что такое дпн в медицине
Лечение диабетической полиневропатии
Высокие дозы витаминов группы В традиционно используются для лечения различных клинических форм поражения периферических нервов, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН), что основано на клинических данных о том, что дефицит витамина В1 (
Высокие дозы витаминов группы В традиционно используются для лечения различных клинических форм поражения периферических нервов, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН), что основано на клинических данных о том, что дефицит витамина В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов. При хроническом дефиците тиамина в пище развивается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, напоминающая алкогольную, и ДПН, причем прием витамина В1 может предотвращать развитие полиневропатии или приводить к значительному ее регрессу. ДПН возникает в результате сочетанного поражения тонких и толстых нервных волокон периферических нервов и характеризуется неуклонной гибелью нервных волокон. Клинически ДПН проявляется типичными неприятными ощущениями (позитивная невропатическая симптоматика — стреляющая боль, жжение, парестезии, онемение) и неврологическим дефицитом (негативная невропатическая симптоматика — снижение чувствительности всех модальностей, сухожильных рефлексов, слабость мышц). ДПН развивается преимущественно в ногах, сенсорные нарушения всегда преобладают над двигательными, и процесс протекает симметрично [12]. В связи с такой клинической картиной точное название ДПН — дистальная симметричная сенсорно-моторная ДПН. Различные шкалы, позволяющие количественно тестировать позитивную и негативную невропатическую симптоматику, широко используются для оценки эффективности лечения ДПН.
Основным пусковым механизмом возникновения ДПН является гипергликемия, вызванная сахарным диабетом (СД). Увеличение содержания глюкозы приводит к значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток — оксидативному стрессу. Оксидативный стресс возникает на фоне недостаточной эффективности антиоксидантной системы больных СД, что имеет генетическую основу [30]. В 2005 году американский ученый Майкл Браунли в знаменитой «Бентингской лекции» изложил основные положения о биохимических и молекулярных основах развития ДПН, которые в настоящее время разделяют большинство исследователей проблемы ДПН. Оксидативный стресс вызывает повреждение митохондриальной ДНК, в ответ на повреждение ДНК активизируются специальные регенеративные полимеразы (PARP), что приводит к блокаде обмена глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена [11]. Накопление промежуточных продуктов обмена глюкозы вызывает образование большого количества AGEs (Advanced glicated end products — конечных продуктов избыточного гликирования), что формирует патологию эндотелиальных и нервных клеток с нарушением состояния стенок микроциркуляторных сосудов и развитием патологии периферических нервов. Показана большая роль в развитии ДПН изменения состояния рецепторов к AGEs (RAGEs) уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе, что вызывает активацию ядерного фактора (NF — nuclear factor) — NF-kB и значительно ухудшает эндоневральный кровоток [36].
Интенсивная инсулинотерапия может уменьшить риск развития ДПН, но не в состоянии полностью предотвратить ее возникновение или привести к серьезному регрессу ДПН. В исследовании EURODIAB IDDM complications показано, что даже при идеальном контроле СД (гликогемоглобин HbA1c менее 7%) все равно развивается ДПН [37], возможно, из-за феномена «гипергликемической (метаболической) памяти» [11]. Достижение целевых цифр гликемии является первым и очень важным этапом лечения ДПН, но одновременно необходимо проведение патогенетического лечения с целью коррекции основных метаболических и сосудистых нарушений, лежащих в основе ДПН. Чем раньше начато патогенетическое лечение ДПН, тем больше шансов замедлить гибель нервных волокон периферических нервов.
Основными патогенетическими лекарственными препаратами для лечения ДПН являются метаболические антиоксидантные средства (Тиогамма) и препараты витаминов группы B (Мильгамма, Мильгамма композитум). Показано, что уменьшение оксидативного стресса с помощью препаратов тиоктовой кислоты (Тиогамма) приводит к уменьшению клинических и электрофизиологических проявлений ДПН [3, 33].
Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) не менее широко, чем антиоксиданты (Тиогамма), используются для лечения ДПН. В состав препарата Мильгамма входит идеально сбалансированная комбинация из 100 мг тиамина хлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина. Препарат Мильгамма композитум содержит уникальное липофильное вещество бенфотиамин (100 мг) в сочетании со 100 мг пиридоксина гидрохлорида.
Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных окончаний, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, в том числе аксоплазматического тока. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, а кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. Уменьшение уровня тиамина в клетках крови больных СД продемонстрировано в нескольких исследованиях. Определение содержания пиридоксина в плазме крови больных СД в одних случаях выявляло его снижение, но в других — не обнаруживало достоверного его уменьшения [20, 21]. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено существенного эффекта пиридоксина при лечении ДПН [22]. В отношении содержания витамина В12 в тканях установлено, что наблюдается снижение уровня витамина В12 в тканях крыс со стрептозотоциновым СД и улучшение показателей электромиографии (ЭМГ) функции периферических нервов после лечения метилкобаламином [8]. В исследовании Tanaka N. и соавт. обнаружено снижение содержания кобаламина в нервах у больных СД [31]. Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при СД и диабетической полиневропатии как в результате замещения возможного дефицита этих витаминов, так и за счет активного воздействия на состояние нервных волокон.
Важным условием применения витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) для лечения ДПН является подтверждение их патогенетического действия на метаболические нарушения в клеточных структурах при гипергликемии. Первое серьезное научное обоснование действия на патогенетические механизмы формирования ДПН получено для витамина В1. В 1996 году показано, что тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [10]. В 2001 году выявлено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [28]. Гипотеза о коррекции тиамином гипергликемических нарушений за счет активации фермента транскетолазы подтверждена в работе Hammes H. P. и соавт., опубликованной в 2003 году [16]. В экспериментальном исследовании большая группа немецких и американских ученых подтвердила способность тиамина активировать транскетолазу, уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в пентозно-эритрозный шунт, и предотвращать сосудистое поражение сетчатки. В исследовании не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида. Таким образом, основной эффект тиамина связан именно с активацией фермента транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного фермента в 2,5 раза. Самым важным при применении тиамина является уменьшение активности основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки — образование AGEs, увеличение активности протеинкиназы С и активацию транскрипции NFkB. В результате действия тиамина наряду с уменьшением метаболических нарушений в исследовании отмечено морфологически подтвержденное предотвращение структурных изменений сетчатки. Не являясь прямым антиоксидантом, тиамин тем не менее способен уменьшать оксидативный стресс. Снижение уровня содержания в тканях AGEs, которые являются одними из основных источников свободных радикалов, приводит к уменьшению выраженности оксидативного стресса. Назначение тиамина уменьшало перикисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса, содержание продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию [27]. В экспериментальной работе на крысах со стрептозотоциновым диабетом продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий-зависимую вазодилятацию и ингибировать апоптоз [14]. Показано, что тиамин уменьшает постпрандиальную гипергликемию, что, возможно, связано с его способностью поддерживать в крови больных СД физиологическое содержание адипонектина, влияющего на чувствительность тканей к инсулину [26]. Экспериментальные работы показывают, что активация транскетолазы приводит не только к уменьшению оксидативного стресса, но и к снижению активности полиолового пути обмена глюкозы, что позволяет предположить более масштабное действие тиамина на метаболические нарушения в клеточных структурах [7].
Основной идеей, которая реализуется при лечении ДПН, является использование витаминов группы В в больших дозах, превышающих физиологические потребности организма, причем это относится как к инъекционным, так и таблетированным лекарственным формам. Начинают лечение ДПН с парентерального введения в виде курса из 10 инъекций препарата Мильгамма (1 ампула содержит: 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина) с целью быстрого достижения эффекта и купирования боли. Препарат Мильгамма оказывает сочетанное патогенетическое воздействие за счет тиамина и дополнительное неспецифическое положительное воздействие (пиридоксин, цианокобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. В недавних исследованиях (Данилов А. Б., 2007; Левин О. С., 2008) отмечено купирование болевого синдрома уже со второго дня терапии Мильгаммой для инъекций. Наличие в составе препарата Мильгамма местного анестетика лидокаина и небольшой объем ампул (2 мл) делают инъекции практически безболезненными, что является еще одним аргументом в пользу этого комбинированного препарата.
Для пролонгирования лечебного эффекта и профилактических курсов терапии ДПН используются формы для пероральной терапии. Каждое драже препарата Мильгамма композитум содержит 100 мг уникального липофильного вещества бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Лекарственная форма препарата — драже — обеспечивает стабильность состава и отсутствие взаимодействия компонентов. Рекомендуется курсовой прием по 3 драже в день в течение 2–3 месяцев. Бенфотиамин при пероральном приеме обладает практически 100% биодоступностью, устойчивостью к воздействию тиаминаз кишечника и длительным периодом полувыведения, что позволяет достичь пролонгации лечебного эффекта.
Впервые группа аллитиаминов (к которой относится бенфотиамин) была синтезирована в Японии для предотвращения пандемии болезни бери-бери. Бенфотиамин (S-бензоилтиамин О-монофосфат) среди всех аллитиаминов обладает наибольшей биодоступностью и наименьшей токсичностью [15]. В эксперименте показано, что имеется специфичность проникновения различных видов аллитиаминов в клеточные структуры организма: так, в клетки головного мозга лучше проникают сульбутиамин и фурсултиамин, а бенфотиамин лучше проникает в периферические ткани, в том числе в периферические нервы [32]. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно сохраняется в организме [9, 25]. Кроме того, установлено, что бенфотиамин увеличивает активность фермента транскетолазы на 400%. Физиологически активным метаболитом бенфотиамина является тиаминдифосфат, который образуется внутри клетки после ряда превращений исходного соединения. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме бенфотиамина. Это является объяснением того, почему прием бенфотиамина способен предотвращать развитие поздних осложнений СД, например нефропатии и эндотелиальной дисфункции [6, 23].
Клиническое применение бенфотиамина в лечении ДПН продолжает широко изучаться. Начало было положено в 1989 году, когда впервые провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности бенфотиамина в комбинации с витаминами В6 и В12 при ДПН у 20 больных СД [19]. Терапия в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению боли, парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом контролируемом исследовании у 40 больных СД с ДПН наблюдали достоверное по сравнению с плацебо уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) при 3-недельном лечении бенфотиамином [17].
Эффект более длительного применения бенфотиамина изучен в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. 24 больным в течение 14 дней в стационаре, а затем еще 10 недель амбулаторно назначался препарат, содержащий бенфотиамин [29]. Отмечено, что у пациентов, получавших бенфотиамин, достоверно увеличивалась скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву (р = 0,006), причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев. Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [2]. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), а также улучшилась вибрационная чувствительность. Авторы особо отметили улучшение автономной иннервации, что проявлялось достоверным уменьшением тахикардии, увеличением вариабельности сердечного ритма по результатам исследования R-R-интервалов в покое, при ортостатической и Вальсаловой пробах, уменьшением латенции и увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Клинически наиболее существенным было уменьшение количества липотимических (предобморочных) состояний на фоне лечения бенфотиамином. Достоверное улучшение функции соматических и автономных нервов отмечалось, начиная с 3-й недели лечения.
В исследовании эффективности различных доз бенфотиамина и других витаминов группы В, при болевой ДПН выявлено, что уменьшение боли, снижение болевого порога и улучшение вибрационной чувствительности наступает уже через 3 недели лечения (р
И. А. Строков *, кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Строков **
Ж. С. Албекова *
* ММА им. И. М. Сеченова, ** РМАПО, Москва
Что такое полинейропатия диабетическая? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Коптенко Н. В., невролога со стажем в 5 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Повышенный уровень сахара в крови вызывает поражение периферической нервной системы, которое проявляется в виде развития диабетической нейропатии. Первоначальному повреждению подвергаются в основном длинные нервные волокна, обеспечивающие иннервацию (связь с центральной нервной системой) дистальных отделов нижних конечностей, т. к. они особенно чувствительные. Этим объясняется клиническая картина преимущественного поражения стоп. В дальнейшем в патологический процесс вовлекаются двигательные нервные волокна, нервные волокна, отвечающие за иннервацию внутренних органов, с чем связана мультисистемность поражения при СД.
В большинстве случаев сахарный диабет является непосредственной причиной развития диабетической полинейропатии. Однако существует ряд патологических состояний, которые повышают вероятность развития как СД, так и ДПН в последующем. К таким патологическим состояниям относятся:
Увеличивают вероятность развития осложнений в виде диабетической полинейропатии наличие у больных СД предрасполагающих факторов, таких как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, повышенный индекс массы тела, курение, злоупотребление алкоголем.
Симптомы диабетической полинейропатии
На ранних стадиях развития ДПН больные могут жаловаться на чувство онемения, покалывания, «ползания мурашек» (парестезии), жгучие, стреляющие, режущие боли в ногах, которые усиливаются во второй половине дня и часто являются причиной нарушения сна.
На более поздних стадиях болезни в патологический процесс вовлекаются тонкие нервные волокна, что проявляется возникновением гипералгезии или аллодинии. Гипералгезия характеризуется повышенной чувствительностью к боли от раздражителей, которые у здорового человека вызывают небольшую болевую реакцию (например, укол тупой иглой). Аллодиния — появление болевых ощущений в ответ на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (прикосновение одеяла, кусочка ваты, кисточки).
Со временем при прогрессировании диабетической полинейропатии появляются двигательные нарушения, такие как слабость и атрофия мышц. У некоторых больных на поздних стадиях характерным симптомом является паралич разгибателей стоп, в результате чего они не могут встать на пятки, а во время ходьбы выявляется патологическая походка — степпаж (при степпаже больной высоко поднимает ногу, выбрасывает её вперед и резко опускает). Скорость и вероятность развития двигательных симптомов зависит от множества факторов: как от контроля гликемии, так и от сопутствующих патологий (упомянутые ранее артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, злоупотребление алкоголем).
Если у больного отмечаются резкие колебания уровня гликемии, например, при декомпенсации сахарного диабета или при резкой нормализации уровня глюкозы крови в начале лечения, может развиваться острая сенсорная полинейропатия (проявляется нарушением чувствительности). Среди основных остро развивающихся симптомов характерно появление интенсивных жгучих болей в стопах, ощущений «прострелов», «удара ножом или током», которые распространяются до уровня голеней, реже — бёдер. На фоне выраженного болевого синдрома нарушение чувствительности и двигательные симптомы практически никогда не выявляются. Снижение сухожильных рефлексов и атрофия мышц не характерны.
Патогенез диабетической полинейропатии
В развитии диабетической полинейропатии принято выделять несколько патогенетических механизмов. Основным фактором, запускающим каскад патологических реакций, является гипергликемия, которая, в свою очередь, провоцирует многообразные обменные нарушения.
Одной из основных теорий развития полинейропатии является метаболическая. Она основана на механизме недостатка инсулина, абсолютного или относительного, и развивающейся на фоне этого гипергликемии. Ферменты, участвующие в окислении глюкозы, истощаются, активность их снижается, в результате чего происходит активация альтернативных путей её метаболизма. Происходит накопление токсических продуктов, которые обладают высокой осмотической (всасывающей) активностью, вызывается чрезмерная клеточная гидратация (избыточное содержание воды в организме) и гибель клеток.
Другие важные патологические механизмы:
Все это приводит к разрушению структур биологических мембран, нарушению микроциркуляции и функций нервов.
Классификация и стадии развития диабетической полинейропатии
Как и другие патологии периферической нервной системы, все диабетические нейропатии могут быть условно разделены на следующие:
При сахарном диабете наиболее частой формой поражения периферической нервной системы является именно полинейропатия.
ДПН по топографическому принципу:
По клиническим проявлениям:
Выделяют стадии развития наиболее распространённой хронической дистальной сенсомоторной диабетической полинейропатии:
Осложнения диабетической полинейропатии
К осложнениям диабетической полинейропатии относят нейропатическую деформацию стоп с развитием нейроартропатической «стопы Шарко» и синдром диабетической стопы, осложнения которого могут привести к необходимости выполнения ампутации.
Диабетическая стопа характеризуется сухой кожей, участками гиперкератоза и развитием безболезненных язвенных дефектов в областях избыточного нагрузочного давления на подошве. Язвенные дефекты развиваются из-за нарушения болевой чувствительности: мелкие травмы (например нарушение целостности кожных покровов и формирование мозолей в результате неправильного подбора обуви) могут оставаться незамеченными, в случае инфицирования образуются язвы.
Диагностика диабетической полинейропатии
В диагностике диабетической полинейропатии важное значение имеет её выявление на ранней стадии. В дальнейшем это позволит улучшить качество жизни пациентов и предупредить раннюю инвалидизацию. Диагностика ДПН заключается в сборе анамнеза, качественном клиническом обследовании и использовании современных инструментальных методов обследования.
Несмотря на широкую возможность и доступность нейрофизиологических методов обследования, особое внимание уделяется клиническому обследованию. Не стоит забывать, что отсутствие симптомов не говорит об отсутствии нейропатии — часто ДПН может быть бессимптомной на ранних стадиях. Важную роль на доклинической или ранней клинической стадиях играют специфические, специальные скрининговые тесты, существующие для выявления ранних проявлений диабетической полинейропатии:
При диагностике самого распространённого варианта ДПН — диабетической дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии — проводится клиническая оценка существующих симптомов:
Существуют разные инструментальные методики для исследования функции нервов:
Все больные с сахарным диабетом должны быть обследованы на ДПН в рамках ежегодного скрининга вне зависимости от наличия и интенсивности жалоб. Обследование включает в себя исследование глубокой чувствительности с помощью камертона и оценку поверхностной, в частности болевой и тактильной, чувствительности с помощью монофиламента. Скрининговое обследование помогает диагностировать ДПН на ранних стадиях, что позволяет снизить вероятность развития осложнений и дальнейшей инвалидизации пациентов.
Следует проводить дифференциальную диагностику ДПН с другими полинейропатиями (ПНП), которые также могут быть симптомом других заболеваний:
Лечение диабетической полинейропатии
При сахарном диабете и развитии диабетической полинейропатии в первую очередь необходимо нормализовать уровень глюкозы в крови пациента. В настоящее время установлено, что предшествовать медикаментозной терапии ДПН должна нормализация уровня гликированного гемоглобина (HbAс1).
Немедикаментозная терапия включает: соблюдение диеты, лечебную гимнастику и поддержание физической активности. В комплексе немедикаментозных мер обязательными являются: коррекция сердечно-сосудистых факторов риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, ожирение, курение), которые могут способствовать как более раннему развитию, так и более тяжёлому течению осложнений сахарного диабета.
Медикаментозная терапия включает в себя симптоматическую и патогенетическую виды терапии. Среди лекарственных препаратов для симптоматической терапии диабетической полинейропатии предпочтение отдаётся лекарственным препаратам, купирующим болевой синдром. Основными группами лекарственных средств являются:
Среди препаратов для патогенетического лечения наиболее эффективными, согласно большинству исследований, являются препараты альфа-липоевой кислоты. Для достижения максимально положительного эффекта следует использовать двухэтапное лечение:
Из местных анестетиков для лечения болевого синдрома ДПН используются трансдермальные терапевтические формы 5 % лидокаина.
Прогноз. Профилактика
Острая полинейропатия является обратимым состоянием, при раннем выявлении заболевания прогноз для жизни благоприятный. При хронической диабетической полинейропатии дегенеративные изменения не подлежат восстановлению. Цель лечения в этом случае — улучшение качества жизни и профилактика развития осложнений. В ходе развития заболевания пациент утрачивает трудоспособность.
Основой профилактики ДПН является раннее выявление и коррекция сахарного диабета с контролем уровня гликемии, особенно это касается инсулиннезависимого сахарного диабета 2 типа. Если у пациента уже имеются клинические проявления диабетической полинейропатии, необходимо принимать меры по профилактике осложнений и инвалидизации, которые подразумевают следующее: