чем заменить dhea можно
Главный «антистрессовый» гормон организма
Дегидроэпиандростерон или ДГЭА — является гормоном с андрогенной активностью. ДГЭА отвечает за развитие вторичных половых признаков, поддержание половой функции, а также обладает анаболическим действием. 90% гормона образуется в коре надпочечников, остальные 10% синтезируется у мужчин в семенниках, у женщин в яичниках.
Предшественником ДГЭА является холестерин. В свою очередь, ДГЭА преобразуется в другие стероидные гормоны. В организме мужчин ДГЭА конвертируется в более сильные андрогены: тестостерон и андростендион; у женщин — эстроген и прогестерон. Производство гормона происходит под контролем АКТГ.
Уровни ДГЭА достигают пика в юношеском возрасте, а затем постепенно снижаются. В 70–80 лет значения ДГЭА составляют лишь 10–20% от пикового значения в пубертатном периоде.
ДГЭА во многом работает как синергетический близнец другого гормона стресса — кортизола. Это помогает организму более эффективно адаптироваться к стрессовому воздействию. Стресс может быть любым: физическим, психическим и эмоциональным, но его воздействие всегда происходит длительно. Например, учеба, которая дается человеку с трудом или изнуряющие условия на работе — могут стать источником серьезных проблем для здоровья.
Исследования показали, что снижение уровня ДГЭА связано с аллергией, воспалением, усталостью, аутоиммунными проблемами, сексуальной дисфункцией, инфекциями, бессонницей, снижением когнитивных функций, сердечно-сосудистыми заболеваниями, потерей массы костной ткани, депрессией и раком.
ДГЭА и кардиоваскулярная патология
ДГЭА оказывает защитное действие по отношению к заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Результаты исследования, опубликованные в 2014 г в журнале Американского колледжа кардиологов, показали, что низкий уровень ДГЭА в крови связан с риском развития коронарной болезни сердца у пожилых мужчин. Ученые из Гарвардской школы общественного здравоохранения обнаружили связь между низкими уровнями ДГЭА и высоким риском развития инсульта у пожилых женщин.
ДГЭА и остеопороз
ДГЭА улучшает минеральную плотность костной ткани и тормозит остеопороз. Особенно это важно для женщин, которые находится в постменопаузе и страдают от дефицита женских половых гормонов.
ДГЭА и сексуальное поведение
Здоровые уровни ДГЭА поддерживают здоровую сексуальную жизнь. ДГЭА улучшает либидо у мужчин и женщин в равной степени.
ДГЭА и когнитивные функции
Исследования показали, что ДГЭА поддерживает здоровые когнитивные функции и настроение. Гормон поддерживает производство и функционирование нейротрансмиттеров в мозге — химических веществ, которые влияют на память и настроение.
Было обнаружено, что ДГЭА обладает регенеративной активностью по отношению к тканям мозга. Люди, страдающие от болезни Альцгеймера, имеют низкий уровень факторов роста, жизненно необходимых для нервной ткани. ДГЭА может защитить тонкие ткани мозга, сохранив их.
Люди с низким уровнем ДГЭА более восприимчивы к тревоге и депрессии.
ДГЭА и метаболический ответ на инсулин
ДГЭА предотвращает развитие сахарного диабета. Гормон позволяет клеткам более эффективно усваивать глюкозу, тем самым снижая резистентность тканей к инсулину. Как известно, это ведущая причина развития сахарного диабета 2-го типа.
ДГЭА и здоровье иммунной системы
ДГЭА имеет решающее значение для укрепления иммунной системы. При хроническом стрессе уровень кортизола падает, и иммунная система оказывается подавленной. Но здоровые уровни ДГЭА могут уравновесить это состояние.
Некоторыми исследователями было продемонстрировано, что ДГЭА играет определенную роль в борьбе с аутоиммунными состояниями, особенно с красной волчанкой.
Недостаток ДГЭА способствует ряду заболеваний и состояний, поэтому для поддержания оптимального сердечно-сосудистого здоровья и жизнеспособности на протяжении всей жизни важно следить за уровнем ДГЭА. Возможно определение гормона в образцах крови, а также в образцах слюны.
Поскольку для хорошего здоровья имеет значение правильный баланс гормонов, поэтому уровень ДГЭА сопоставляют с уровнем кортизола.
Тестирование уровня ДГЭА и сохранение гормонального баланса между стресс-гормонами является ключом успеха на пути к долголетию. Хороший уровень ДГЭА поможет почувствовать себя моложе, сильнее и увереннее.
Роль андрогенов у женщин: что мы знаем?
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена.
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена. На примере синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) хорошо известно, что повышенный уровень андрогенов часто коррелирует с ановуляцией, бесплодием, а также нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. В то же время антиандрогенная терапия не решила этих проблем [2–4]. Андрогены большинством клиницистов воспринимаются как «мужские» половые гормоны, но так ли это? В последнее десятилетие активно стали изучаться андрогендефицитные состояния у женщин, которые могут приводить к ухудшению качества жизни и сексуальным расстройствам [5–7]. В настоящий момент доказано влияние андрогенов на либидо и ощущение благополучия у женщин [7–10], однако их роль в генезе метаболических нарушений по-прежнему до конца не известна. Также остаются нерешенными вопросы влияния андрогенов на костную, мышечную ткани и кроветворение в женском организме.
Продукция и транспорт андрогенов в женском организме
Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников [11]. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [12]. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [13]. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон уменьшаются с возрастом постепенно. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате снижения функции надпочечников. Концентрации ДГЭА-С, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40–50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у 20-летних женщин [14–16]. Аналогичная динамика также отмечена и в секреции тестостерона [17].
Известно, что андрогены являются предшественниками эстрогенов, которые образуются из тестостерона путем ароматизации в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в периферических тканях.
В плазме тестостерон находится преимущественно в связанном состоянии, причем 66% связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 33% связано с альбумином и лишь 1% находится в несвязанном состоянии [17]. Некоторые заболевания (тиреотоксикоз, цирроз печени), а также прием эстрогенов в составе комбинированной оральной контрацепции (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) могут приводить к существенному увеличению ГСПГ и уменьшению свободной фракции тестостерона [18]. Следовательно, патология гипофиза, яичников, надпочечников, а также заболевания, сопровождающиеся дефицитом жировой ткани или увеличением ГСПГ, могут приводить к развитию андрогендефицитных состояний у женщин.
Конечными метаболитами тестостерона являются 5-альфа-дегидротестостерон и эстрадиол, количество которых в несколько раз меньше, чем тестостерона, из чего можно сделать вывод, что концентрация андрогенов у женщин в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов. Таким образом, изучение роли андрогенов, а также заместительная терапия андрогендефицитных состояний у женщин, в том числе получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами с недостаточным эффектом, имеет под собой убедительное биологическое обоснование.
Влияние андрогенов на жировой и углеводный обмен
Одним из обсуждаемых побочных эффектов тестостерона является негативное влияние на липидный обмен, заключающееся в снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Во многих исследованиях отмечено, что более высокие уровни общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с общим холестерином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем ЛПВП — с другой [19–21]. Эта взаимосвязь наиболее четко прослеживалась у женщин с СПКЯ [22]. Исследования с пероральным применением метилтестостерона также показали значительное снижение ЛПВП при нормальном или пониженном уровне ЛПНП [23]. На протяжении многих лет этот факт являлся основным доводом противников применения андрогенов у женщин.
В то же время при применении парентеральных форм тестостерона (импланты, внутримышечные инъекции и трансдермальные препараты) не было отмечено снижения ЛПВП [24], а у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, при добавлении тестостерона ундеканоата ежедневно и даже при достижении супрафизиологических концентраций тестостерона было отмечено значительное снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [25].
Bell R. и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его надпочечниковых предшественников и уровнем ЛПВП, в то время как уровни ГСПГ были обратно пропорциональны уровням ЛПНП и триглицеридов [26].
Популяционное исследование, проведенное в Швеции, выявило, что женщины с низким уровнем андрогенов имели более высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, в том числе и получавшие ЗГТ, даже если они и контролировали уровни липидов. При этом анализ, проведенный методом логистической регрессии, показал, что концентрация общего тестостерона была прямо пропорциональна ЛПВП и ЛПНП у всех женщин, в то время как уровень андростендиона положительно ассоциировался с ЛПВП и отрицательно с триглицеридами [27].
Интересно, что уровни ДГЭА-С, общего и свободного тестостерона и индекс свободных андрогенов обратно пропорционально коррелируют не только с индексом массы тела, но и с соотношением окружности талии к окружности бедер как у мужчин, так и у женщин [28, 29], однако в женской популяции эта закономерность была менее выражена [28].
В течение многих лет находили ассоциацию между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью на примере женщин с СПКЯ [1], однако данные исследований показали, что терапия флутамидом и агонистами гонадотропного релизинг-гормона не улучшали чувствительность к инсулину у таких пациенток [5–7]. Противоречивые данные, которые были получены у женщин без СПКЯ в некоторых исследованиях, не подтвердили взаимосвязи тестостерона с инсулинорезистентностью [30, 31]. Удаление андрогенпродуцирующей опухоли у больной с выраженной гиперандрогенией через 9 месяцев привело к выраженному ухудшению периферической чувствительности к инсулину [32].
Андрогены и сердечно-сосудистая заболеваемость у женщин
Наиболее часто влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня эндотелина-1, маркера вазопатии, свободного тестостерона, и инсулина. Назначение метформина, повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину, в течение 6 месяцев способствовало значительному снижению уровней эндотелина-1, уменьшению гиперандрогении и гиперинсулинемии, а также улучшению утилизации глюкозы [33]. Метаанализ рандомизированых клинических исследований также показал, что терапия метформином у пациенток с СПКЯ приводила к снижению уровня андрогенов [34], что свидетельствует о первичной роли гиперинсулинемии в увеличении секреции андрогенов у женщин.
Толщина intima-media сонных артерий, определяемая с помощью ультрасонографии, — один из наиболее популярных маркеров, используемых исследователями для определения выраженности атеросклероза [35]. Большое число публикаций, сфокусированных на измерении толщины intima-media и определении уровней андрогенов, лишний раз это подтверждает. Bernini и соавт. обследовали 44 пациентки с физиологической менопаузой. Исследовались уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измерялась толщина intima-media сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной intima-media — признаком, наиболее отражающим атеросклеротические изменения сосудов: у женщин с наименьшей толщиной intima-media уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей — в нижней четверти. На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [36]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [37–39].
Hak и соавт. исследовали соотношения уровней общего и биодоступного тестостерона и толщины intima-media брюшного отдела аорты у мужчин и женщин. Если у мужчин прослеживалась четкая обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона, то у женщин уровни этих андрогенов положительно коррелировали с аортальным атеросклерозом, но эта корреляция становилась статистически незначимой после учета других факторов сердечно-сосудистого риска [40].
Важным фактором в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений является ангиоспазм. Worboys S. и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ, имплантами с тестостероном (50 мг) длительностью более 6 мес. Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи УЗИ исследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелий-зависимая вазодилятация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилятация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезависимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилятацию плечевой артерии [42].
Влияние андрогенов на костно-мышечную систему у женщин
В ряде исследований было показано положительное влияние эндогенных андрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе. E. C. Tok et al. обследовали 178 женщин в постменопаузе, никогда не получавших ЗГТ [43]. Исследовались уровни андрогенов (ДГЭАС, андростендиона и свободного тестостерона) и их корреляция с МПКТ, измеренной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Было отмечено, что уровни ДГЭАС и свободного тестостерона были положительно связаны с МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При этом анализ данных методом линейной регрессии показал различный эффект андрогенов на костную ткань. Так, свободный тестостерон был независимо связан с минеральной плотностью поясничного отдела позвоночника (трабекулярная костная ткань), в то время как ДГЭАС — с минеральной плотностью шейки бедра (кортикальная костная ткань). По мнению авторов, различные андрогены по-разному влияют на различные типы костной ткани. S. R. Davis et al. в своем исследовании показали, что среди двух групп женщин в постменопаузе, получавших ЗГТ эстрогенами и эстрогенами в сочетании с тестостероном, МПКТ была достоверно выше во 2-й группе [44].
У женщин с андрогенным дефицитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, чаще, чем в общей популяции, развивается остеопороз и повышается риск переломов. В исследовании S. Dolan et al. было отмечено, что риск остеопении и остеопороза у таких пациенток ассоциировался с низким уровнем свободного тестостерона [45].
Влияние андрогенов на кроветворение
Эффекты тестостерона на эритропоэтин были отмечены еще в 60-е годы 20 века [46]. L. Ferrucci at al. при обследовании 905 пациентов старше 65 лет (критериями исключения являлись онкозаболевания, хроническая почечная недостаточность и прием препаратов, влияющих на концентрацию гемоглобина) выявили, что уровень гемоглобина коррелировал с уровнем свободного тестостерона как у мужчин, так и у женщин, кроме того, было отмечено, что при низком уровне тестостерона трехлетний риск развития анемии был выше, чем при нормальном уровне (у женщин в 4,1, а у мужчин в 7,8 раза) [47]. Другое исследование у женщин с анемией, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показало аналогичную закономерность [48]. У женщин с СПКЯ, получающих антиандрогенную терапию, также была выявлена четкая позитивная ассоциация между концентрацией свободного тестостерона и уровнями гемоглобина и гематокрита [49].
Причины развития андрогендефицитных состояний у женщин
Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, ощущения благополучия, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью в сочетании с низким уровнем общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [50]. Среди причин дефицита андрогенов выделяют яичниковые, эндокринные, хронические заболевания и медикаментозные [18, 50] (табл.).
Лабораторным критерием андрогенного дефицита у женщин является концентрация общего тестостерона в нижней квартили или ниже нижней границы нормального диапазона [50].
Эффекты андрогензаместительной терапии
Терапия тестостероном у женщин впервые была использована в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов [51]. В настоящее время тестостерон при различных заболеваниях и состояниях у женщин применяется как off-label терапия во многих странах. Новая эра началась с 2006 г., когда применение пластыря, содержащего 300 мкг тестостерона, было официально одобрено Европейским медицинским агентством для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариоэктомии [52]. Тестостерон может применяться как в виде добавления к традиционной ЗГТ [27, 53], так и в виде монотерапии [54]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что трансдермальная монотерапия тестостероном в физиологической дозе 300 мкг дважды в неделю в течение 18 месяцев у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным как гипопитуитаризмом, так и ВИЧ-инфекцией, приводила к достоверному увеличению МПКТ, мышечной массы и силы, а также улучшала показатели индексов депрессии и сексуальной функции у таких пациенток. При этом показатели жировой массы не изменялись, а побочные эффекты были минимальны [55–57]. Также было отмечено, что трансдермальная терапия тестостероном у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным ВИЧ-ассоциированным синдромом потери массы тела, не нарушала чувствительность к инсулину, общую массу жировой ткани, регионарное распределение подкожно-жировой клетчатки и не влияла на маркеры воспаления и тромболизиса [58]. Кроме того, гель с тестостероном, наносимый на переднюю брюшную стенку, приводил к уменьшению абдоминальной подкожно-жировой клетчатки и уменьшению общей массы тела у женщин в постменопаузе [59]. Mестное применение крема с андрогенами было эффективно в отношении атрофического вагинита и диспареунии у пациенток в постменопаузе [60, 61].
Сочетание тестостерона с традиционной ЗГТ
Одним из наиболее часто применяющихся у женщин в США эстроген-андрогенным препаратом является Estratest, содержащий конъюгированные эквинные эстрогены и метилтестостерон. Как показали данные WHI, конъюгированные эстрогены не являются препаратом выбора для ЗГТ ввиду относительного увеличения риска рака молочной железы и сердечно-сосудистых осложнений у женщин старшей возрастной группы. Следовательно, оптимальный препарат для заместительной эстроген-гестагенной терапии должен соответствовать критериям безопасности в отношении молочных желез, эндометрия, не иметь негативного влияния на липидный и углеводный обмен, не повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и положительно влиять на метаболизм костной ткани.
Из лекарственных средств, содержащих нативные половые гормоны, препаратом выбора является Фемостон, используемый для заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе и единственный на современном рынке, выпускающийся в трех дозировках: 1/5, 1/10 и 2/10. Фемостон представляет собой комбинированный препарат, в состав которого входят 17-бета-эстрадиол — натуральный эстроген — и дидрогестерон — чистый аналог природного прогестерона, не теряющий своей активности при пероральном введении.
Применение дидрогестерона в сочетании с 17-бета-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на костную ткань. Если эстрогены действуют в направлении снижения костной резорбции, то исследования, проведенные in vitro, позволяют предположить, что дидрогестерон может способствовать костеобразованию [62]. Кроме того, дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмен [63]. Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация 17-бета-эстрадиола с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. В двойном слепом исследовании проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес), но по влиянию на уровень ЛПВП Фемостон 1/5 оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5% соответственно; p
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Апетов, кандидат медицинских наук
Чем заменить dhea можно
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Дегидроэпиандростерон при недостаточности яичников (обзор литературы)
Журнал: Проблемы репродукции. 2016;22(6): 24-32
Петров И. А., Дмитриева М. Л., Тихоновская О. А., Петрова М. С., Логвинов С. В. Дегидроэпиандростерон при недостаточности яичников (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016;22(6):24-32.
Petrov I A, Dmitrieva M L, Tikhonovskaya O A, Petrova M S, Logvinov S V. Dehydroepiandrosterone in the ovarian insufficiency (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2016;22(6):24-32.
https://doi.org/10.17116/repro201622624-32
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Дегидроэпиандростерон (DHEA) является основным источником андрогенов у женщин. Возрастное уменьшение уровня прогормона ассоциировано с эстрогенным и андрогенным дефицитом. Тестостерон применяется при различных заболеваниях и состояниях у женщин как off-label лечение в комплексе с традиционной менопаузальной гормональной терапией или в виде монотерапии. Учитывая эссенциальную роль предшественников половых стероидов в организме женщин, снижение концентрации DHEA с возрастом, отрицательную взаимосвязь прогормона с сексуальным благополучием, положительное влияние стероидных гормонов на половую функцию, предложено использовать DHEA в постменопаузе. Прогормон также используется как адъювант в протоколах экстракорпорального оплодотворения для улучшения реакции гонад и показателей беременности у женщин со сниженным овариальным резервом. До настоящего времени исследования по конкретным показаниям, долгосрочные последствия и риски такой практики отсутствуют. Большинство систематических обзоров относительно DHEA-заместительной терапии возраст-ассоциированных состояний не поддерживает его рутинное применение ввиду несоответствия высоким критериям доказательной медицины. Нами проведен поиск литературы по изучению клинической эффективности и безопасности DHEA при лечении симптомов менопаузы и в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России, Томск, Россия
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Применение андрогенов уходит своими корнями в далекое прошлое и насчитывает более двух тысячелетий. Однако пионером в этой области является немецкий физиолог A. Berthold. Его эксперименты, проведенные в 1849 г., показали, что кастрация цыплят мужского пола предотвращает их развитие в петухов. Первооткрывателем заместительной терапии андрогенами по праву считается французский физиолог C. Brown-Séquard, предположивший в конце XIX века, что физическая слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек. Голландский биохимик E. Laqueur в 1935 г. впервые выделил «кристаллический мужской гормон». Немецкий биохимик A. Butenandt описал структуру тестостерона, а швейцарский химик-органик L. Ružička осуществил его синтез из холестерина, за что в 1939 г. ученые удостоены Нобелевской премии [1]. Дегидроэпиандростерон (DHEA) впервые был выделен из мочи человека A. Butenandt и H. Dannenbaum в 1934 г. Спустя 10 лет P. Munson и соавт. (1944) изолировали сульфат дегидроэпиандростерона (DHEAS), а в 1954 г. С. Migeon и J. Plager идентифицировали его в крови человека. Французский эндокринолог E.-E. Baulieu (1960) доказал, что прогормон секретируется надпочечниками [2].
Роль андрогенов в регуляции репродуктивной функции женщин. До недавнего времени считалось, что мужские половые гормоны оказывают отрицательное влияние на фолликулогенез, рассматриваются как причина различных метаболических и функциональных нарушений. Наиболее значимым примером негативного эффекта с точки зрения репродукции является синдром поликистозных яичников, при котором гиперандрогения коррелирует с ановуляторным бесплодием, низким качеством ооцитов, нарушениями жирового и углеводного обмена [3].
В течение последних 50 лет практически все внимание в области прикладной репродуктологии направлено на гонадотропинзависимую стадию роста фолликулов. Ранние фазы развития, особенно между примордиальными и малыми антральными фолликулами, как правило, не учитываются. Однако они играют критическую роль в нормальном фолликулогенезе, так как регулируют скорость рекрутирования, число развивающихся яйцеклеток и их качество [4]. Когда фолликулы достигают гонадотропинзависимого периода, их количество и качество уже предопределено. Эксперименты на грызунах с выключением гена рецепторов андрогенов продемонстрировали значение мужских половых гормонов для ранних стадий роста фолликулов [5]. Клинический опыт подтверждает значение адекватного уровня андрогенов для фертильности женщин [6].
Биосинтез и транспорт половых стероидов [7]. В процессе продукции эстрогенов мужские половые гормоны являются предшественниками, поэтому важны для реализации репродуктивной функции и поддержания гормонального гомеостаза у женщин вне зависимости от возраста. Эстрогены образуются из тестостерона путем ароматизации в фолликулярных эпителиоцитах и текальных эндокриноцитах яичников, а также в периферических тканях. Секреция андрогенов регулируется гипофизом посредством выработки ЛГ и адренокортикотропного гормона. При нормальном менструальном цикле главными мужскими половыми гормонами являются тестостерон и дигидротестостерон. К прогормонам относятся DHEA, DHEAS и андростендион. Их андрогенные свойства проявляются после конверсии в тестостерон. Прогормон DHEA является одним из главных предшественников половых стероидов, синтезируется в сетчатой зоне надпочечников, в текаклетках яичников, а также в печени. В постменопаузе почти все эстрогены и андрогены производятся локально в периферических тканях-мишенях из DHEA. Тестостерон биологически малоактивен и слабо связывается с андрогенными рецепторами. Прежде чем подействовать на них в клетках органов-мишеней, тестостерон должен отделиться от белка—носителя и подвергнуться восстановлению в биологически активную форму — дигидротестостерон. Другим конечным метаболитом тестостерона является эстрадиол, количество которого в несколько раз меньше, чем количество тестостерона.
Предшественники половых стероидов. В отличие от мужчин у здоровых женщин фертильного возраста ежедневно синтезируется в 20 раз меньше тестостерона (0,3 мг/сут). Менопаузальный переход сопровождается резким снижением продукции эстрогенов, в то время как уровень тестостерона и предшественников андрогенов уменьшается с возрастом постепенно. От рождения до середины третьей декады жизни у женщин продукция DHEA постепенно увеличивается. В 35 лет концентрация прогормона
на 20% ниже, а в 50 лет
на половину (50%) ниже таковой в 25 лет. Уменьшение происходит за счет старения: истощения фолликулярного пула в яичниках и инволюции надпочечников. В 70-летнем возрасте у большинства людей определяется не более 10% DHEA от максимального уровня в молодом репродуктивном возрасте [8]. Несмотря на то что секреция кортизола не снижается или даже увеличивается с возрастом, дефицит DHEA, постепенно возникающий в зрелом возрасте, приводит к клинико-биохимическому синдрому, названному адренопаузой. Адренопауза не имеет гендерной связи, а также не зависит от возраста наступления менопаузы [9].
DHEAS и DHEA свободно и непрерывно взаимопревращаются. Процесс катализируется гидроксистероидной сульфотрансферазой и стероидной сульфатазой. Концентрация DHEAS не меняется в течение дня, в то время как секреция DHEA имеет суточный ритм, аналогичный секреции кортизола, но в отличие от последней снижается в утренний период [13]. DHEAS является циркулирующей гидрофильной формой и более стабильным маркером свободного DHEA, так как не связан ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла. Концентрация «сульфатированного» DHEA в крови в 300 раз выше, чем свободного. Десульфатированная липофильная форма является биологически активной и может быть преобразована в половые стероиды. Оба предшественника являются наиболее распространенными «гормонами» в организме человека, влияют более чем на 150 восстановительных функций.
«Интракринология». Впервые в 1984 г. отделом исследований системы здравоохранения им. A. Ochsner (США) был введен термин «интракринология». Подраздел эндокринологии занимается исследованием синтеза и деградации сигнальных белков непосредственно в тканях организма человека. Наиболее значимой фигурой в области изучения интракринного действия стероидных гормонов является F. Labrie [10]. Канадский эндокринолог показал, что большая часть половых гормонов (в постменопаузе до 100%) образуется в периферических тканях-мишенях из предшественников стероидов надпочечникового происхождения. В настоящее время интракринное действие является правомочным звеном гуморальной регуляции наряду с другими механизмами (эндокринным, паракринным и аутокринным). При наличии специфических ферментов в любой клетке DHEA трансформируется в андростендион и тестостерон, которые могут превращаться в эстрогены. Гормоны не покидают клетки и не проникают во внеклеточное пространство или общий кровоток.
Клиническая практика. Снижение продукции стероидов с возрастом является общим, связано с уменьшением секреции гормонов гипофиза, надпочечников и гонад. Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, плохим самочувствием, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью, часто сопряжен с низкими значениями общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [11]. Терапия андрогенами у женщин впервые проведена в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов. Спустя 10 лет после официального одобрения Европейским медицинским агентством тестостерона для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариэктомии началась новая эра применения андрогенов [12]. В настоящее время тестостерон применяется при различных заболеваниях и состояниях у женщин как off-label лечение в комплексе с традиционной менопаузальной гормональной терапией или в виде монотерапии.
Направленная медикаментозная коррекция нарушений возрастного дефицита стероидов тестостероном и натуральными эстрогенами показала высокую клиническую эффективность [9]. Учитывая эссенциальную роль предшественников половых стероидов в организме женщин в менопаузальном периоде, снижение концентрации DHEA с возрастом, отрицательную взаимосвязь прогормона с сексуальным благополучием, положительное влияние стероидных гормонов на половую функцию, предложено использовать DHEA в постменопаузе [13].
Первоначальные рандомизированные исследования установили эффективность DHEA-заместительной терапии в лечении половой дисфункции и климактерического синдрома. Показано, что у женщин с надпочечниковой недостаточностью прогормон демонстрирует улучшение качества жизни и снижение уровня депрессии [14]. Другие работы [15] показали отсутствие преимуществ DHEA-лечения в перименопаузальном возрасте. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенный A. Alkatib и соавт. [14], показал, что, несмотря на некоторое положительное влияние прогормона на сексуальное благополучие, от рутинного перорального применения DHEA у женщин с надпочечниковой недостаточностью стоит отказаться. Клинический обзор применения DHEA у женщин в постменопаузе с нормальной функцией надпочечников, проведенный T. Elraiyah и соавт. [16] 5 годами позже, также демонстрирует отсутствие существенного влияния прогормона на климактерические симптомы и отдельные маркеры метаболизма. Вместе с тем высказано предположение, что эффективность прогормона зависит от способа его введения. Более востребованным, например для лечения атрофического постменопаузального вульвовагинита, может быть вагинальный путь введения [17].
Последний кохрановский обзор, проведенный в 2015 г. C. Scheffers и соавт. [18], включал данные 28 исследований (16 для метаанализа) c охватом 1273 женщин в пери- или постменопаузе. Показано, что по сравнению с плацебо DHEA не улучшает качество жизни (SMD 0,16; 95% CI 0,03—0,34; p=0,10; I²=0%, среднее качество доказательств), но значимо влияет на сексуальную функцию (SMD 0,31; 95% CI 0,07—0,55; p=0,01; I²=0%), также как и традиционная менопаузальная гормональная терапия (SMD 1,26; 95% CI –0,21—2,73; p=0,09; I²=0%), и вне зависимости от способа применения (p=0,360; I 2 =0%). Использование прогормона связано с андрогензависимыми побочными эффектами (OR 3,77; 95% CI 1,36—10,4; p=0,01; I²=10%, среднее качество доказательств). Оценка других вторичных исходов, симптомов менопаузы авторами не проведена по причине отсутствия последовательности представленных исследований и различных типов измерений. Согласно методологии обзора, только одна работа [19] удовлетворяла требованиям включения. B. Gupta и соавт. [19] изучали эффект DHEA у 50 женщин с хирургической менопаузой. Показано снижение таких симптомов, как усталость, ночная потливость, потеря либидо, и отсутствие влияния на приливы, депрессию, бессонницу и сухость влагалища. Исследование не было «слепым», поэтому исключалось из метаанализа.
Помимо климактерических симптомов многочисленные биологические роли DHEA в организме человека также сопровождались поиском благоприятных эффектов прогормона при нарушениях физического и психического состояний, метаболических нарушениях, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и аутоиммунных заболеваниях [8, 9]. Количество обзоров относительно терапии прогормоном возраст-ассоциированных патологий невелико, однозначных выводов нет.
DHEA в репродуктологии. Исход программ ВРТ во многом зависит от состояния овариального резерва, а старение гонад является фактором риска «бедного ответа». При «выключении» функции яичников в протоколах ЭКО/ИКСИ снижается количество получаемых ооцитов, формируются эмбрионы худшего качества, что приводит к уменьшению частоты имплантации и живорождения. Высокая доля низкой ответной реакции яичников на экзогенную стимуляцию гонадотропинами (до ¼ всех протоколов) обусловливает поиск новых режимов лечения с включением в схемы разнообразных методов адъювантной терапии [20]. Несмотря на то что воздействие на гонадотропиннезависимую стадию роста фолликулов является перспективным, ни один из методов претритмента (иммунотерапия, вазодилататоры, маточные релаксанты, аспирин, гепарин, гормон роста, натуральные эстрогены) в настоящее время не обладают выраженными преимуществами, чтобы получить статус клинической рекомендации высокого уровня доказательности [21].
Так как DHEA может иметь положительный эффект при андрогендефицитном состоянии у женщин в период менопаузы, предложена гипотеза об улучшении реакции гонад и показателей беременности у женщин со сниженным резервом яичников в протоколах ЭКО. Однако клинические данные и точные механизмы лечебного эффекта DHEA по-прежнему ограничены [22].
P. Casson [23] впервые использовал DHEA в качестве претритмента. Автор показал увеличение сывороточной концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) в 1,5 раза и указал на клинический потенциал прогормона. Фактор роста потенцирует действие гонадотропинов, положительно влияет на фолликулярный рост и качество ооцитов. Кроме того, андрогены могут непосредственно влиять на развитие фолликулов, локальное действие опосредовано рецепторами андрогенов [24]. DHEA улучшает качество микроокружения фолликулов за счет: ИПФР-1 опосредованного действия, ЛГ-стимулированной продукции андрогенов и эстрогенов, усиления экспрессии ФСГ-рецептора в фолликулярных клетках. Клинически указанные эффекты проявляются увеличением числа растущих преантральных и малых антральных фолликулов [25]. Не исключено также действие прогормона прямо или косвенно на ооцит: повышение репарации ДНК в половых клетках [26] и активности митохондрий в них и фолликулярном эпителии [27].
До настоящего времени проведено небольшое количество работ. Выводы исследователей разнополярны с небольшим перевесом в сторону положительного действия прогормона. Нами проведен поиск литературы, направленный на изучение клинической эффективности и безопасности DHEA при лечении бесплодия в течение последних 5 лет (01.12—09.16) по ключевым наукометрическим ресурсам: PubMedMedline, Cochrane Library, CRD (Центр обзоров и распространения информации) Йоркского университета (базы данных DARE, NHS EED, HTA). Критерии отбора информации: 1) женщины репродуктивного возраста, проходящие лечение бесплодия; 2) применение DHEA; 3) описание клинического эффекта и/или вреда; 4) изолированная или комплексная оценка DHEA (+ другие адъюванты). Всего найдено 6 систематических обзоров и метаанализов [22, 28—32], 7 рандомизированных контролируемых [31, 33—36] и 15 нерандомизированных исследований [37—47].
Согласно двум систематическим обзорам и метаанализам [22, 28], клинической эффективности DHEA не обнаружено. Обзор, не вошедший в анализ, являющийся первым для оценки адъювантов, собственно андрогенов (тестостерона и DHEA) и модуляторов их эффекта (летрозол), проведенный S. Sunkara и соавт. [48], показал аналогичный результат. По данным A. Narkwichean и соавт. [22], частота клинической беременности у пациенток после применения DHEA оказывалась аналогичной в группе без использования добавки (1,87 RR; 95% CI 0,96—3,64), как и частота выкидышей (0,59 RR; 95% CI 0,21—1,65), а количество полученных ооцитов даже значимо ниже (WMD –1,88; 95% CI –2,08, 1,67; р 1,05 нг/мл [54]. Авторами также показано, что при ожидании ВРТ применение DHEA увеличивает шанс и на спонтанную беременность (HR 3,8; 95% CI 1,2—11,8; р