Цог 1 что это такое простыми словами
Циклооксигеназа
Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, COX ) — фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназы ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназы всё ещё используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза». При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что данный фермент, содержится в различных тканях, проявляет различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о наличии изоформ фермента в различных тканях.
У человека описано два гена, кодирующих COX: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.
Содержание
Функция
Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:
Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.
ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…
Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).
Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).
Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.
ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.
Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.
ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).
Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [3]
Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.
Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v. [4]
Опубликовано в:
СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 1 | 2013
О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП
Классификация НПВП
По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.
Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид
Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).
Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.
Безопасность
Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.
В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.
Эффективность
Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.
Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.
Заключение
*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.
Больная тема: часть I
Поделиться:
Мы начинаем цикл статей, посвящённых разным группам лекарственных препаратов. В них мы расскажем о том, как лекарства действуют на организм (это называется «фармакодинамика»), как они усваиваются и добираются до «больного места» (это изучает фармакокинетика) и как их правильно применять, чтобы помочь, а не навредить своему организму. Несмотря на профессиональную помощь врачей, в конечном итоге ответственность за своё здоровье несём мы сами. А значит, будет полезным иметь общее представление о том, что и зачем мы глотаем, запивая водой, а также намазываем, втираем, капаем и так далее. Если вам не удастся запомнить всё, что написано в этой статье, разом, обязательно сохраните её в закладках и при необходимости используйте как шпаргалку. И, конечно же, не забудьте поделиться ссылкой со своими друзьями и родственниками.
Что такое боль
Для того, чтобы понять, как работают обезболивающие средства (они же анальгетики), сперва необходимо получить представление о том, что такое боль. В норме боль – это защитный механизм человеческого тела, сигнализирующий о внешних и внутренних повреждениях. Он помогает сохранить целостность организма, вызывая инстинктивные реакции (отдёрнуть руку, отпрянуть и.т.д.) и провоцируя более сложные схемы поведения, такие как ограничение физической активности, визит к врачу и прочее.
Болевой импульс рождается в особых рецепторах – ноцицепторах (от лат. nocens – «вредный»). Ноцицепторы представляют собой окончания двух типов тонких нервных волокон – А и С.
А-ноцицепторы расположены преимущественно в коже и суставах и реагируют в основном на механические повреждения (сдавливание, укол, порез, разрыв и пр.) и иногда – на термические повреждения (ожоги).
В свою очередь, С-ноцицепторы более универсальны, так как реагируют и на механические, и на термические, и на химические раздражители. Они пронизывают всё тело человека. Именно они «отвечают» за боль во внутренних органах и глубинных тканях, а также за головную боль (менингеальные ноцицепторы). Очевидно, что внутри тела человека нет иголок или зажигалок, способных стать раздражителями. Вместо них выступают различные химические соединения, которые оказывают влияние на ноцицепторы. Особо активны химические раздражители при наличии воспаления – их называют «медиаторами воспаления».
Хорошо, с рецепторами разобрались, идём дальше. Импульс от раздражённого рецептора бежит по нервному волокну в спинной мозг. «Бежит» в данном случае не преувеличение: проводимость А-волокон (назовём их условно «кожными») колеблется в районе 3–45 м/сек., а проводимость С-волокон («внутренних») достигает 2 м/сек. Такая «разница в скорости» вполне объяснима: эволюционно внешние повреждения организма требуют моментальной реакции, так как связаны с нападением хищников.
На «входе» в спинной мозг импульсы попадают в своеобразные «ворота».
Похожее на студень скопление нервных клеток под названием «желатинозная субстанция», можно сказать, определяет – что уже считать болью, а что ещё нет.
Основной параметр – интенсивность поступающих с периферии импульсов. Если воздействие слабое, то желатинозная субстанция тормозит трактовые (проводящие) нейроны, и ощущения боли не возникает. В случае мощного потока импульсов она снижает свою собственную активность, и сигналы беспрепятственно проходят наверх, к «начальству» – головному мозгу. Получается, что желатинозная субстанция в спинном мозге – это своеобразный «менеджер среднего звена», от которого зависит эффективность всей системы.
Затем, наконец, импульс попадает в похожий на куриное яйцо таламус и в некоторые части коры головного мозга. В этот момент мы и говорим: «Ай!».
Мы будем не раз возвращаться к этой упрощённой схеме возникновения боли, потому что разные виды препаратов с обезболивающим эффектом действуют на различных этапах передачи сигнала – одни снижают интенсивность импульсов ещё на этапе рецепторов, а другие «глушат» их уже в спинном мозге.
Чтобы не запутаться
Существует несколько разных классификаций лекарственных препаратов, которые распределяют их по группам, исходя из той или иной логики. Мы не будем углубляться в эти тонкости и доказывать правоту той или иной классификации, а пойдём по простому пути, взяв за основу механизм достижения обезболивающего эффекта. Это позволяет нам выделить две основные группы обезболивающих: опиоидные и неопиоидные. Фактически «настоящими» анальгетиками можно считать именно опиоиды (морфин, фентанил, трамадол и пр.), в то время как все остальные препараты имеют комплексное предназначение, частью которого является анальгетический эффект. К примеру, неопиоидные по своей природе анальгетики-антипиретики (анальгин, парацетамол) – это, прежде всего, жаропонижающие препараты. На это недвусмысленно намекает содержащийся в этом слове корень «пир» (греч. – «огонь»). Обезболивание – это их второе свойство, наряду со способностью снижать температуру. А нестероидные противовоспалительные препараты (тоже не опиоиды) нужны прежде всего для борьбы с воспалением, следствием которой является ослабление боли.
Но опиоиды просто так в аптеке не купишь из-за их мощного эффекта и способности вызывать зависимость. Для их применения нужны достаточные основания и письменное назначение врача. Поэтому мы начнем с неопиоидных обезболивающих, объединённых единым принципом действия – с ингибиторов циклооксигеназы.
Важное предупреждение: все описываемые в статье особенности лекарств имеют общий характер и относятся к целым группам препаратов. То, как подействует конкретное лекарство именно на ваш организм, зависит от целого ряда факторов. Во-первых, у разных препаратов в рамках одной группы лекарственных средств могут существенно различаться и фармакодинамика («как работает»), и фармакокинетика («как усваивается»). Всё потому, что действующие вещества в этих лекарствах разные. Во-вторых, даже у одного и того же препарата фармакокинетика может быть разной в зависимости от лекарственной формы (например, таблетки или сироп). И третье – это индивидуальные особенности организма. Биохимия человеческого тела – это невероятно сложный комплекс процессов, «настройки» которого могут отличаться в зависимости от возраста, пола, перенесённых ранее болезней, режима питания и даже времени цикла у женщин. Поэтому не стоит принимать лекарства только на основе прочитанного в интернете и без какого-либо контроля врача. Это может быть не только неэффективным, но и опасным занятием.
Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – принцип действия
Ингибиторами ЦОГ с обезболивающим эффектом являются препараты сразу двух формальных групп:
Антипиретики : метамизол натрия («Анальгин», «Баралгин» и т.д.), парацетамол («Панадол», «Эффералган» и пр.).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): диклофенак («Диклак», «Вольтарен»), пироксикам («Финалгель», «Хотемин» – оба для наружного применения), мелоксикам («Мовалис», «Генитрон»), ибупрофен («Нурофен, «МИГ», «Долгит» – наружное), кетопрофен («Кетонал», «Фастум» – наружное), напроксен («Мотрин», «Налгезин»), целекоксиб («Целебрекс», «Дилакса»), нимесулид («Нимесил», «Найз»).
Ингибиторы циклооксигеназы влияют на самый первый этап возникновения боли – раздражение рецепторов. Помните, мы говорили о том, что у сидящих глубоко в тканях тела С-ноцицепторов бывают химические раздражители? Вот с ними как раз и связан обезболивающий механизм действия ингибиторов ЦОГ. В теле человека существуют особые белки – простагландины. Помимо всякой другой полезной работы, они выполняют три функции, связанные с воспалением (будучи «медиаторами воспаления»): «выгоняют» жидкость из сосудов в межклеточную среду (отёк), усиливают локальный кровоток (покраснение и рост температуры) и раздражают ноцицепторы, вызывая ощущение боли.
Любые белки в организме человека образуются при помощи ферментов. А необходимыми для образования простагландинов ферментами как раз и являются те самые циклооксигеназы (ЦОГ). Ингибиторы ЦОГ временно «выключают» эти ферменты, тем самым сильно замедляя выработку простагландинов и снимая раздражение с ноцицепторов. Нет медиаторов воспаления – нет боли.
Но здесь есть один подвох. «Ответственной» за воспаление является только циклооксигеназа-2, а ее коллеги ЦОГ-1 и ЦОГ-3 влияют на выработку других, «безобидных» простаноидов (простагландины – это вид простаноидов). Например, тех, что участвуют в непрерывном восстановлении слизистой желудка. Большинство лекарств-ингибиторов ЦОГ «не разбираются» в номерах циклооксигеназ и «косят» всех подряд, таким образом вызывая целый ряд неприятных побочных эффектов, например, проблемы c желудком. Их называют неселективными ингибиторами ЦОГ. К ним относится большинство лекарств этого класса. И лишь самые передовые препараты этой группы ведут себя иначе – их называют селективными ингибиторами ЦОГ-2. Они прицельно подавляют лишь тот тип циклооксигеназы, который «помогает» воспалению (то есть ЦОГ-2), а остальные не трогают. Благодаря этому тяжесть побочных эффектов у этих лекарств существенно ниже. В качестве примера можно привести такие препараты, как целекоксиб, нимесулид и мелоксикам.
В следующей статье мы поговорим о том, как усваиваются ингибиторы ЦОГ (об их фармакокинетике), а также о том, как их правильно принимать, чтобы достичь максимального заявленного производителем эффекта. Следите за обновлениями на нашем сайте!
Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен Стиль».
Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2
Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)
Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.
Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)
В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.
Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.
Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых
Начальная (ударная) доза
Обычная анальгетическая доза (перорально)
Максимальная доза в день (мг)
200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов
Относительное снижение токсичности ЖКТ по сравнению с неселективными НПВС.
Не влияет на функцию тромбоцитов.
Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.
Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.
От 30 до 60 мг один раз в сутки
60 мг (хроническая боль и воспаление)
120 мг (острая боль до восьми дней)
Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:
В остальном риски и преимущества как с целекоксибом
Преимущества селективных НПВС
НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов
Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.
Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.
К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.