Цитокинотерапия что это такое
Цитокинотерапия что это такое
Цитокины представляют собой белки, одни из которых регулируют клеточный рост, а другие участвуют в иммунном ответе и в воспалительных процессах. Это низкомолекулярные белки, которые обычно находятся в гликозилированной форме. Цитокины продуцируются различными клетками, и обычно их регуляторный эффект реализуется вблизи от места образования (как для аутокринных или паракринных стимулов).
Их применение в качестве противоопухолевых средств основано на способности подавлять клеточный рост, оказывать прямое цитотоксическое действие, сенсибилизировать опухоль к воспалительным процессам или к клеткам иммунной системы, а также усиливать восстановление клеток здоровых тканей от повреждений, полученных при действии на них цитотоксических препаратов. Лечение цитокинами оказалось эффективным в одном или двух случаях довольно редких опухолей.
Интерфероны для лечения рака
В качестве противоопухолевых препаратов испытано три класса интерферонов (IFN), а, b, и у. Они обладают сложным механизмом действия. Интерфероны оказывают прямое антипролиферативное действие на опухолевые и здоровые клетки, индуцируют процесс дифференцировки в некоторых линиях лейкозных клеток, а также усиливают цитотоксический эффект Т-клеток, естественных и активируемых лимфокина ми клеток-киллеров (LAK). В опухолевых клетках они усиливают экспрессию основного комплекса гистосовместимости I и II.
В таблице ниже приведены примеры использования интерферонов в лечении онкологических заболеваний. Среди побочных эффектов отмечены развитие симптоматики, напоминающей гриппозную, которая сопровождается ознобом (псевдогрипп), головными и мышечными болями с подъемом температуры; может развиться лейкопения. Проявление этих симптомов зависит от дозы назначаемых лекарственных средств. В крови отмечено образование антител, нейтрализующих действие препаратов.
Интерлейкины для лечения рака
Интерлейкины (IL) представляют собой группу пептидов, которые действуют как модуляторы иммунных процессов и воспаления. Наиболее часто в клинике используется интерлейкин-2.
Интерлейкин-2. Этот интерлейкин представляет собой гликопротеин (мол. масса 15 кДа), продуцируемый активированными Т-клетками. Он связывается с рецепторами на поверхности Т-клеток. Рецептор состоит из двух субъединиц, каждая из которых способна связывать IL-2 с низким сродством, однако вместе они прочно связывают лиганд. Интерлейкин-2 стимулирует синтез IFN-IF и фактора некроза опухоли (TNF, см. ниже), а также активирует цитотоксические лимфоциты.
Последние вызывают гибель клеток, независимо от присутствия на них антигенных детерминант или антигенов комплекса гистосовместимости.
В случаях метастазирующей карциномы почки и меланомы, при изолированном назначении, IL-2 проявляет активность у 15-30% больных. У некоторых больных отмечается продолжительный эффект. Постоянная инфузия препарата обладает преимуществами перед введением болюса (обеспечивается постоянный эффект препарата и меньшая степень проявления побочных эффектов).
При комбинированном введении клеток LAK (активация лимфоцитов, взятых от больного, их культивирование и введение обратно в кровоток) и IL-2 у отдельных больных может проявляться более высокая лечебная эффективность, однако общий результат при этом не меняется. Препарат вызывает большое количество побочных эффектов: подъем температуры, летаргию, гипотонию, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, тошноту и рвоту, анемию, нейтропению, потерю ориентации и сонливость. Проявление этих эффектов зависит от дозы.
Интерлейкин-6. Этот цитокин продуцируется клетками костного мозга и остеобластами человека. При миеломе он, по-видимому, действует как паракринный ростовой фактор и образуется в повышенных количествах у больных. Причины этого неясны. Образование интерлейкина-6 находится под контролем IL-1. Интерлейкин-6 стимулирует активность остеокластов, а также, вероятно, образование тромбоцитов.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»
Цитокинотерапия что это такое
Условно выделяют четыре группы цитокинов иммунной системы [16]:
Предпосылками к клиническому применению цитокинов явились картирование их генов, фармакологический синтез, определение клеток-продуцентов и клеток-мишеней, установление их участия в физиологических и патофизиологических процессах организма.
В настоящее время в современной клинике применение цитокинов видится в трех направлениях: с диагностической целью, в лечении многих заболеваний человека (цитокинотерапия) и с целью профилактики [7; 12].
Показания к цитокинотерапии с использованием rIL-2
1. Сепсис любой этиологии, особенно на этапе несбалансированного развития системного противовоспалительного ответа, проявляющегося формированием глубокой иммунодепрессии [10].
2. В постшоковом периоде у больных с купированными явлениями инфекционно-токсического шока любой степени тяжести.
3. Гнойные осложнения послеоперационного периода у больных с высокой степенью риска генерализации инфекции (перитонит, панкреонекроз), сопровождающиеся нарастанием явлений эндотоксикоза и прогрессирующей иммунодепрессией.
4. Вялотекущие гнойные процессы при неэффективности предшествующей традиционной терапии (антибактериальной, детоксикационной, инфузионной, противовоспалительной и т.д.).
5. Любые инфекционно-воспалительные, послеоперационные осложнения, развивающиеся у исходно иммунокомпрометированных больных (лица пожилого и старческого возраста; с высокой степенью коморбидности; с клиническими признаками вторичного иммунодефицита) или же при выполнении объемных оперативных вмешательств.
6. Диагностированное состояние иммунодепрессии, которое подтверждается одним из следующих лабораторных признаков:
— абсолютная лимфопения (лимфоциты крови менее 1,4 х 10 9 л);
— содержание HLA-DR + моноцитов менее 30%;
— количество апоптотических лимфоцитов крови более 10%;
— количество апоптотических нейтрофилов в крови более 18%;
— выраженная иммуносупрессорная активность сыворотки крови больных (индекс супрессорной активности менее 0,8) [13].
Противопоказания к применению цитокинотерапии
1. Неадекватно проводимое хирургическое лечение гнойного процесса, связанное с неустраненной причиной или недостаточной санацией гнойного очага.
2. У больных с некупированным инфекционно-токсическим шоком, острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
3. Терминальное состояние больного с явлениями выраженной декомпенсации жизненно важных органов и систем (IV стадия полиорганной недостаточности по шкале SOFA) [13].
Выводы
Рецензенты:
Ситников В.А., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.
Варганов М.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.
Что такое цитокинотерапия и как она помогает бороться с раком
Раковые клетки есть в организме каждого человека, и это нормально. Наша иммунная система ежедневно их отслеживает и уничтожает. Но если она даёт сбой, эти клетки начинают расти и делиться. Так развивается злокачественное новообразование, с которым организм уже не в состоянии справиться сам.
Но если задействовать собственные защитные противоопухолевые системы организма с помощью синтезированных белков – цитокинов человека, болезнь можно победить. В этом и заключается суть цитокинотерапии. 
Что это?
Цитокины – это белки, вырабатываемые нашей иммунной системой, которые регулируют широкий спектр процессов, протекающих в организме и уничтожают только раковые клетки, не повреждая здоровые. Но для эффективной борьбы собственных цитокинов зачастую не хватает, поэтому иногда применяются препараты-цитокины: они активизируют противоопухолевые иммунные механизмы и помогают бороться с опухолью. Это и заложено в основу цитокинотерапии – сравнительно нового метода борьбы с раком. Он пока не получил такой известности, как химио- или лучевая терапия, но препараты-цитокины прошли клинические испытания в РОНЦ им. Блохина. Лекарства официально разрешены для лечения злокачественных опухолей.
Это помогает бороться с раком?
100% эффективности пока что ожидать не приходится, но у некоторых больных наблюдаются улучшения: опухоли уменьшаются, онкопроцесс стабилизируется и т.д. Всё зависит от стадии и вида опухоли, от общего состояния больного. Конечно, чем более запущено заболевание, тем сложнее добиться положительного результата. Но даже в тяжёлых случаях при распространённых опухолевых процессах со множественными метастазами в различных органах, когда все возможности химиотерапии были исчерпаны или химиотерапию невозможно проводить в виду тяжелого общего состояния пациента, общее самочувствие больного может улучшиться, а развитие болезни – замедлиться. 
В противорецедивом лечении цитокинотерпия на сегодняшний день является единственным средством, используемым после завершения основного курса противоопухолевого лечения. Здесь применение цитокинотерапии позволяет значительно увеличить безрецидивный период, а в некоторых случаях и свести его на нет.
Кроме того, цитокинотерапия может смягчать последствия химиотерапии: она снижает риск развития нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении, анемии и прочих осложнений, а сами цитокины не токсичны и не вызывают жёстких побочных эффектов.
Как проводится цитокинотерапия?
Лечение назначать может только врач-онколог. Для начала нужен анализ крови на иммунный статус и иммунограмма (где особое внимание уделяется фактору некроза опухоли). На основании полученных результатов, в зависимости от формы и стадии болезни, совместно с онкоиммунологом принимает решение о длительности, частоте и дозировке курсов цитокинотерапии. Эффект будет зависеть не только от свойств препарата, но и от особенностей опухолевых клеток конкретного больного. Поэтому, чтобы понять, насколько эффективна цитокинотерапия, проводят 1-2 курса с последующей оценкой динамики заболевания – после завершения курса больной должен пройти повторную диагностику (МРТ, ПЭТ, КТ, УЗИ, определение уровня онкомаркеров и т. д.). Цитокины вводятся инъекционно – подкожно или внутримышечно. 
Есть ли противопоказания?
Да, цитокинотерапию не назначают беременным и кормящим женщинам, людям с аутоиммунными заболеваниями и индивидуальной непереносимостью (такое случается редко).
А можно отказаться от химиотерапии и операции?
Если есть показания для операции, проведения химио- или лучевой терапии, то отказываться от них нельзя, тем более что при комплексном подходе, в сочетании с цитокинотерапией достигается максимальный лечебный эффект.
О Цитокинотерапии
Одно из самых страшных заболеваний постигших человечество это онкология. Канцер (рак) звучит как приговор. По крайней мере до недавнего времени так все и было. В настоящее время мировая наука доказательно озвучивает тезис о излечимости рака. Считается, что на ранних стадиях рак излечим. Вся проблема в том, как эту раннюю стадию обнаружить. За рубежом, в частности в Америке, Англии, Канаде существует планово-предупредительная система, предусматривающая обязательную диспансеризацию населения. Именно обязательную, так как в противном случае к отказникам применяются штрафные санкции. К сожалению в России такая система отсутствует и большинство заболевших узнают об этом на 3-4 стадии заболевания. Речь уже идет не об излечении, а о продлении жизни и врачи берут на себя смелость определять срок дожития, нанося тем самым больному непоправимую психологическую травму И что же делать если диагноз состоялся? Что это приговор? К сожалению большинство врачей так и считают. Поэтому отношение к онкологическим больным у них соответствующее. А когда врач не верит в излечение пациента, то что остается делать такому больному? Смиренно ожидать смерти, выполняя назначения лечащего врача. Так в большинстве случаев и происходит. Вывод: Если случилась такая беда, не нужно опускать руки и паниковать. Рак не приговор, а диагноз. И успех излечения на 99% зависит от самого человека. А врач только его помощник или не помощник в сражении со страшной, но не смертельной болезнью.
Ингарон, это иммунный цитокин, именуемый интерферон- Гамма. Он способен восстановливать утраченную способность иммунной системы распознавать и уничтожать раковые клетки. Курс цитокинотерапии предполагает 20 инъекций (10 Рефнот+10 Ингарон) по определенной схеме. Совместное курсовое применение Рефнота и Ингарона имеет эффект синергетики, т.е. взаимного усиления и получения хорошего результата лечения.
Лечение рака цитокинами предполагает их применение курсами по 20 уколов ежемесячно. Количество курсов зависит от степени погруженности организма в болезнь. Результат лечения виден уже после первого курса. Лечиться можно и в домашних условиях т.к. инъекции обычные, делаются внутримышечно или подкожно с соблюдением правил антисептики. Врачебное сопровождение в виде консультаций и обследования после каждого курса обязательно.
В связи с тем, что ХТ как основной способ лечения рака отходит на второй план в связи с малоэффективностью, токсичностью и опасностью для здоровья больного, цитокинотерапия становится все более востребованной, т.к. при ее применении получаются следующие эффекты:
Цитокинотерапия
Цитокинотерапия относится к тем методам лечения, которые возможно проводить при любой стадии, даже ослабленным больным с IY стадией опухолевого процесса, пациентам с выраженной сопутствующей патологией (сердечно-сосудистой, печеночной, почечной и т.д.).
Цитокины- это специфические белки, синтезируемые клетками крови, иммунной системой организма человека, цель которых обеспечить передачу межклеточных регулирующих сигналов и через рецепторы воздействовать на клетки, регулировать широкий спектр процессов, протекающих в организме. Цитокины уничтожают избирательно только злокачественные клетки, не повреждая здоровые.
Полученные за последние 25 лет данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных свидетельствуют, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа. Выявлены закономерности влияния развивающейся опухоли на иммунную систему организма, а также зависимость степени подавления иммунного ответа от размера опухоли и проводимой химио- или радиотерапии. Эти данные послужили основанием для использования методов цитокинотерапии как самостоятельного метода, так и в составе комплексного лечения злокачественных новообразований.
Цитокины применяются в онкологической практике уже несколько десятилетий. Но до последнего времени это были в основном интерферон- альфа и интерлейкин-2, эффективность которых была отмечена только при раке почки и меланоме кожи. Однако в последнее время появились новые препараты, противоопухолевый эффект которых поднимает возможности цитокинотерапии на совершенно новый уровень.
Одним из таких цитокинов является фактор некроза опухоли- альфа (ФНО-альфа), осуществляющий свои функции через соответствующие клеточные рецепторы, расположенные на злокачественных клетках. ФНО при необходимости, вырабатывается некоторыми клетками иммунной системы в организме человека (макрофаги, моноциты). Основная цель ФНО-альфа подойти к злокачественной клетке, соединиться с рецепторами на ней и запустить программируемую клеточную гибель. Так устроена и работает наша иммунная система на протяжении нескольких тысячелетий. ФНО-альфа начали применять еще в 80-е года XX века в Европе и США и продолжают использовать в настоящее время. Однако в связи с высокой токсичностью препарата, применяют его в основном в региональной перфузии, когда орган, пораженной опухолью, (печень, конечность) выключают из общего кровотока и препарат циркулирует через аппарат искусственного кровообращения только в конкретном органе, не попадая в общее кровеносное русло.
В России коллективом ученых в 1990 г. был создан рекомбинантный препарат Рефнот, полученный путем слияния генов Фактора Некроза Опухолей и Тимозина-альфа1 (ФНО-Т), который стал иметь низкую системную токсичность, но при этом сохранил противоопухолевый спектр и активность природного ФНО (ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина г. Москва и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова г. Санкт-Петербург). Препарат прошел три полных фазы клинических испытаний, с 2009г. официально разрешен для лечения злокачественных опухолей и в настоящее время активно внедряется в практическую онкологию, находя применение при различных видах опухолей и их локализациях. Благодаря снижению токсичности, данный препарат возможно вводить подкожно или внутримышечно, благодаря чему происходит воздействие как на первичный опухолевый очаг, так и на отдаленные метастазы, в отличие от ФНО-альфа, действие которого было ограничено только первичным очагом при регионарной перфузии.
Другим перспективным препаратом для лечения злокачественных опухолей является Интерферон- гамма (у-ИФН). В России в 1990г. нашими учеными на основе интерферон- гамма был синтезирован препарат Ингарон, который также прошел все три стадии клинических испытаний в РОНЦ им. Н. Н. Блохина г. Москва и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова г. Санкт-Петербург. Препарат официально разрешен для лечения злокачественных опухолей и применяется в практическом здравоохранении с 2005года. Особенностью Ингарона является то, что он активирует рецепторы на злокачественных клетках, с которыми потом соединяется Рефнот. Именно поэтому цитокинотерапию Рефнотом в ряде клинических случаев необходимо сочетать с Ингароном.
Благодаря простоте введения данных препаратов (подкожно или внутримышечно), лечение возможно проводить как амбулаторно, так и в домашних условиях.
Противопоказаниями к цитокинотерапии являются только аутоиммунные заболевания и беременность.
Рефнот и Ингарон воздействуют на опухоль как опосредованно, усиливая общий иммунный статус (через активацию собственных клеток иммунной системы- фагоцитов, Т-лимфоцитов и т.д.), так и на прямую, соединяясь с рецепторами злокачественных клеток и запуская целый каскад механизмов, приводящих к уничтожению клетки или повреждению ее генетического субстрата (ДНК и РНК).
Эффекттивность цитокинотерапии:
Казалось, можно было бы ожидать 100% эффективности цитокинов при таком механизме действия. На практике это не совсем так. Положительный эффект цитокинотерапии составляет от 30-60%. Эффективность метода зависит от стадии заболевания, локализации опухолевого процесса, морфологии и распространенности опухоли, общего состояния пациента и ряда других факторов. Под положительным эффектом мы понимаем как уменьшение размеров опухоли, так и стабилизацию опухолевого процесса, отсутствие дальнейшего прогрессирования заболевания. Конечно, чем выше стадия и тяжелее общее состояние пациента, тем менее результативно лечение. Однако, эффективность применения цитокинотерапии отмечалась даже при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами в различных органах, при общем состоянии пациента средней степени тяжести, когда все возможности химиотерапии были исчерпаны или химиотерапию невозможно было проводить в виду тяжелого общего состояния пациента, выраженной сопутствующей патологии. При этом помимо прямого воздействия на опухоль, в процессе цитокинотерапии у пациентов улучшался аппетит, увеличивался общий тонус, физическая активность. При IY стадии онкологического процесса шансов полностью излечить больного практически нет, однако остановить дальнейшее развитие болезни и продлить жизнь пациента на несколько лет, сохранив хорошее качество жизни, возможно.
При введении цитокинов возможно несколько вариантов дальнейшего развития событий:
Клинический эффект будет зависеть не только от свойств препарата, но и от особенностей опухолевых клеток конкретного больного. Поэтому, чтобы понять, насколько эффективна цитокинотерапия, необходимо проводить 1-2 курса с последующей оценкой динамики заболевания, используя различные инструментальные методы обследования.
Помимо применения цитокинов, как самостоятельного метода, возможно их применение совместно с химиотерапией и лучевой терапией. При сочетании с цитокинами значительно облегчается переносимость химиолучевого лечения. Цитокины снижают явления интоксикации, предотвращают развитие нейтропении и возможных инфекционных осложнений после химиотерапии. Кроме того, Рефнот усиливает действие большинства химиопрепаратов. Таким образом, Рефнот можно рассматривать и как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Схема цитокинотерапии подбирается индивидуально каждому пациенту в зависимости от конкретного клинического случая и схемы химиотерапии.
Основные эффекты цитокинотерапии:
Подводя итог, можно сформулировать основные действия современной цитокинотерапии опухолей:
В заключении хотелось бы обратить внимание на то, что цитокинотерапия- это не панацея от рака. Это самостоятельный метод, возникший на основе доказательной медицины несколько десятилетий назад. Новые возможности данного метода появились при появлении новых, более эффективных препаратов Рефнота и Ингарона. Данные препараты прошли клинические испытания и получили официальное разрешение для применения в лечении злокачественных опухолей. Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами различных локализаций. Но это не означает, что нужно отказываться от химиолучевого лечения или операции в пользу цитокинотерапии. Каждый метод имеет свою эффективность и свои механизмы воздействия на злокачественную опухоль. Поэтому максимально возможный лечебный эффект достигается при комплексном применении всех методов лечения, показанных в каждой конкретной клинической ситуации.
В «Клинике онкоиммунологии и цитокинотерапии» пациенты могут получить подробную консультацию, на приеме разрабатывается индивидуальная схема лечения для каждого больного в зависимости от локализации опухоли, распространенности злокачественного процесса, общего состояния пациента с применением цитокинотерапии в монорежиме, а также в сочетании с химиотерапией, лучевым методом.