что такое габа рецепторы
γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.
Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.
Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.
Избранные вопросы молекулярной патологии для клинических ординаторов 2020
1. Понятие боли
Международная ассоциация по изучению боли (IASP) дала следующее определение понятию боль:
Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения.
То есть боль, как правило, нечто большее, чем чистое ощущение, связанное с существующим или возможным органическим повреждением, поскольку обычно сопровождается эмоциональным переживанием.
Системная реакция проявляется комплексом реакций.
Как системная реакция организма боль состоит из 3-х процессов:
Ноцице́пция; ноциперце́пция; физиологи́ческая боль — это активность в афферентных (чувствительных) нервных волокнах периферической и центральной нервной системы, возбуждаемая разнообразными стимулами, обладающими пульсирующей интенсивностью. Данная активность генерируется ноцицепторами, или по-другому рецепторами боли, которые могут отслеживать механические, тепловые или химические воздействия, превышающие генетически установленный порог возбудимости. Получив повреждающий стимул, ноцицептор передаёт сигнал через спинной мозг и далее в головной. Ноцицепция сопровождается также самыми разнообразными проявлениями и может служить для возникновения опыта боли у живых существ.
Реакции, вызываемые ноцицепцией
Когда ноцицепторы стимулируются, они передают сигналы через сенсорные нейроны в спинном мозге. Эти нейроны высвобождают глютамат, главный нейромедиатор, который пересылает сигналы от одного нейрона к другому через синапсы. Если сигналы поступают в ретикулярную формацию и таламус, ощущение боли возникает в сознании в тупой, плохо локализуемой форме. Из таламуса сигнал может направляться в соматосенсорную кору головного мозга, и тогда боль локализуется более чётко и ощущается с более определёнными характеристиками. Ноцицепция может также вызывать менее определённые автоматические реакции, не зависимые от сознания, такие как бледность, потоотделение, брадикардию, гипотонию, головокружение, тошноту и обморок.
Термин «ноцицепция» был введен Чарльзом Скоттом Шеррингтоном, чтобы более чётко дифференцировать между физиологическим характером нервной активности при повреждении ткани и психологической реакцией на физиологическую боль. Слово «ноцицепция» происходит от латинских слов nocere — вредить и capere — брать, взять, принимать.
Лечение шизофрении гамма-аминомаслянной кислотой
Рецепторы гамма-аминомаслянной кислоты
Гамма-аминомаслянная кислота действует на два разных подтипа рецепторов, GABA-А и GABA-В. Рецептор GABA-А отвечает за большинство физиологических эффектов GABA и включает подтипы рецепторов, состоящие из различных комбинаций субъединиц α, β, γ, δ, ε, r, π и θ, организованных в пентамерную структуру вокруг центральной поры. Разнообразие субъединичного состава и регионально-специфического распределения позволяет рецепторам GABA-А исполнять различные физиологические роли.
Роль гамма-аминомаслянной кислоты в патогенезе шизофрении
Исследования in vivo зафиксировали снижении концентрации GABA в спинномозговой жидкости у пациентов с первым эпизодом психоза.
В связи с вышесказанным использование препаратов гамма-аминомаслянной кислоты (GABA) в лечении шизофрении представляет явный интерес.
Нейровизуализация
Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H-MRS) дала противоречивые результаты, возможно, из-за технических трудностей в точном разрешении GABA на спектрах MRS и ее сложной взаимосвязи с синаптической GABA. Исследования с использованием [11 C] флумазенила и [123 I] иомазенила для определения уровней рецепторов GABA не обнаружили различий между пациентами с шизофренией и здоровыми людьми. Однако, эти радиоактивные индикаторы не являются селективными к подтипу GABA и демонстрируют одинаковые уровни поглощения как в неокортексе, так и в лимбических областях, что означает, что они могут быть неспособны обнаружить различия в конкретных подтипах рецепторов GABA. Напротив, обратный агонист рецептора GABA-А [11 C] Ro15-4513 представляет собой радиолиганд, который связывается с субъединицей α5 рецептора GABA (α5-ГАМК A Rs) с в десять раз большей аффинностью (
0,5 нМ) по сравнению с другими субъединицами (
10 нМ). Несмотря на то, что α5-GABA A R составляет
Гамма-аминомасляная кислота
Фармакодинамика
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, гамма-аминобутировая кислота, GABA) — является ноотропным средством, улучшает процессы метаболизма тканей головного мозга, способствует утилизации глюкозы мозгом и удалению из него токсичных продуктов обмена.
Повышает продуктивность мышления, улучшает память, оказывает умеренное психостимулирующее действие, благоприятно влияет на восстановление движений и речи после нарушения мозгового кровообращения. Обладает лёгким гипотензивным действием, снижает исходно повышенное артериальное давление и выраженность обусловленных гипертонией симптомов (головокружение, бессонница), незначительно, урежает частоту сердечных со крашений. Оказывает умеренное антигипоксическое и противосудорожное действие. У больных сахарным диабетом снижает уровень гликемии, при нормальном содержании глюкозы в крови наблюдается обратный эффект (за счёт гликогенолиза).
Фармакокинетика
Максимальная плазменная концентрация достигается через 60 минут. Затем её значение быстро снижается и через 24 часа не определяется в плазме крови. Элиминация преимущественно почками в неизменённом виде.
Эксперименты на животных показали способность проникновения гамма-аминомасляной кислоты через гематоэнцефалический барьер. Препарат малотоксичен.
Показания
Противопоказания
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Противопоказано применение гамма-аминомасляной кислоты в Ⅰ триместре беременности. Во Ⅱ и Ⅲ триместре беременности применение препарата возможно только под наблюдением лечащего врача.
Применение в период грудного вскармливания
Противопоказано применение гамма-аминомасляной кислоты в период лактации.
Способ применения и дозы
Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, возраста пациента, схемы лечения и лекарственной формы.
Внутрь, до еды. Суточная доза для взрослых — 3–3,75 г; для детей 3 лет — 1–2 г в сутки, 4–6 лет — 2–3 г в сутки, старше 7 лет — 3 г в сутки. Суточную дозу делят на 3 приёма. Лечение проводится длительно (от 2–3 недель до 2–4 месяцев).
С целью профилактики и лечения синдрома укачивания взрослым — 0,5 г и детям — 0,25 г непосредственно перед пользованием транспортными средствами, либо 3 раза в день в течение 3–4 суток.
Побочные действия
Тошнота, рвота, бессонница, лабильность артериального давления, гипертермия (проходят при уменьшении дозы). Возможно развитие аллергических реакций.
Передозировка
Симптомы передозировки гамма-аминомасляной кислотой
Возможно усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение передозировки гамма-аминомасляной кислотой
Промывание желудка, приём активированного угля, симптоматическая терапия.
Взаимодействие
Усиливает действие бензодиазепинов, снотворных и противоэпилептических средств.
Особые указания
В первые дни лечения возможны колебания артериального давления.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Классификация
Фармакологическая группа
Коды МКБ 10
Категория при беременности по FDA
N ( не классифицировано FDA )
Поделиться этой страницей
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Гамма-аминомасляная кислота:
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и кишечный микробиом
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), кишечный микробиом и ЦНС
Установлено, что специфические бактерии обладают собственной способностью продуцировать многие нейроэндокринные гормоны и нейроактивные соединения, участвующие в ключевом аспекте нейротрансмиссии, поэтому микробная эндокринология связывает науку микробиологии с нейробиологией. Применительно к общеизвестным пробиотикам было показано, что γ-аминомасляная кислота (ГАМК или англ. GABA), основной ингибирующий нейротрансмиттер центральной нервной системы млекопитающих [2], была продуцирована штаммами Lactobacilli и Bifidobacteria, более конкретно, Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium infantis [3,4]. Поэтому разумно было предположить, что ряд пробиотических бактерий может обладать терапевтическим потенциалом в модуляции экспрессии центральных ГАМК-рецепторов, опосредуя депрессию и тревожное поведение, что было показано, например, на Lactobacillus rhamnosus [5].
Таким образом, было высказано предположение, что определенные микроорганизмы имеют возможность оказывать влияние (положительное или отрицательное) на пищевые привычки хозяина и эмоциональное поведение посредством секреции различных нейроактивных молекул и прочих гормоноподобных веществ. С другой стороны, бактерии имеют рецепторы этих гормонов, поэтому они могут связываться с мозгом хозяина. Например, как уже было указано выше, лактобациллы и бифидобактерии способны синтезировать нейромедиаторную гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, как известно, уменьшает беспокойство и стресс, в то время как Escherichia, Bacillus и Saccharomyces производят норадреналин [6].
Таблица 1. Бифидобактерии и лактобациллы как активные продуценты гамма-аминомасляной кислоты – важного нейротрансмиттера [7].
Помимо лакто- и бифидобактерий синтезировать ГАМК могут и другие пробиотические бактерии, например молочные пропионовокислые бактерии Propionibacterium freudenreichii, которые традиционно используются при производстве твердых сыров швейцарского типа. В исследовании влияния микрофлоры на текстуру и содержание аминокислот, органических кислот и летучих веществ в сыре, приготовленном на основе Пропионибактерий было установлено, что увеличение относительного содержания ГАМК и уменьшение глутамата (во время созревания после теплого комнатного периода) в твердых сырах указывает на декарбоксилирование глутамата до ГАМК, процесс, который также приводит к образованию CO2. Подобные результаты также наблюдались в сыре Emmental (Wyder et al., 2001), а способность декарбоксилировать глутамат до ГАМК наблюдалась у Propionibacterium freudenreichii и ранее (Beck and Schink, 1995). Таким образом, более высокое содержание ГАМК в твердых сырах, очевидно, связано с активностью пропионовокислых бактерий [8]. Также, при исследовании стрессоустойчивости Propionibacterium freudenreichii при производстве Эмментальского сыра было показана значительная экспрессия в сырном соке (CJ) белков, участвующих в катаболизме аспартата, приводящие к образованию ГАМК (экспрессия L-аспартатоксидазы и 4-аминобутират аминотрансферазы для превращения сукцинатного полуальдегида в ГАМК) [9]. С учетом того, что молочные пропионовокислые бактерии (ПКБ) активно стимулируют рост бифидобактерий, то в соответствии с данными таблицы 1. использование ПКБ является очень привлекательным методом с точки зрения повышения кишечного-микробного продуцирования ГАМК.
Тем не менее, для того, чтобы эффективно использовать модуляцию кишечной микробиоты для целей увеличения продукции гамма-аминомасляной кислоты, следует учитывать то, что могут быть как бактерии-продуценты ГАМК, так и бактерии-потребители ГАМК (или вообще ингибиторы синтеза ГАМК или самих ГАМК-продуцирующих бактерий). В связи с этим вызывает интерес три взаимосвязанных исследования (работа одной авторской группы), в которых изучался вопрос ГАМК-модулирующих бактерий в микробиоме кишечника человека. Краткое содержание результатов работы приведено ниже:
Поматериалам 3-х исследований:
Микробиота кишечника влияет на многие важные функции хозяина, включая иммунный ответ и нервную систему. Однако, несмотря на значительный прогресс в выращивании разнообразных микроорганизмов микробиоты, 23-65% видов, обитающих в кишечнике человека, остаются некультивируемыми («некультурными»), что является препятствием для понимания их биологической роли. Вероятной причиной такой некультурности является отсутствие в искусственных средах ключевых факторов роста, которые обеспечиваются соседними бактериями.
Примерно половина видов бактерий, обитающих в кишечнике человека, не будет расти в лабораторных условиях. Это значительная нерешенная проблема, поскольку наши кишечные обитатели связаны с многочисленными желудочно-кишечными заболеваниями, включая болезнь Крона, ожирение и диабет II типа. Новым захватывающим событием является непредвиденная связь микробиома с психическим здоровьем, причем микробиом, вероятно, участвует в развитии мозга, настроении и поведении, хотя конкретные механизмы, лежащие в основе этого общения, неизвестны. Ранее наша группа обнаружила, что «некультурные» бактерии зависят от соседних «вспомогательных» бактерий для факторов роста. В настоящем исследовании мы использовали аналогичный подход совместного культивирования для выращивания некультурных бактерий из образцов фекалий человека и успешно культивировали ряд организмов, включенных в список самых
С использованием био-анализа очистки супернатанта B. fragilis γ-аминомасляная кислота ( ГАМК ) была идентифицирована как фактор роста Flavonifractor sp. ГАМК является основным подавляющим нейротрансмиттером центральной нервной системы млекопитающих, и его снижение связано с депрессией и тревогой. Геномный анализ Flavonifractor sp. предлагает необычную метаболическую карту, ориентированную на потребление одного питательного вещества, ГАМК. Используя рост Flavonifractor sp. в качестве биоанализа было обнаружено, что ряд обильных членов кишечного микробиома являются продуцентами ГАМК. Эти ГАМК-модулирующие бактерии могут влиять на психическое здоровье, потребляя или производя этот важный нейромедиатор.
Фон: Кишечно-мозговая ось
Если бы кто-то сравнил общее количество бактериальных клеток на нашей коже или внутри наших тел, совокупно названных микробиомом, с количеством человеческих клеток, которые у нас есть, они обнаружили бы, что эти микробы превосходят наши собственные клетки 10:1. Это заставляет нас задать вопрос, что именно мы?
Большинство наших резидентных бактерий находится в желудочно-кишечном тракте. Здесь насчитывается около 100 триллионов бактериальных клеток, состоящих примерно из 500 видов, половину из которых можно культивировать в лаборатории. Учитывая их количество, неудивительно, что эти микроорганизмы, как было установлено, играют роль почти во всех человеческих расстройствах, включая ожирение, рак и атеросклероз. В последнее время микробиом также влияет на психическое здоровье, хотя механизм, лежащий в основе этого соединения кишечника и мозга, неизвестен.
Потребитель ГАМК – Flavonifractor sp.
Рисунок 1. Выделение ранее не культивированного Flavonifractor sp. (A) Разбавленный фекальный образец высевали на богатые среды, и маленькие медленно растущие колонии тестировали на зависимость от более крупных и быстро растущих колоний. Было показано, что один изолят, Flavonifractor sp., зависит от (B) Dorea longicatena или (C) Bacteroides fragilis для своего роста.
Рисунок 3. Геномный анализ Flavonifractor sp. Секвенированный геном Flavonifractor sp. был аннотирован с помощью RAST ( http://rast.nmpdr.org ). Аннотация выявила, что Flavonifractor sp. является асахаролитическим и использует ГАМК для ферментации.
Производители ГАМК – «хорошие ребята»
Таблица 2. Скрининг распространенных и культивируемых членов микробиома кишечника для производства ГАМК с использованием в качестве анализа индукции Flavonifractor sp. Используя совместное культивирование с Flavonifractor sp., штаммы тестировали на их способность продуцировать ГАМК. Было показано, что большинство протестированных видов индуцируют рост Flavonifractor sp., и предполагается, что они продуцируют достаточное количество ГАМК.