Цитопротекторное действие что это такое

Цитопротекторное действие что это такое

Применение цитостатических и цитотоксических препаратов по-прежнему остается наиболее распространенным и эффективным подходом лечения онкологических заболеваний. При этом в зону цитостатического/цитотоксического воздействия попадают здоровые клетки и ткани организма. Побочные цитотоксические эффекты противоопухолевой химиотерапии включают в себя как необратимые процессы (гибель неопухолевых клеток), так и частично или полностью обратимые (нарушение метаболизма клеток, замедление/подавление регенераторных процессов), что обусловливает в разных сочетаниях иммуносупрессию, нарушения кроветворения, кардио-, гепато-, нефро-, гастро-, нейротоксичность и др. патологические процессы, которые снижают продолжительность и качество жизни пациентов [1]. Для каждой из вышеперечисленных категорий побочных или отсроченных эффектов существует соответствующая группа протекторных препаратов, применение которых способствует уменьшению специфического негативного воздействия цитостатиков (антидотная терапия), восстановлению поврежденных тканей (регенерационно-репарационная терапия), предупреждению развития метастазов или рецидива опухоли у больных III клинической группы, а также повышению общих защитных сил организма (биостимуляторы, иммуномодуляторы). Среди них особое место занимают цитопротекторные препараты, поддерживающие базовые обменные процессы в клетке для ее выживаемости.

Системными цитопротекторами являются антигипоксанты, механизмы действия которых заключаются в изменении энергопотенциала клеток и снижении ее потребности в кислороде (внутримитохондриальные цитопротекторы, тормозящие окисление жирных кислот, прямые стимуляторы окисления глюкозы, стимуляторы цитохромной цепи) и мембранопротекторы (антиоксиданты), а также стимуляторы антиоксидантной защиты клетки [2]. К специфическим цитопротекторам относят вещества с преимущественным воздействием на определенные органы: кардиопротекторы, гепатопротекторы, нефропротекторы, гемостимуляторы, иммуномодуляторы и др. С целью снижения полиморбидности представляется рациональным применение препаратов, совмещающих цитопротекторную активность и способность блокировать рецидивы заболевания, усиливать противоопухолевое действие основного цитостатика, уменьшать проявления множественной лекарственной устойчивости. Следует отметить, что среди разнообразных известных цитопротекторов особое внимание уделяется веществам природного происхождения как политаргетным соединениям с плейотропным действием, которые по механизмам своего воздействия способны наиболее эффективно стимулировать и регулировать каскад цитопротекторных реакций в клетках.

Цель исследования – проанализировать современные данные о возможности применения природных веществ как возможных стимуляторов цитопротекторных реакций в постхимиотерапевтический период.

Вещества, замедляющие/подавляющие гибель клеток. Для большинства противоопухолевых соединений основным механизмом действия является индукция клеточной смерти – апоптоза или некроза. Для снижения цитотоксического эффекта химиотерапии в отношении неопухолевых клеток в последние десятилетия интенсивно исследуются цитопротекторные свойства композиций на основе экстрактов из различных растений [3]. Наиболее выраженные фармакологические эффекты зарегистрированы для экстрактов из женшеня (Ginsenoside Rg3) [4], шалфея (Tanshinone IIA) [5], листьев боярышника (Vitexin) [6], листьев дерева манго (Mangiferin) [7], аглайи (флаваглины) [8]. Широко известны цитопротекторные свойства таких природных соединений, как флавоноиды [9], объединяющие тысячи природных компонентов, среди которых наиболее изученными являются кверцетин, рутин и гесперидин. Эти растительные соединения способствуют активации таких сигнальных путей, как PI3K/Akt, Nrf2-ARE/Akt, митохондриального STAT3/PHB1 комплекса, увеличению экспрессии Bcl 2, мРНК SERCA2a, транскрипционного фактора FOXO3a, снижению активности каспазы-3, каспазы-9 и содержания цитохрома с в цитозоле, в результате снижается апоптотическая гибель неопухолевых клеток.

Вещества, модулирующие метаболические процессы. Из природных веществ, модулирующих синтез макроэргов в условиях гипоксии и ишемии, ограничивающих окислительный стресс, известны эндогенные метаболики коэнзим Q10, янтарная кислота, альфа-липоевая кислота, L-карнитин [10; 11]. Эти вещества чаще используются как кардио- и нейропротекторы. Коэнзим Q10 (убихинон, ранее БАД, в настоящее время действующее вещество препарата Кудесан) – компонент электронтранспортной цепи митохондрий, внутриклеточный антиоксидант, который предотвращает гибель клеток при ишемии и последующей реперфузии, улучшает сократительную функцию миокарда, эффективен при нейродегенерации. Механизм его воздействия связан с активацией сигнального пути PI3K и ингибированием митохондриальной мегапоры [12; 13]. Метаболический эффект L-карнитина обусловлен его способностью транспортировать жирные кислоты в митохондриальный матрикс, выводить из митохондрий синтезированный ацетил-коэнзим А. Рекомендован для повышения адаптивных процессов, при различных нейропатиях, особенно в сочетании с убихиноном.

Однако кардиопротекторная активность L-карнитина и альфа-липоевой кислоты пока не подтверждена на долгосрочных моделях с использованием нескольких параметров оценки кардиотоксичности [14]. В частности, известно, что совместное введение ацетил-L-карнитина и цитостатиков цисплатина и паклитаксела уменьшает нейротоксичность последних, не снижая противоопухолевого эффекта [15]. В свою очередь, альфа-липоевая кислота уменьшает выраженность процессов перекисного окисления липидов, цитолиза и холестаза в печени, способствует повышению уровня общих тиолов, глутатиона, активности глутатион-s-трансферазы, супероксиддисмутазы и в целом увеличивает выживаемость животных в эксперименте [16]. Исходя из полученных данных о механизмах действия этих эндогенных метаболиков, можно предположить наличие у L-карнитина и альфа-липоевой кислоты цитопротекторного действия в постхимиотерапевтический период, тем более что установлена их роль в качестве нормализатора дисбаланса клеточного редокс-статуса при малигнизации тканей [17; 18].

Среди природных антигипоксантов заслуживают внимания другие представители флавоноидов из субкласса флавонолов – полимерные проантоцианидины, содержащиеся во многих овощах, фруктах и орехах. Полезные свойства этих соединений были известны давно, однако молекулярные механизмы взаимодействия с поврежденными клетками стали проясняться в медико-биологических исследованиях последних лет. Во многих работах, выполненных в основном на экспериментальных моделях, была показана способность проантоцианидинов восстанавливать поврежденные клетки. В частности, механизм специфического антигипоксического действия этих веществ обусловлен способностью шунтировать перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий, они могут выступать аналогами убихинона. Кроме того, они усиливают активность ферментов дыхательной цепи митохондрий, способствуют восстановлению функциональной целостности мембран этих органелл после повреждений [19].

Проантоцианидины могут осуществлять модулирующие действия в клетках, взаимодействуя с широким спектром молекулярных мишеней, являющихся центральными звеньями внутриклеточных сигнальных путей, среди которых митоген-активирующая протеинкиназа (MAPK), протеинкиназа C (PKC), серин/треонин протеинкиназа PKB/ Akt, PI3K. Важным свойством проантоцианидинов является подавление активности провоспалительных ферментов, в частности циклооксигеназы-2 и индуцибельной синтазы оксида азота, через систему рецепторов, активированных пероксисомным пролифератором-γ (PPAR γ); они регулируют внутриклеточный кальциевый гомеостаз и модулируют экспрессию нескольких генов выживаемости клеток и клеточного цикла (Bax, Bcl-2, p53 и c-myc) [20].

В последние годы во всем мире благодаря химиотерапии достигнута долгосрочная выживаемость пациентов, которые в детском или подростковом возрасте перенесли лечение от злокачественных новообразований. В результате во всех странах возрастает популяция взрослых людей, у которых выявляются отдаленные последствия применявшейся терапии, включающие, в частности, развитие сердечной недостаточности, обусловленной приемом антрациклиновых антибиотиков [21]. Предпринимаемые попытки, направленные на снижение кардиотоксичности антрациклинов, в результате чего произошло бы существенное снижение развития поздних кардиомиопатий, пока не привели в желаемому эффекту, поэтому во всем мире продолжается поиск кардиопротекторов. В качестве кардиопротекторных средств в последнее время рассматривают циклоартановые гликозиды из различных растительных источников, улучшающие биоэнергетический статус миокарда, оказывающие антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие, нормализующие уровень оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов сердца [22]. Установлено регенераторное, противовоспалительное, кровоостанавливающее и иммуномодулирующее действие циклоартановых гликозидов, выделенных из растений рода Astragalus, что делает их перспективными для коррекции метаболизма при различных патологических состояниях [23; 24].

Антиоксиданты. Большинство противоопухолевых препаратов, относящихся к разным химическим соединениям, проявляют выраженные оксидантные свойства, в результате чего происходят повреждения внутриклеточных структур, в ряде случаев необратимые, обусловливающие гибель клеток. Эти цитотоксические эффекты в совокупности с цитостатическими свойствами используемых противоопухолевых препаратов усиливают их фармакологический эффект и нередко являются основным механизмом повреждения и гибели неопухолевых клеток, особенно постмитотических клеточных популяций. Поэтому одной из стратегий цитопротекции является усиление антиоксидантной защиты.

В настоящее время в качестве кардиопротектора при лечении антрациклиновыми антибиотиками используют только один зарегистрированный лекарственный препарат – кардиоксан (декстразоксан), предотвращающий синтез свободных радикалов и перекисное окисление липидов в клетках миокарда путем хелатирования свободного железа и его ионов из комплекса антрациклин-железо. Однако его применение ограничено недавно доказанным миелосупрессивным побочным действием [25]. Это обстоятельство побуждает усиливать поиск фитохимических агентов, лишенных патологических побочных действий. Надо отметить, что в этой области найдено уже немало перспективных соединений с кардиопротективным и – шире – цитопротективным действием.

Одним из многообещающих фитохимических агентов с кардиопротекторным действием считается ресвератрол – природный фитоалексин (растительный токсин) из группы биофлавоноидов, обладающий широким спектром биологической активности. Благодаря своей выраженной антиоксидантной способности ресвератрол облегчает тяжесть доксорубицин-индуцированного окислительного стресса благодаря стабилизации митохондриальных мембран [26; 27]. Было показано в эксперименте на крысах, что использование ресвератрола перед введением терапевтической дозы доксорубицина значительно снижало перекисное окисление липидов, уровень экспрессии TNF-α, каспазы-3 и TGFβ, что позволяет рассматривать данный химический агент в качестве перспективной основы для разработки кардиопротекторного препарата [28].

Антиоксидантные свойства присущи и растительным фенолам – так называемым физиологически совместимым антиоксидантам, специфическое действие которых легко синхронизируется с естественным клеточным метаболизмом [29]. Среди них также обнаружены соединения с выраженной противоопухолевой активностью. Вещества фенольной структуры проявляют в первую очередь антиоксидантное, а также антитоксическое, антигипоксическое, иммуномодулирующее, капилляроукрепляющее, кардиопротекторное, гепатопротекторное, противовоспалительное, гиполипидемическое действие, повышают общую неспецифическую резистентность организма, в том числе и к канцерогенезу [30].

Широким спектром биологической активности обладает еще один представитель растительных полифенолов – эллаговая кислота, входящая в состав дубильных веществ более 700 видов высших растений. Помимо сильных антиоксидантных свойств, выявлены противовоспалительное, антиапоптотическое, гиполипидемическое, противофибротическое и ряд других эффектов этого вещества. Экспериментально установлено, что предварительное длительное введение животным эллаговой кислоты до введения доксорубицина в кумулятивной дозе 15 мг/кг позволило значительно уменьшить кардиотоксическое действие цитостатика, в том числе за счет повышения уровеней каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионтрансферазы в сыворотке крови [31].

При выраженных нарушениях функции печени, часто имеющих место при лечении метотрексатом, антиметаболитами из группы фторпиримидинов, дактиномицином, циклофосфаном, применяют гепатопротекторы гептрал, силимарин, фосфолипидсодержащие препараты, лохеин и др. Они обладают детоксицирующим, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзным действием. Так, гептрал стимулирует выработку эндогенного адеметионина, который участвует в метилировании фосфолипидов липидного слоя клеточных мембран, является предшественником тиоловых соединений, участвует в образовании полиаминов, стимулирующих регенерацию гепатоцитов. Назначается при проявлениях гепатотоксических свойств противоопухолевых препаратов при лечении гемобластозов, рака яичников, желудка, молочной железы [32].

Силимарин из цветков Silybum marianum, представляющий собой комплекс флаволигнанов (силикристин, силибинин и др.) и флавоноида таксифолина, действует в основном как антиоксидант и повышает уровень восстановленного глутатиона, благодаря чему может проявлять антитоксические свойства, обладает противовоспалительной, иммуномодулирующей активностью, стимулирует регенераторную функцию печени посредством усиления биосинтеза белка [33; 34]. В опытах на крысах силимарин оказывал протекторное действие против цисплатин- и винкристин-индуцированной нефротоксичности, защищал кардиомиоциты от окислительного стресса, вызванного доксорубицином, при совместном введении с последним ингибировал рост легочной карциномы [35; 36].

Метаболически активные тритерпеноиды лупанового ряда бетулоновая кислота и ее аланинамидные производные обладают гепатопротекторным действием, определяющимся антиоксидантными, антигипоксическими, репарационными свойствами, способствуют уменьшению выраженности процессов деструкции и улучшению микрогемодинамики в печени и почках, активированию монооксигеназной системы гепатоцитов при моделировании цитотоксических повреждений [37]. В то же время следует отметить, что цитопротекторные свойства тритерпеноидов зависят от применяемой дозы. В экспериментах показано возможное потенцирование терапевтического действия циклофосфана и доксорубицина при использовании бетулоновой кислоты и ее β–амида в дозе 100 мг/кг [38]. При снижении доз этих химических агентов до 50 мг/кг проявляются преимущественно их цитопротекторные свойства, о чем можно судить по усилению репарационных и обменных процессов в кардиомиоцитах на фоне действия цитостатиков.

Внимание исследователей в последние годы привлекают растительные полисахариды (крахмал, инулин, фруктан, пектин, пектовая кислота и др.), обладающие широким спектром фармакологической активности и не имеющие побочных действий. Показано, что их протективное действие связано со стимуляцией иммунной системы и повышением количества лимфоцитов в крови и лимфоидных органах, кроме того, растительные полисахариды стимулируют фагоцитарные функции макрофагов (как тканевых, так и циркулирующих в крови), пролиферацию и дифференцировку лейкоцитов и лимфоцитов [39].

В эксперименте установлена способность полисахаридов аира и мать-и-мачехи защищать клетки эпителия тонкого кишечника и уменьшать активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови крыс с карциносаркомой Уокер-256, повышенную в результате введения циклофосфана. Показано также их гемостимулирующее воздействие на периферическую кровь и костный мозг мышей с карциномой легких Льюис, сравнимое с эффектом препарата колониестимулирующего фактора нейпогена, в условиях терапии паклитакселом [40]. Гепатотоксическое действие циклофосфана, как показано на экспериментальной модели, заметно снижается при совместном введении цитостатика и водорастворимых полисахаридов, что выражается в снижении активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. Кроме того, обнаружено усиление антиметастатического эффекта циклофосфана [41].

Таким образом, природные цитопротекторы представлены большим числом моно- и комплексных соединений с различными механизмами действия, и число их увеличивается за счет постоянного научного поиска и появления новых терапевтических подходов на основе развивающихся представлений о механизмах развития опухолевого процесса. Следует отметить, что для многих природных соединений не установлены все возможные молекулярные мишени и не выявлен весь спектр их биологических эффектов, особенно применительно к разным схемам и дозам их использования. Важно отметить, что многие природные соединения в зависимости от доз их применения могут оказывать как цитопротекторные эффекты (преимущественно в низких дозах), так и цитотоксические эффекты (при значительном увеличении доз), что необходимо учитывать при проведении реабилитационных мероприятий. Новые исследования по оценке биологических эффектов природных соединений позволят расширить спектр предлагаемых веществ для разработки новых препаратов, усовершенствования уже имеющихся фармацевтических конструкций.

Источник

Современные цитопротекторы (антигипоксанты, антиоксиданты): в чем феномен популярности в кардиологии и неврологии?

Резюме. В статье рассмотрены возможности и перспективы применения современных цитопротекторов, в частности препарата Цитофлавин®, в составе комплексной терапии при гипоксических состояниях головного мозга различной этиологии, приведены результаты изучения его клинической эффективности. Основываясь на данных литературы об эффективности препарата в лечении пациентов с различными вариантами острой и хронической сердечно-сосудистой патологии, сделан вывод о целесообразности его применения как важного компонента патогенетической терапии при этих нарушениях.

Введение

В настоящее время цитопротекторы являются новым направлением в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и как относительно молодая группа препаратов, в отличие от классических средств, пока не располагают столь же внушительной доказательной базой. Однако имеющиеся в настоящее время результаты их клинической эффективности и фактическое отсутствие значимых нежелательных эффектов свидетельствуют о перспективности применения этих препаратов в составе комплексной терапии при сердечно-сосудистой патологии. Необходимо отметить, что в этом случае речь идет не о замене гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух эффектов, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов (Ливанов Г.А. и соавт., 2003; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Виничук С.М. и соавт., 2010; Одинак М.М. и соавт., 2010).

Что такое цитопротекторы?

К цитопротекторам относят большую группу фармакологических средств с разными механизмами действия, которые защищают клетки от цитотоксических эффектов различной этиологии (Верещагин Н.В. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010). Например, клетка погибает в результате воздействия высокореакционно способных радикалов кислорода, разрушающих все виды макромолекул (ДНК, РНК, белки, липиды). Антиоксиданты, нейтрализующие радикалы кислорода, оказывают цитопротекторное действие (Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1998; Афанасьев В.В., 2005; Барабой В.А., 2006). Другой пример: некоторые токсины образуют в сарколемме ионные каналы, ответственные за исчезновение ионных градиентов через плазматическую мембрану. В результате развивается коллоидноосмотическое набухание клеток, наступает их гибель по механизму некроза. Агенты, блокирующие активность таких ионных каналов, также оказывают цитопротекторное действие, которое не связано с энергетическими процессами (Федин А.И. и соавт., 2004; Агафьина А.А. и соавт., 2006; Румянцева С.А. и соавт., 2007; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Констанадов Э.А., Черемушкин Е.А., 2012).

История применения цитопротекторов в медицине

В 1970-х годах антигипоксантами считали препараты, снижающие уровень лактата в плазме крови. Первыми из них были лекарственные вещества, стимуляторы цикла Кори, обеспечивающего ресинтез глюкозы из молочной кислоты. Впоследствии антигипоксантами называли любые препараты, повышающие производительность энергии в ходе биохимических реакций (Нарциссов Р.П. и соавт., 1997; Лукьянова Л.Д., 2002; Афанасьев В.В., 2005; Скворцова В.И. и соавт., 2006).

Антигипоксант должен быть антиоксидантом (цитопротектором) и, если не блокировать, то, по крайней мере, связывать активные формы кислорода с собой или другими субстратами, являющимися компонентами антиоксидантных систем организма человека (Верещагин Н.В., 2004; Лукьянова Л.Д., Лукьянова А.Д., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Силина Е.В. и соавт., 2011).

Классификация цитопротекторов

Единой классификации цитопротекторов не существует, поэтому, с нашей точки зрения, привлекает внимание классификация, предложенная В.П. Михиным (2011), построенная на основе локализации фармакологического эффекта препарата (Афанасьев В.В., 2005; Скворцова В.И. и соавт., 2006; Мойбенко А.А. и соавт. (ред.), 2008; Румянцева С.А. и соавт., 2014):

1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.

1.1. Торможение окисления жирных кислот:

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат).

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q10).

2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота (ЯК)).

3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — недостаточно разработаны и малоэффективны.

4. Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами.

Сферы применения цитопротекторов

Кардиология

Один из наиболее существенных механизмов миокардиальных повреждений, связанных с нарушением энергетики клетки при снижении парциального давления кислорода — это активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В полном объеме энергозатратные и энергопродуцирующие процессы в клетке могут происходить только в условиях адекватного кислородного баланса организма. Ключевым является вопрос о достаточности кислорода в ткани миокарда при ишемии, так как перфузионная кардиоплегия, независимо от способа проведения и состава раствора, полностью не устраняет негативных последствий гипоксии и ишемии миокарда (Ferrari R. et al., 1987; Афанасьев В.В., 2005; Иванова Г.Е. и соавт., 2012; Лесиовская Е.Е., 2012; Румянцева С.А. и соавт., 2012). При реперфузии молекулярный кислород вновь входит в ишемизированный миокард, что приводит к образованию свободных радикалов. Существенным фактором, препятствующим адекватному увеличению сердечного выброса, становится нарушение транспорта кислорода. Результаты исследований показали возможность развития систолической дисфункции миокарда после кардиоплегии в период реперфузии, которая связана с угнетением кислородозависимых метаболических процессов в результате повреждающего действия гипоксии — реоксигенации. Предложено большое количество препаратов и методов для предотвращения повреждающего действия на организм гипоксии и окислительного стресса, в том числе экстракорпоральных. Для повышения антиоксидантной активности плазмы крови предложено использовать лазерное облучение, лейкоцитарные фильтры после искусственного кровообращения, а также препараты, относящиеся к цитопротекторам. В организме в процессе взаимодействия биологических объектов группы радикалов вырабатываются вещества, так называемые стабильные радикалы, обладающие антиоксидантным действием. Они тормозят развитие деструктивных процессов и замедляют гибель клеток (Павлова Т.К., 2006; Di Paolo G., De Camilli P., 2006; Oganov R.G., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Jauch E.C. et al., 2013).

Неврология

Дефицит кислорода при гипоксии разной степени тяжести может приводить к ограниченному или полному подавлению аэроб­ного образования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрии. Ишемические воздействия на головной мозг приводят к деструкции клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также капиллярного русла за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений (Розенфельд А.Д., 1983; Kendell E. et al. (Eds.), 2000; Парфенов В.А., 2002; Kalkan S. et al., 2004). Другим фактором, имеющим важное значение в патогенезе ишемии головного мозга, является активация ПОЛ и мембраноповреждающее действие свободных радикалов. Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, определяется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов — обеспечение функциональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембранных структур и ядерного состава (Суслина З.А., 2004; Федин А.И. и соавт., 2004; Силина Е.В., Румянцева С.А., 2006). В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейронов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру. Очевидно, что основное место в лечении при острой ишемии в период реперфузии должна занимать метаболическая и нейропротекторная терапия (Дунаев В.В. и соавт., 1989; Бурчинский С.Г., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Коваленко А.Л. и соавт., 2006).

Для инактивации негативного воздействия активных форм кислорода на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем. Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови). Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза. Наряду с последней активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин, селеносодержащий фермент глутатион­пероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре ингибитора протеиназ. Интенсивная генерация активных форм кислорода может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность которой в норме довольно низкая. С целью уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии постгипоксической энцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяют лекарственные препараты, обладающие антиоксидантными, то есть цитопротекторными свойствами (Маркова И.В. и соавт., 1999; Кольман Я.Р., 2000; Бульон В.В. и соавт., 2003; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Цитофлавин ® — комплексный препарат с цитопротекторным действием, содержащий ЯК (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Цито­флавин ® обладает антиоксидантным и антигипоксическим действием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов АОЗ (Kendell E. et al. (Eds.), 2000; Ливанов Г.А., 2009). Цитофлавин ® активирует окислительно-­восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в центральной нервной системе (ЦНС), восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности (Ливанов Г.А. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Ливанов Г.А., 2009; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

В последние годы в клинической практике применяют биологически активные вещества с широким спектром фармакологического действия — соединения ЯК. Производные ЯК обладают антиоксидантными и цитопротекторными свойствами. Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Афанасьев В.В., 2005; Румянцева С.А. и соавт., 2005).

ЯК является естественным эндогенным субстратом клетки. В условиях гипоксии ее действие реализуется в цикле трикарбоновых кислот и окислительном фосфорилировании. ЯК ускоряет оборот дикарбоновой части цикла трикарбоновых кислот (сукцинат — фумарат — малат) и снижает концентрацию лактата, что очень важно при ее сочетании с рибоксином. ЯК повышает кругооборот цикла трикарбоновых кислот, следовательно, увеличивает объем энергии, необходимой для синтеза АТФ и гамма-аминомасляной кислоты, что важно в сочетании ЯК и рибоксина. Увеличение количества субстрата (сукцината) позволяет осуществлять фосфорилирование белков вследствие активации субстратом тройного ему фермента. ЯК увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, воссоздания протонного градиента на их мембранах и смещения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, то есть усиливает отдачу кислорода тканям. В условиях гипоксии экзогенно вводимый сукцинат (входящий в состав препарата Цитофлавин ® ) может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатоксидазной системы с последующим потреблением ЯК в дыхательной цепи митохондрий. В совокупности с рибоксином и никотинамидом ЯК расширяет возможности применения препарата Цитофлавин ® в качестве неконкурентного антагониста NMDА-рецепторов и создает основу для его применения в терапии не только при острых состояниях, но и при хронических дегенеративно-­дистрофических неврологических и сердечно-сосудистых заболеваниях, астеническом и абстинентном синдромах, в основе которых лежит эксайтотоксичность (Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Сайко О.В., Стаднік С.М., 2010).

У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с повышением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня макроэргов — АТФ и креатинфосфата, а также антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона. Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный «челночный» механизм, а ЯК повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибофлавина через мембраны. Цитопротекторное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей:

Известно, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев как флавинат-, так и NAD-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD — никотинамида — активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы, защищающие мембраны клеток от разрушения радикальными частицами.

Никотинамид также является селективным ингибитором образующегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинте­тазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу клеток (Федин А.И. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Таким образом, можно сделать вывод, что Цитофлавин ® обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в терапии при гипоксических состояниях головного мозга различной этиологии. Принципы биохимической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация ПОЛ, дезинтоксикационные свойства препарата Цитофлавин ® свидетельствуют о перспективности его применения.

Возможности применения препарата Цитофлавин ® в кардиологии

Эффективность применения препарата Цитофлавин ® оценивается прежде всего клинически, а также по показателям газообмена и свободнорадикальных процессов. В последнее время появились данные об успешном применении препарата при кардиохирургических операциях. В частности Цитофлавин применяли при операциях коронарного шунтирования на бьющемся сердце. В этих случаях препарат применяли с целью профилактики нежелательных изменений гемодинамики и возникновения аритмий при пережатии коронарной артерии в момент наложения анастомоза с аутовенной или внутренней грудной артерией. Принимая во внимание тот факт, что Цитофлавин ® обладает механизмом биохимической коррекции тканевого транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, можно сделать предположение о перспективности его применения при операциях в условиях искусственного кровообращения с целью профилактики ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (Афанасьев В.В., 2005; Надирадзе З.З. и соавт., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Цитофлавин ® при ишемическом повреждении мозга

В клинических условиях благодаря этим эффектам препарата происходит восстановление сознания и когнитивных способностей головного мозга, улучшение мозгового кровотока, купируются расстройства чувствительности и нарушения рефлекторной деятельности, стабилизируется метаболическая активность ЦНС. В ходе 5-летнего исследования, охватившего достаточно большую выборку пациентов с ОНМК различного характера (302 человека с ишемическим и 79 — с геморрагическим инсультом), установлено, что включение цитопротекторов в комплексную терапию способствует более быстрому восстановлению сознания, а также более быстрому и опережающему группу сравнения регрессу очагового неврологического дефицита. Сравнительный анализ эффективности различных препаратов, способных регулировать оксидативный стресс, выявил преимущества препарата Цитофлавин ® : в соответствующей подгруппе пациентов летальность составила 12,2%, в том числе 8,7% — у больных с ишемическим инсультом и 16,5% — у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием, что достоверно меньше, чем в группе сравнения и в подгруппе пациентов, получавших другой препарат (рибоксин).

Оценка динамики изменений неврологического статуса в зависимости от сроков применения терапии препаратом Цитофлавин ® показала, что наиболее эффективным является введение препарата в первые 2–24 ч от появления начальных симптомов заболевания. Раннее начало коррекции препаратом Цитофлавин ® обеспечивает снижение летальности в среднем на 5–6%.

Аналогичные результаты получены и в других плацебо-­контролируемых исследованиях применения препарата в лечении пациентов с инфарктом головного мозга в острый и ранний восстановительный периоды. Применение препарата Цитофлавин ® обеспечивало положительную динамику неврологического статуса у 94% больных, в то время как в группе плацебо улучшение отмечено лишь у 40,7% пациентов. Клинический эффект антиоксидантного препарата проявлялся в повышении двигательной активности, восстановлении речи, улучшении концентрации внимания, памяти, способности к запоминанию, увеличении скорости сенсомоторных реакций, что обеспечивало оптимальную социальную адаптацию.

В общей структуре ишемических инсультов 10–14% составляет поражение вертебробазилярного бассейна, занимающее 2-е место после инфаркта в зоне кровоснабжения средней мозговой артерии. Изучение эффективности препарата Цитофлавин ® как нейрометаболического средства установило целесообразность его применения в острый период вертебробазилярного инсульта для поддержания жизненно важных функций стволового отдела мозга. Применение препарата повышало уровень восстановления нарушенных процессов уже на 10-е сутки применения (Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

Подчеркнем, что все исследователи, изучавшие влияние препарата Цитофлавин ® на состояние больных с ОНМК, отмечают необходимость его применения в максимально ранние сроки (в первые 12 ч) от начала развития инсульта. Препарат вводят только внутривенно капельно медленно (60 капель в 1 мин) в дозе 10 мл в разведении 200 мл физиологического раствора или 200 мл 5% раствора глюкозы 2 раза в сутки в течение 10 дней. Пациентам в тяжелом состоянии разовая доза может быть повышена до 20 мл. Учитывая «омоложение» цереброваскулярной патологии, очень важной особенностью препарата Цитофлавин ® является отсутствие возрастных ограничений к применению (Дунаев В.В. и соавт., 1989; Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2005а; 2005б; Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

Заключение

Основываясь на данных литературы об эффективности препарата Цитофлавин ® в лечении пациентов с различными вариантами острой и хронической сердечно-сосудистой патологии, можно сделать вывод о целесообразности его применения как важного компонента патогенетической терапии при этих нарушениях.

Список использованной литературы

Сучасні цитопротектори(антигіпоксанти, антиоксиданти): у чому феномен популярності в кардіології та неврології?

М.С. Єгорова, Ю.Ю. Гармаш

Резюме. У статті розглянуто можливості та перспективи застосування сучасних цитопротекторів, зокрема препарату Цитофлавін®, у складі комплексної терапії при гіпоксичних станах головного мозку різної етіології, наведено результати досліджень його клінічної ефективності. Ґрунтуючись на даних літератури про ефективність препарату в лікуванні пацієнтів із різними варіантами гострої та хронічної серцево-судинної патології, зроблено висновок про доцільність його застосування як важливого компонента патогенетичної терапії цих порушень.

Ключові слова: цитопротектори, серцево-судинна патологія, Цитофлавін®.

Адрес для переписки:
Егорова Мария Сергеевна
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
Государственное учреждение «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»,
отдел сосудистой патологии головного мозга,
отделение реабилитации неврологических больных

Источник