возникают условия для проникновения клеток плацентарной ткани, обладающих тромбопластическими свойствами, в материнский кровоток.
Фетоплацентарная недостаточность — симптомокомплекс, при котором возникают различные нарушения как в плаценте, так и у плода. Данная патология имеет широкий спектр нарушений, которые зависят от срока беременности, силы, длительности и характера воздействия повреждающего фактора, а также от компенсаторных возможностей системы мать—плацента—плод. Данная проблема является мультифакторной, и один из этих факторов — гиперкоагуляционные нарушения, проявлением которых служит нарушение функции питания и, как следствие, развитие синдрома задержки роста плода [43].
Роль гиперкоагуляционных нарушений в течении и прогрессировании многих заболеваний определяет важность изучения данной проблемы, особенно в области акушерства и гинекологии. Многие аспекты данной проблемы описаны и изучены, ежегодно множество научных статей и разборы клинических случаев приближают к полному пониманию данной проблемы, однако риски неблагоприятного исхода беременности при недостаточном внимании к данной патологии очень велики, поэтому проведение своевременной диагностики и правильно назначенное лечение способны спасти множество жизней и семей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors declare lack of the conflicts of interests.