чем заменить клопидогрел после стентирования

Некоторые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у кардиологических больных

Рассмотрены возможности использования ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и вопросы безопасности антитромбоцитарной терапии.

Possibilities of use of acetylsalicylic acid and clopidogrel in patients with stable implications of atherothrombosis, for primary prevention of cardiovascular diseases and safety questions of antithrombocytic therapy are surveyed.

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромбоцитарной терапии и способствовали появлению новых препаратов [1]. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинической практике антитромбоцитарными препаратами в настоящее время являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел.

В качестве лекарственного средства АСК известна с 1899 г. Несмотря на более чем 100-летний опыт использования и появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК удалось сохранить за собой позиции «золотого» стандарта антитромбоцитарной терапии. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 — мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Циклооксигеназа имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Притом, что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и поэтому не способны синтезировать белки, необратимое ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней). Именно способность необратимо блокировать ЦОГ-1 обусловливает стабильный и длительный антитромбоцитарный эффект АСК [2].

Клопидогрел по химической структуре относится к тиенопиридинам. Механизм антитромбоцитарного действия клопидогрела отличается от такового АСК и заключается в селективном и необратимом ингибировании P₂Y₁₂-рецепторов тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов [3]. Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Исследования последних лет показали, что существуют полиморфизмы генов, носительство которых ассоциируется со снижением активности ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в активный метаболит [4]. Так, носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, тогда как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Установлено, что носительство различных аллелей CYP2C19 определяет не только фармакокинетику активного метаболита клопидогрела, но и антитромбоцитарный эффект. По данным ряда исследований [5–10], носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соотносится с меньшим подавлением агрегации тромбоцитов и более высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая тромбозы внутрикоронарных стентов) у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке (75 мг/сут).

Важно отметить, что при одновременном применении АСК и клопидогрела антитромбоцитарный эффект усиливается. Предполагают, что это обусловлено синергизмом между двумя препаратами в подавлении агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном [3, 11].

Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является более изученным препаратом, чем клопидогрел, поэтому неудивительно, что спектр ее применения в кардиологии значительно шире. Назначение АСК позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных стабильной и нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда с наличием зубца Q на ЭКГ и без такового, после чрескожных коронарных вмешательств и операции аортокоронарного шунтирования, при цереброваскулярной болезни, а также у пациентов с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения. Согласно рекомендациям европейских, американских и российских медицинских сообществ при всех вышеперечисленных заболеваниях и состояниях рекомендован неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК. В разных рекомендациях при одном и том же заболевании предписано использовать различные дозы АСК (так, например, в Европе поддерживающая доза АСК обычно составляет 75–100 мг/сут, а в США — 81 мг/сут), но предпочтительны все-таки низкие дозы АСК как минимально эффективные.

Клопидогрел рекомендуется использовать в основном в комбинации с АСК (так называемая двойная антитромбоцитарная терапия) при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также у больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, поскольку, как было показано в многочисленных крупных исследованиях, добавление клопидогрела к АСК в этих ситуациях превосходит по эффективности монотерапию АСК. Монотерапия клопидогрелом как альтернатива монотерапии АСК может быть рекомендована только при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей [12–14] и в качестве средства вторичной профилактики у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [15–17]. Во всех остальных случаях монотерапия клопидогрелом возможна лишь при непереносимости АСК.

Рассмотрим более подробно некоторые аспекты применения АСК и клопидогрела в кардиологической практике.

Первичная профилактика ССЗ

Н. М. Воробьёва, доктор медицинских наук

ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Источник

Клопидогрель против тикагрелора при плановом стентировании

Несмотря на высокую безопасность планового чрескожного вмешательства на коронарных артериях, одним из осложнений процедуры может быть развитие инфаркта миокарда.

Внутривенное использование кангрелора сопровождалось меньшим числом ишемических, но большим числом геморрагических событий у пациентов с плановым стентированием. При этом тикагрелор в данной клинической ситуации не изучался. В связи с чем целью исследования ALPHEUS сравнение эффективности тикагрелора относительно снижения риска перипроцедурного инфаркта при сравнении с клопидогрелем у пациентов, которым выполняется плановое стентирование.

Открытое рандомизированное исследование проводилось в 49 клиниках Франции и Чехии. Его участниками были пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца, имеющие показания к чрескожному коронарному вмешательству и хотя бы 1 критерий высокого риска.

Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 к приему тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг и далее 90 мг два раза в день) или клопидогреля (нагрузочная доза 300-600 мг и далее 75 мг в день).

Первичная конечная точка включила инфаркт миокарда 4 типа (а или b) или повреждение миокарда. Первичной точкой безопасности были большие кровотечения. Все исходы оценивались через 48 часов от момента выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях или во время выписки из стационара, если она происходила раньше этого времени.

В исследование было включено 1910 пациентов; 956 из них рандомизированы в группу тикагрелора и 954 – в группу клопидогреля.

Через 48 часов наступление первичной точки эффективности регистрировалось у 334 (35%) пациентов из группы тикагрелора и у 341 (36%) пациента из группы клопидогреля (отношение рисков 0.97; 95% доверительный интервал 0.8-1.17; p=0.75).

Различий в первичной точке безопасности также обнаружено не было, однако число малых кровотечений за период 30 дней с момента выполнения процедуры оказывалось статистически значимо меньше в группе клопидогреля (отношение рисков 1.54; 95% доверительный интервал 1.12-2.11; p=0.007).

Таким образом, у пациентов с плановым чрескожным вмешательством на коронарных артериях использование тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не сопровождалось снижением риска перипроцедурного некроза миокарда, однако приводило к значимому увеличению риска малых кровотечений в течение 30 дней с момента выполнения.

Silvain J, et al. Lancet. 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32236-4.

Источник

Сравнение антиагрегантного действия оригинального препарата клопидогрела плавикса и его генерического аналога лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях

Профессор С.Р. Гиляревский, А.Г. Ларин, П.Ю. Лопотовский, И.М. Кузьмина, Х.Р. Келехсаев
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Предпосылки к выполнению исследования
Проблема увеличения числа эффективных лекарственных препаратов, которые должен принимать кардиологический больной для максимального улучшения прогноза, становится актуальной для всех стран мира. Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [1]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [2].

Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [3]. В соответствии с существующими правилами для подтверждения безопасности и эффективности применения дженериков достаточно установление их биоэквивалентности [4]. Впервые такой порядок одобрения в отношении использования дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [5]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения такой концентрации, а также по площади под кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.

Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения, обеспечивает ли биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов эквивалентность терапевтического эффекта, то есть влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов 8. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [9].

В то же время результаты мета-анализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивалось влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [10]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [11,12].

В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной терапии показано довольно широкому кругу больных с острым коронарным синдромом (ОКС), как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [13,14]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим можно полагать обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.

Цель исследования
Сравнить влияние приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов.

Материал и методы исследования
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского с диагнозом ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА).

Критерии исключения: противопоказания для выполнения неотложного ЧВКА; выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе; наличие тяжелых заболеваний печени и почек; противопоказания к применению ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела; признаки кровотечения. Подробно исходные клинические и демографические характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Исходные клинические и демографические характеристики больных, включенных в исследование*

Рис. 1. Влияние приема Лопирела и Плавикса на степень подавления агрегации тромбоцитов в зависимости от продолжительности периода после рандомизации

Таблица 2.

Влияние приема Лопирела и Плавикса на степень подавления агрегации тромбоцитов*

Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволял надежно оценивать клиническую эффективность препаратов, неблагоприятные клинические исходы учитывались, как дополнительные показатели. В ходе наблюдения не отмечено случаев развития инфаркта миокарда и любого кровотечения. В группе Плавикса отмечался один случай развития тромбоза стента на 6-е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось экстренное повторное ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 суток после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7%, соответственно). Таким образом, хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.

Выводы
Не отмечено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме Плавикса и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялось первичное ЧВКА. Выявленная тенденция к более выраженному подавлению агрегации тромбоцитов через 24 часа после приема Плавикса по сравнению с приемом Лопирела могла быть случайной и не сопровождалась увеличением частоты развития клинически значимых осложнений.

Обсуждение
В ходе небольшого открытого рандомизированного клинического исследования не выявлено статистически значимых различий между приемом оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с ОКС, которым выполнялось ЧВКА.

В ходе наблюдения применение Лопирела не сопровождалось развитием неблагоприятных клинических исходов. Следует, однако, отметить, что исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития таких исходов. Оценка роли выявленных в ходе исследования статистически незначимых различий между группой Лопирела и группой Плавикса затруднена, поскольку в целом имеется большая вариабельность действия клопидогрела. Результаты многих исследований позволяют предположить, что вариабельность образования активного метаболита и его недостаточное количество становятся основными причинами вариабельности ответной реакции на клопидогрел и устойчивости к его действию [15]. Вариабельность образования активного метаболита объясняют следующими причинами: 1) вариабельностью или ограниченностью всасывания в кишечнике, которое может зависеть от полиморфизма гена ABCB1 [16,17]; 2) функциональной вариабельностью активности изоферментов Р450 за счет лекарственных взаимодействий и других факторов; 3) полиморфизмом единственного нуклеотида специфических генов, кодирующих изоферменты CYP450 [18,19]. Однако какой бы ни была причина вариабельности, в любом случае она затрудняет как оценку эффективности применения разных режимов терапии клопидогрелом, так и сравнение разных препаратов клопидогрела.

Результаты данного исследования в целом совпадают с данными, полученными в ходе выполнения других исследований по сравнительной оценке эффективности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов [11,12] с включением примерно такого же числа участников и со сходной продолжительностью наблюдения. Однако в отличие от данного исследования в ранее выполненные исследования по сравнительной оценке оригинального клопидогрела и его генерического аналога не включались пациенты с ОКС. В то же время очевидно, что оценка эффективности применения клопидогрела особенно важна именно в ранний период применения препарата у пациентов с ОКС, поскольку при длительной терапии вариабельность антиагрегантного действия становится менее выраженной, а клинические последствия недостаточного подавления активности тромбоцитов менее значимыми.

Применение дженериков клопидогрела становится актуальным, учитывая расширение показаний к длительному применению двойной антиагрегантной терапии у достаточно широкого круга широкого больных с ИБС. В такой ситуации применение эффективных дженериков остается единственной возможностью для снижения расходов на лечение больных. Так, результаты обсервационного исследования, выполненного в США, свидетельствовали о том, что в целом более широкое использование дженериков позволит сократить расходы на здравоохранение примерно на 5,9 млрд. долларов, что составляет примерно 11% расходов на лекарственные препараты в этой стране [1].

К ограничениям данного исследования следует отнести небольшое число включенных в него больных и распределение больных в группы без использования слепого метода. Первое из этих ограничений предполагается преодолеть за счет продолжения исследования по сравнительной оценке эффективности применения Лопирела и Плавикса у больных с острым коронарным синдромом с включением большего числа больных. В связи с этим полученные в ходе данного исследования результаты следует рассматривать как предварительные.

Несмотря на то, что формально для использования дженериков в клинической практике не требуется подтверждение их терапевтической эквивалентности, выполнение исследований по сравнительной оценке оригинальных препаратов и их генерических аналогов по влиянию хотя бы на косвенные показатели представляется обоснованным, особенно в случае применения соответствующих препаратов у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода.

Источник

Клопидогрель и ингибиторы протонной помпы. Вопросы остаются

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Следующее сообщение. Оксана Михайловна Драпкина. «Ингибиторы протонной помпы (ИПП) и «Клопидогрель» («Clopidogrel»).

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор интернет-сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

— Уважаемые коллеги, лекция будет посвящена возможным связям. Есть ли эти связи. Насколько правильно говорить о том, что ИПП влияют на активность «Клопидогреля». Остается или не остается вопрос в этой области.

ИПП – это препараты, которые блокируют Н-калиевую АТФазу, всасываясь в париетальных клетках и накапливаясь в тубуло-визикулярной системе, снижают синтез соляной кислоты. Это приводит к тому, что рН у пациента повышается и происходит снижение кислотности. Снижается рефлюкс эзофагит и другие неприятные последствия повышенной кислотности.

Спектр применения ИПП огромен. Это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Сегодня была лекция Александра Сергеевича. Язвенная болезнь желудка двенадцатиперстной кишки, эрадикация Н. pylori. Различные варианты диспепсии.

Сегодня мне больше хотелось бы поговорить о возможном снижении риска кровотечений на фоне применения антитромботических средств. На этот вопрос мы отвечаем, безусловно, да. ИПП остаются средством профилактики для лечения кровотечений на фоне применения антитромботических средств.

В связи с тем, что так велико влияние и велики различные эффекты ИПП, возникают вопросы о возможных нежелательных реакциях, которые связаны с ИПП. Подобно статинам в кардиологии, ИПП в гастроэнтерологии, на мой взгляд, являются одним из самых безопасных препаратов. Но и здесь не обошлось без ложки дегтя в бочке меда.

Какое-то время говорили о возможной компенсаторной гипергастринемии, что не подтвердилось статистически и клинически значимо. О полипах фундальных желез, о повышении риска переломов шейки бедра. Последние мета-анализы также не показали статистически достоверной значимости.

Повышение внегоспитальной пневмонии за счет снижения кислотности, повышения рН и колонизации глотки различными бактериями. Последние годы очень активно муссируется вопрос о снижении эффективности антиагрегантов. В частности, «Клопидогреля».

Где здесь правда, где ложь, мы попробуем разобраться. Прежде чем разобраться в этой проблеме, нам надо поговорить и вспомнить курс фармакологии, который рассказывал о лекарственных взаимодействиях. Согласно этому курсу мы можем сказать, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных препаратов при одновременном или последовательном их применении.

Как могут взаимодействовать лекарственные препараты. По нескольким механизмам. Это могут быть два механизма: либо они «за», либо «против». Либо это синергизм, либо антагонисты. В синергизме есть «за» с двумя, тремя плюсами и так далее. «За» с последующими плюсами, которые нарастают: сенситизирующее, аддитивное действие, суммация действия и потенцирование действие.

Все виды лекарственных взаимодействий можно разделить на три большие группы. Фармацевтическое – взаимодействие лекарств вне организма. Сегодня оно нас интересует в меньшей степени. Фармакокинетическое – изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ. Фармакодинамическое – изменение эффектов препаратов.

Если мы говорим о фармакокинетических взаимодействиях ИПП, то понимаем, что в связи с повышением рН желудочного сока, снижения уровня соляной кислоты может снижаться абсорбция некоторых лекарственных препаратов:

o «Аспирина» («Acetylsalicylic acid»);

o «Итраконазола» («Itraconazole») и так далее.

Если мы подходим к вопросу фармакодинамики, то здесь следует осветить пути или фазы метаболизма лекарств. Первая фаза чрезвычайно важна. Это фаза окисления. На ней сегодня мы и остановимся более подробно. Эта фаза чрезвычайно важна потому, что в ней участвует очень мощная система цитохрома Р450.

Вторая фаза, в которой проходит ряд стадий:

Все вещества, все лекарственные средства попадают в организм в нерастворимой форме. Для того чтобы вывести, их надо сделать растворимыми. Именно для этого нужна слаженная работа системы цитохрома Р450. Если бы этой работы не было, то эти вещества, оставаясь нерастворимыми, долгое время, практически всю жизнь, циркулировали бы по кровотоку, не оказывая никакого фармакологического действия.

Очень многие реакции изучены на примере «Омепразола» («Omeprazole»). Я имею в виду ИПП в печени. Метаболизм «Омепразола» происходит с помощью активации изоформы Р450, особенной изоформы CYP2C19. Сегодня CYP2C19 будет служить объектом пристального внимания, потому что именно он по многим публикациям некоторых исследователей повинен в том, что при совместном применении ИПП и «Клопидогреля» возможны взаимодействия, которые снижают активность последнего.

Цитохром Р450 – это сложноустроенная система микросомального окисления (фосфолипид-флавопротеид, который содержит гем). Основная цель и основная работа цитохрома Р450 – сделать вещества более растворимыми, а, следовательно, менее токсичными путем внедрения гидроксильного радикала. Это делает различные изоформы цитохрома Р450. Основная локализация печень. Биотрансформация, которая проходит в печени.

Как работает цитохром Р450. Это чрезвычайно мощная система. Для работы цитохрома Р450 необходим кислород воздуха, плохорастворимый (ксенобиотик или ИПП) агент. Нужен универсальный донатор протона и электрона. В качестве универсального донатора, восстановителя выступает НАДФН + Н+.

Работа и система настолько мощная, что она способна оторвать один атом кислорода и присоединить его к вымышленному ИПП (ксенобиотику), сделав его растворимым и не столь опасным. Он начинает оказывать свое фармацевтическое действие. Затем это растворимое вещество выводится почками. Дополнительными продуктами образования служит Н2О (вода).

Что делает основную работу или каково участие различных изоформ цитохрома Р450 в окислении лекарств. Основную работу принимает на себя CYP3A4. Очень многие препараты (статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антигипертензивные препараты) метаболизируются с помощью CYP3A4.

Нас интересует изоформа CYP2C19, потому что именно она ответственна за метаболизм «Клопидогреля» и большинства ИПП.

Особенности этой изофомы заключаются в следующем. Во-первых, это высокоэффективный цитохром. Он метаболизирует порядка 8% всех лекарственных средств. Для него характерен генетический полиморфизм (что тоже важно знать) в предсказании какого-либо эффекта, который мы ожидаем от препарата, который будет метаболизироваться этой изоформой CYP2C19.

Маркерный субстрат наиболее хорошо изучен. «Омепразол». Есть работы с другими субстратами. ИПП. Такие хорошо известные препараты, как «Варфарин» («Warfarin»), «Индометацин» («Indometacin»), «Прогестерон» («Progesterone») и так далее.

Цитохрому CYP2C19 свойственны генетические полиморфизмы. В основном все мы (европейцы) являемся интенсивными метаболизаторами. Метаболизаторы, у которых отсутствуют мутации в гене кодирующих работ CYP2C19.

Есть промежуточные метаболизаторы, где происходят изменения в одной аллели гена. Есть медленные метаболизаторы, где мутации подверглись оба аллеля.

Если сравнить расу европеоидов и монголоидов, мы понимаем, что в лечении, в предсказании эффекта ИПП очень большое значение будет играть, кто перед нами. Кто наш пациент, к какой расе он относится и в какой из долевых пирогов он попадает.

Что же больше всего из ингибиторов протонной помпы влияет на цитохром CYP2C19. Наибольшее ингибирующее влияние описано в отношении «Лансопразола» («Lansoprazole»). В меньшей степени это делают «Омепразол» и «Эзомепразол» («Еsomeprazole»). Еще ниже эффект ««Рабепразола» («Rabeprazole»). Самый менее ингибирующий «Пантопразол» («Pantoprazole»).

Мы сейчас рассмотрим, каким образом происходит межлекарственное взаимодействие.

Первая схема выделена прямоугольником. Поступает лекарство в организм. Оно встречается с каким-то индуктором цитохрома. Например, фенобарбиталом. Все это метаболизируется цитохромом Р450 и опосредуется в ускорении метаболизма, уменьшении времени жизни в плазме крови.

Другая ситуация. Лекарство повстречалось на своем пути с ингибитором цитохрома. Например, это будут фторхинолоны. Здесь будет замедление метаболизма и увеличение времени жизни в плазме крови. Эффект будет несколько меньше.

Ситуация, которую мы сейчас рассматриваем. Мы рассматриваем взаимодействие «Клопидогреля» и ИПП. (Это схематичное изображение 3). Лекарство 1 + лекарство 2 (которое метаболизируется той же изоформой CYP2C19). Это приводит к тому, что замедляется метаболизм обоих лекарственных форм.

Что такое «Клопидогрель». Хорошо нам известный агрегант. Он метаболизируется этой системой. С одной стороны, для того чтобы он превратился в активный метаболит, требуется напряжение системы цитохрома Р450. С другой стороны, такого же напряжения требует трансформация «Омепразола». Чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита в «Клопидогреле» есть.

«Клопидогрель», как и «Аспирин» очень прочно вошел в нашу жизнь. Показания для применения «Клопидогреля» только увеличиваются. Практически ничего не уменьшается. Это, как минимум, 75 мг раз в сутки у стабильных пациентов. Нагрузочная доза составляет 300 мг. Некоторые исследования говорят и о 600 мг.

Фармакокинетика «Клопидогреля» хорошо известно. Работа цитохрома CYP2C19. Неактивный «Клопидогрель» должен подвергнуться биотрансформации в печени с помощью этой системы и превратиться в 2-оксо-клопидогрель. Он посредством повторного прохождения через эту систему превращается в активное тиольное производное «Клопидогреля». Оказывает свои эффекты, а именно, необратимо связывается с рецепторами к АДФ тромбоцитов.

Этот препарат зарекомендовал себя довольно хорошо. Есть масса исследований. Сегодня нам наиболее интересно исследование, в которое вошли более 20-ти тысяч пациентов. Сравнивали эффективность «Аспирина», которая доказана уже временем, и «Клопидогреля» как нового антиагреганта в профилактике инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти.

Исследование «Caprie». Согласно этому исследованию оказалось, что «Клопидогрель», как минимум, также эффективен (эффективность даже была выше, но она не достигла статистически достоверной разницы). Как максимум, он более безопасен, чем «Аспирин».

Желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудочно-кишечного тракта в меньшей степени отмечались у тех пациентов, которые принимали «Клопидогрель» 75 мг в сутки. Процент был существенный. Минус 25% и 41%, соответственно.

Можем ли мы отказаться от антиагрегантов? Нет, не можем. Нарастает число пациентов после аорто-коронарного шунтирования, после стентирования. В то же время риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии растет. Двойная антитромбоцитарная терапия (год после наличия стента) любой локализации. Желудочно-кишечные кровотечения составляют 50% всех кровотечений при дебюте острого коронарного синдрома (ОКС).

Как сориентироваться в клинической ситуации. Как понять, что этому пациенту мы профилактически назначили ИПП, а другому пациенту не назначили. Для этого есть определенные шкалы, рекомендации.

Представлена таблица, по которой мы можем распределить пациентов по степени риска. В высокий риск войдут пациенты со множественными факторами риска (если их больше двух) и если в анамнезе осложненная язва, особенно недавняя.

В умеренный риск – наличие одного или двух факторов:

o пожилой возраст > 65-ти лет;

o высокая доза нестероидных противовоспалительных препаратов;

o неосложненная язва в анамнезе;

o одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов и антикоагулянтов.

Низкий риск – нет факторов риска.

Ревматологи отмечают, что наличие H. Pylori – независимый и дополнительный фактор риска, который нужно рассматривать отдельно.

Давайте проанализируем или составим портрет воображаемого пациента, которому мы бы обязательно профилактически назначили ИПП, причем в довольно высокой дозе. Это чаще женщины хрупкого телосложения, старше 65-ти лет, которые имеют в анамнезе язвенную болезнь и кровотечения. Анамнез, отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Те, кто имеет явления сердечной недостаточности, низкую скорость клубочковой фильтрации, очень высокое и очень низкое артериальное давление (АД).

Что делать? До 2008-го года все было нормально. Все спокойно жили: и врачи, и пациенты. Как только пациент попадал в группу риска, ему назначался ИПП при сохранении назначения «Клопидогреля». Но вдруг в 2008-м году на 32-м ежегодном собрании Общества сердечно-сосудистой ангиографии было сделано заявление. Оно говорило о том, что совместный прием ИПП и «Клопидогреля» значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Начался шум.FDA принялось расследовать эти случаи. Были спланированы очень большие репрезентативные мета-анализы, которые показали несколько разные результаты.

У нас есть план тактики ведения пациента с ОКС, за чем надо следить. Надо следить за интенсивностью кровотечения, мониторировать уровень эритроцитов, гематокрита, крови в моче и стуле. Необходимо осуществлять инфузионно-трансфузионную терапию. В рекомендациях черным по белому написано, что это применяется при гематокрите

Источник