Цитохром 450 что это
Цитохром 450 что это
Подавляющее большинство реакций первой фазы метаболизации катализируется ферментами, называемыми оксидазной системой цитохрома Р450 со смешанной функцией, цитохромами Р450 или просто Р450. Эти ферменты, как считали сначала, сходны с митохондриальными цитохромами; они красные (пигменты) и в определенных условиях максимально поглощают лучи с длиной волны 450 нм. У человека описано более 20 различных Р450-ферментов.
Большинство тех из них, что участвует в метаболизаиии лекарств, по-видимому, кодируется генными семействами CYP1, CYP2 и CYP3. Субстраты для CYP2D6 перечислены в таблице ниже. Следует отметить, что ацетаминофен метаболизируется цитохромами P450IA2 и Р450IIЕ1. Каждое семейство Р450 делят на подсемейства, обозначаемые заглавными буквами, а отдельные Р450-ферменты — арабскими цифрами.
Так, P450IA1 и P450IA2 — индивидуальные ферменты внутри одного семейства и подсемейства Р450, т. е. очень близкие между собой.
Р450 в печени. Многие лекарства, по-видимому, метабол изируются в печени единственной формой Р450, поскольку каждая из них обладает уникальным активным связывающим участком, способным метаболизировать лекарство. Похоже, что в семейство CYP1 у человека входит всего два гена — CYPIA1 и CYP11A2. Постоянно экспрессируется в человеческой печени только один из них — CYP1A2.
Каталитическая активность печеночного Р4501А1 усиливается у пациентов, курящих сигареты или регулярно потребляющих приготовленную на углях пищу. P450IA2 представляет собой гидроксилазу арильных углеводородов, причем именно этот печеночный Р450 лучше всего соответствует ферменту, называвшемуся раньше Р448. P450II — самое крупное известное к настоящему времени семейство человеческих цитохромов Р450.
Человеческий P450IIE индуцируется этанолом и соответствует микросомной этанолокислящей системе (МЭОС). Р450IIЕ1 индуцируется также изониазидом, но не фенобарбиталом. P450IIC и P450IID экспрессируются в печени, но индуцирующие их агенты не выявлены. Гены P450III индуцируются глюкокортикоидами, антиэпилептическими средствами и антибиотиками-макролидами. Р450IIIА4 — основной фермент этой группы, присутствующий в печени взрослых людей. В печени плода основная доля Р450-ферментов соответствует Р450IIIА7. У мужчин печеночная активность семейства P450III выше, чем у мужчин.
Лекарства, служащие субстратами для Р450IIIА, должны метаболизироваться медленнее, если пациент одновременно принимает ингибиторы Р450IIIА, и быстрее при приеме индукторов Р450IIIА.
CYPIID6. Значительное количество лекарств с потенциально сильным ингибирующим действием метаболизируется изоферментом P450IID6. Флуоксетин и его главный метаболит норфлуоксетин являются сильными ингибиторами цитохрома P450IID6 (CYPIID6) и препятствуют печеночной метаболизации им лекарств, что приводит к заметному повышению их уровня в плазме и ассоциированной интоксикации.
Р450 в кишечнике. Р450 присутствуют в клетках кишечных крипт, а их максимальная концентрация наблюдается в энтероцитах вершины ворсинки. Они сосредоточены главным образом в апикальной части зрелого энтероцита, залегая полосой сразу под щеточной каемкой. Основной энтероцитарный Р450 у человека относится к семейству Р45IIIА, а точнее это P450IIIA4.
Энтероцитарный P450IIIA эффективно катализирует первую стадию метаболизма некоторых перорально принимаемых лекарств. Таким образом, большинство липофильных агентов прежде, чем попасть во внутреннюю среду тела, должно пересечь зону с высокой плотностью Р450.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Роль семейства цитохромов P450 в патогенезе и лечении НАЖБП
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Мы продолжаем нашу программу. У нас лекции и дискуссии по гинекологии заканчиваются, мы полностью вошли в регламент, поэтому постараемся из него не выходить. Профессор Полунина Татьяна Евгеньевна открывает секцию гастроэнтерологии. Лекции «Роль семейства цитохромов P450 в патогенезе и лечении неалкогольной жировой болезни печени».
Татьяна Евгеньевна Полунина, профессор, доктор медицинских наук:
– Цитохромы P450 (CYP 450) – так называется большое семейство универсальных ферментов организма человека. Цитохромы P450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, таких как эндогенные соединения (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины), а также экзогенные соединения (лекарственные препараты, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены и мутагены), последние называются ксенобиотиками.
В данном слайде вы видите, где располагаются цитохромы P450. Они располагаются в гепатоците, в цитозоле. Эндоплазматический ретикулум является основой для расположения. И, в частности, липидная мембрана, которая содержит двухслойный слой фосфолипидов, имеет на себе несколько соединенных структур. Это цитохром, который включает в себя железопротеин, никотинамидадениндинуклеотид и оксидоредуктаза, которая включатся в комплекс метаболизма лекарственных препаратов и выше представленных ксенобиотиков.
Наиболее распространенными представителями этой группы, к которым обращаются клиницисты, являются цитохромы P452 АС, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. Эти ферменты катализируют широкий спектр метаболических реакций и один цитохром, может метаболизировать несколько лекарственных препаратов, которые имеют различную химическую структуру. Один и тот же лекарственный препарат подвергается различному воздействию в цитохроме P450 и в различных органах. И вот, в частности, важнейший цитохром, на который мы обращаем внимание, это цитохром P450 2E – важнейший изофермент цитохрома P450, он расщепляет липопротеины низкой плотности.
В настоящее время разработаны методы не только фенотипирования, которые основаны на субстратной специфичности определенных изоферментов цитохрома P450, но и активность того или иного фермента и метаболизма определяется по фармакокинетике маркерного субстрата и изменением концентраций неизмененного вещества и его метаболита. А вот определение изоферментов цитохрома P450 путем идентификации генов соответствующих изоферментов осуществляется с помощью полимеразной цепной реакции. Это называется генотипированием изофермента цитохрома P450.
На данном слайде мы видим, что в гепатоците то место, где расположены эндоплазматический ретикулум, цитохромы P450, которых насчитывается более 50, и лекарства, которые расщепляются в определенном цитохроме, оно в ряде случаев соединяется с цитохромом и образует везикулу, которая повреждает гепатоцит, вызывая при этом стресс и цитокины; приводит к активизации туморнекротического фактора и, в частности, является триггерным фактором для запуска каспаз, что проявляется с каталитическими процессами.
Неалкогольная жировая болезнь печени, которую впоследствии выделили в нозологическую единицу, стали называть как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) с 1980 года, обнаружив в печени не злоупотребляющих алкоголем пациентов изменения, которые сходны с такими же, как при алкогольном поражении.
Естественное течение неалкогольной жировой болезни печени включает в себя стеатоз как начальную стадию, которая, не прогрессируя, может протекать бессимптомно, и стеатогепатит, который сопровождается ужасными вегетативными проявлениями, синдромом цитолиза и диспепсическими проявлениями. При развитии фиброза возникает достаточно серьезная проблема – цирроз печени, и развивается в дальнейшем портальная гипертензия и карцинома.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что еще в 1894 году Кирнан предложил определенную архитектонику печени, которая состоит из балочного строения. На периферии балок, которые состоят из гепатоцитов полигональной формы, расположена триада: желчный ход, портальная вена и артерия. Данный слайд представляет нормальную здоровую печень и жировую инфильтрацию гепатоцитов. Стеатоз печени, который является одной из первых фаз развития неалкогольной жировой болезни печени, представлен в морфологическом виде на данной схеме.
Следующим вариантом развития воспалительного процесса, который приводит к фиброзной ткани, распространению ее по печени, мы видим стеатогепатит и в дальнейшем цирроз печени с развитием портальной гипертензии. Чаще всего это микронодулярный цирроз печени, который уже совершенно четко утвержден в стадиях развития неалкогольной жировой болезни печени, он сопровождается портальной гипертензией, варикозным расширением вен пищевода, желудка, осложнениями, которые типичны для цирроза печени, и летальным исходом.
При неалкогольном стеатогепатите наиболее часто развиваются моменты, которые связаны чаще всего как сопутствующие заболевания: сахарный диабет, ожирение. У пациентов неалкогольный стеатогепатит развивается до 75%, а если сочетается сахарный диабет и ожирение, то это уже 90% пациентов имеет неалкогольную жировую болезнь печени.
Печень, несомненно, главный орган-мишень, поражаемый при метаболическом синдроме. Инсулинорезистентность – ключевой признак, который является основой для накопления липидов внутри гепатоцитов, жировой дистрофии печени, неалкогольного стеатогепатита и цирроза печени.
Хотелось бы обратить внимание, что метаболический синдром включает в себя не только нарушения толерантности к глюкозе, но и дислипидемию, абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, ранний атеросклероз, нарушение гемостаза, гиперурикемию, гиперандрогению. Хотелось бы сказать, что неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, входит в состав метаболического синдрома и является в настоящее время квинтетом, который раньше назывался «смертельным квартетом».
Факторы риска, представленные на данном слайде, иногда меняются в разных странах, в частности американские позиции и европейские позиции незначительно разнятся. Но, тем не менее, окружность талии, уровень триглицеридов, липопротеидов, артериальное давление, в частности 130/85, уровень глюкозы – это те показатели, которые необходимо обязательно отслеживать у пациента с метаболическим синдромом.
Заболевания, ассоциированные с липидным обменом, это: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет второго типа, ишемическая болезнь печени, гипертоническая болезнь.
В схеме патогенеза особое значение имеет инсулинорезистентность жировой ткани. Повышение липогенеза, то есть увеличения уровня жирных кислот, увеличение синтеза триглицеридов и липотоксичность приводят к тому, что развивается инсулинорезистентность, а это приводит к метаболическим дисфункциям, стрессу эндоплазматического ретикулума, в котором также происходит метаболизм жирных кислот и в частности липопротеидов, и к активации воспаления. Это клетки Купфера и звездчатые клетки, которые в дальнейшем приводят не только к тому, что повышается уровень липидов очень низкой плотности, несомненно, это приводит к тому, что развивается стеатогепатит с фиброзом, и мы получаем активность процесса, который движется в сторону цирроза печени.
На уровне гепатоцита жирные кислоты, которые подвергаются эстерификации в триглицериды и экспортируются в виде липопротеидов низкой плотности, это в нормальном гепатоците ситуация, которая связана с окислением в митохондриях, пероксисомах и микросомах.
Несомненно, в механизме инсулинорезистентности, который здесь представлен, ключевая роль принадлежит туморнекротическому фактору, свободным радикалам, лептину, жирным кислотам и увеличению липолиза, который приводит к поглощению жирных кислот, к нарушению β-окисления жирных кислот в митохондриях и также к накоплению жирных кислот в гепатоците.
Индукция цитохромов P450 4A11 и P450 2E1 приводит к перекисному окислению липидов, которое приводит, несомненно, к активизации моментов, связанных с накопление триглицеридов. Гиперинсулинемия – ключевой момент, который ведет к инсулинорезистентности. Он приводит также к увеличению гликолиза, синтезу жирных кислот и накоплению триглицеридов в гепатоцитах.
В следующем слайде виден механизм взаимодействия между микросомальным окислением и митохондриальным β-окислением. Обратите внимание, что митохондриальная Ω-оксидация и митохондриальная β-оксидация приводят к запуску так называемых рецепторов пероксисомального β-окисления и в частности рецепторов, активируемых в пролиферации пероксисом. Это приводит к экспрессии накопления определенного белка и, соответственно, ацетил-коэнзим А, который накапливается и запускает механизм, приводит к перегрузке дикарбоновыми жирными кислотами.
В следующем слайде вы видите, что стеатогепатит и фиброз формируются на фоне митохондриальных активных форм кислорода. Ключевым моментом для запуска фиброза является, несомненно, накопление малондиальдегида, который приводит к формированию воспалительных инфильтратов, фиброзу и активации звездчатых клеток. Звездчатые клетки запускают индукцию цитокинов, таких как туморнекротический фактор, трансформирующие факторы роста. Истощение антиоксидантной системы приводит к запуску Fas-леганд, митохондриальной активной формы кислорода, возникает некроз гепатоцита, и в дальнейшем развивается фиброзная ткань, которая является основой для развития цирроза.
На данном слайде представлена схема, вы видите избыток липидов, которые накапливаются в гепатоците. Митохондриальная дисфункция и дисфункция цитохрома P450 приводит к активизации перекисного окисления липида, запуску клетки Купфера, воспалительных цитокинов, активации звездчатых клеток и апоптозу, который в дальнейшем приводит к развитию некроза гепатоцита.
Несомненно, повышение уровня свободных жирных кислот связано с адипоцитами. И снижение в частности эстерифицированного холестерина также приводит к различным стрессам ядерного рецептора. А особенно важен в настоящее время так называемый активированный рецептор пролиферации пероксисом, именно к нему направлены все взоры ученых, которые работают с ожирением, с диабетом, с неалкогольной жировой болезнью печени.
Моноцит (макрофаг) в ряде случаев повышением уровня воспалительных ответчиков (туморнекротического фактора, интерлейкинов-6, мембранные толл-подобные рецепторы, свободные жирные кислоты) также запускает моменты, которые связаны именно с патологическими эффектами жирных кислот.
Критерии оценки инсулинорезистентности всем известны еще с 1985 года. Ее определяют индекс HOMA – Homeostasis Model Assessment, и уже более современный индекс QUICKI – Quantitave Insulin Sensitivity. Здесь представлены концентрация инсулина, глюкоза сыворотки крови, а также нормы.
Хотелось бы обратить внимание, что не всем пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени необходимо проводить биопсию печени. У нас в настоящее время есть моменты, которые дают возможность нам определить уровень жировой инфильтрации печени. И в частности это фибротест.
В алгоритме диагностики неалкогольной жировой болезни печени мы уделяем внимание не только специфическим признакам, но также активности ферментов аланиновой и аспарагиновой трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, обращаем внимание на прием алкоголя, который обсуждался у предыдущих коллег. И я хотела бы обратить внимание, конечно, на факторы риска: метаболический синдром, инсулинорезистентность, сахарный диабет. Назначается терапия по коррекции данной ситуации, при необходимости биопсия печени. Несомненно, требуются абсолютные показания для проведения биопсии. И если индекс массы тела превышает 35 и 40, тогда уже проводятся мероприятия, которые связаны с хирургическим лечением.
Хотела бы обратить ваше внимание на ряд лекарственных препаратов (нестероидные – противовоспалительный глюкокортикоз, и стероидные препараты, антибиотики тетрациклинового ряда), ряд нутрициологических факторов (голодание, быстрое снижение веса, хирургические вмешательства, метаболические генетические факторы, в частности, наследственный гемохроматоз, различные яды) и другие сопутствующие заболевания. Это очень важно для дифференциальной диагностики.
В стадии стеатоза важно лечение ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии. В стадии стеатогепатита важнейшим моментом является устранение окислительного стресса, воспаления и фиброза.
Избыточная индукция цитохрома P450 2E оказывает вредное воздействие на гепатоциты вследствие высвобождения свободных радикалов. Эссенциальные фосфолипиды действуют не только как антиоксиданты, но также служат очень важным моментом для снижения активности цитохрома 2E1, что показано в работах М.Алейник. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что введение эссенциальных фосфолипидов может уменьшить индукцию цитохрома P450 2E (работы Владимира Трофимовича Ивашкина, которые были представлены с Мариной Викторовной Маевской в российских источниках в 2004 году).
В формировании конечной стадии неалкогольной жировой болезни печени принимают участие стеллатные клетки. И в лабораторных экспериментах было продемонстрировано, что полное предотвращение активации стеллатных клеток с применением ингибиторов CYP2E1 предотвращают развитие цирроза.
Хотела бы обратить ваше внимание, что не только российский автор М.Алейник, а также японский автор Акияма в журнале «Гепатология» в 2009 году на основании модели алкогольного поражения печени также уделяет внимание цитохрому P450 2E, ацетил-КоА оксидазе и никотинамидадениндинуклеотид-оксидаз, что эссенциальные фосфолипиды проявляют противовоспалительную антиапоптотическую и противофиброзную активность при данной патологии.
Это теоретический вариант предположения применения ингибиторов цитохромов P450, а в частности препарата «Эссенциале», который является эталонным, и является важнейшим моментом для ингибирования цитохромов P450 2E и, соответственно, P450 4A11. Это предотвращает окисление липидов, гликолиз и снижает синтез жирных кислот.
В лечении неалкогольной жировой болезни печени представлены препараты: инсулиновые сенситайзеры, антиоксиданты, гепатопротекторы, антимикробные препараты.
Но я хотела бы обратить внимание на фосфолипиды мембран. Они являются главными липидными компонентами клеточных мембран. Повреждение фосфолипидных мембран ведет к синдрому цитолиза, а избыток реактивных составляющих кислорода приводит к повреждению фосфолипидных мембран на основании микросомального γ-окисления и пероксимального β-окисления. Соответственно, повреждения фосфолипидных мембран – это гибель клетки, что приводит к запуску фиброза и активации звездчатых клеток.
Повреждения структуры печени – это повреждение мембран. В варианте эссенциальных фосфолипидов представляет собой материал, который восстанавливает клеточные мембраны взамен липидов. Восстановление структуры печени дает возможность восстановлению функции печени.
Наши пациенты страдают не только алкогольной жировой болезнью печени, алкогольными гепатитами, а имеются и другие заболевания печени, это факт неоспоримый. Хотела бы обратить ваше внимание, что по данным Е. Кунца (монография 2008 года) эссенциальные фосфолипиды обладают антифибротическим эффектом, действием, стабилизирующим желчь и мембрану гепатоцита.
Это издание, которое было выпущено в 2008 году на основании фармакологических и клинических данных. Терапия эссенциальными фосфолипидами представляется предпочтительным выбором для значимого уменьшения проявления и устранений жировой болезни печени различной этиологии, развившейся вследствие употребления алкоголя, ожирения и если даже причину не удается усмотреть.
Я хотела бы обратить внимание, что существует несколько исследований по «Эссенциале». Эти исследования достаточно всем известны. Но хотела бы сказать, что и с сахарным диабетом «Эссенциале» дает возможность у пациентов с неалкогольной болезнью печени нормализовать уровень глюкозы, гликированного гемоглобина, сывороточного холестерина.
И в заключение я хотела бы сказать, что поражение печени, характеризующееся накоплением жира при отсутствии злоупотребления алкоголем известно как неалкогольная жировая болезнь печени. Факторами риска является ожирение, сахарный диабет второго типа. В патогенезе неалкогольной жировой болезни печени особое значение отводится избыточной активности цитохромов P450 2E1. Клинические варианты течения болезни: боль в правом подреберье, астеновегетативные и диспепсические расстройства, гепатомегалия. И наш алгоритм диагностики основан на последовательном исключении алкогольных и ятрогенных, а также вирусных поражений печени.
При анализе лабораторно-инструментальных исследований синдромы цитолиза и холестаза очень важны. Жировая дистрофия печени по результатам морфологического исследования является экспертной оценкой. В лечении необходимо снижать вес, длительно использовать инсулиновые сенситайзеры, антиоксиданты и гепатопротекторы «Эссенциале Н» в дозе 5-10 мл внутривенно капельно, с переходом на таблетированную форму по две капсулы три раза в день. Несомненно, вес снижать сложно, но необходимо корректировать функцию печени и других органов.
Клиническая фармакология в практике терапевта. Система цитохрома P450. Ответы на вопросы.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
Если говорить о разделах клинической фармакологии, то мы можем выделить два основных и несколько таких развивающихся подраздела – это фармакодинамика, это фарамакокинетика. Фармакодинамика изучает совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия. Фармакокинетика изучает пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма. Если говорить о фармакодинамике, то здесь, конечно две фазы. Первая фаза – это фаза окисления, я буду сегодня больше останавливать на ней. Здесь как раз больше играет система цитохрома Р450. И вторая фаза – это последовательность реакций, это и глюкуронирование, и сульфатирование, и метилирование, и конъюгация с глутатионом – очень тоже важный факт защиты, например, клетки, с глутамином. Мы видим, и я чуть больше расскажу о том, что и первая фаза, и вторая фаза направлены на то, чтобы метаболизировать лекарственные средства, увеличить растворимость лекарственного вещества и снизить токсичность лекарственного вещества.
Я сегодня буду говорить о цитохроме Р450 – это сложно устроенная система, она имеет, как я уже сказала, несколько изоформ, имеет уже большую историю изучения, это фосфолипид-флавопротеид. И, как я уже сказала, основная функция деятельности цитохрома Р450 – это сделать лекарственные вещества менее токсичными, более растворимыми и, собственно говоря, вывести их из организма. Как это делается, мы рассмотрим на схеме чуть ниже.
Если говорить об истории открытия, то началось это где-то в 50-х годах, именно тогда был открыт цитохром Р450. Это сделали ученые Клингенберг и Гарфинкел. Собственно говоря, с этого времени начинается бурное изучение поведения этой системы. И в 1962 году уже введен сам термин «цитохром» (cito – клетка, hromos – цвет). Так его определили, как результат временного названия для обнаруженной в этих клетках окрашенной субстанции. Надо сказать, что дальнейшие исследования показали, что ген-предшественник существовал еще 2 биллиона лет назад. Представляете, какая это старая в эволюционном смысле система и тогда она выполняла основную функцию – это утилизация энергии. На сегодняшний момент обнаружено более 1000 различных видов цитохрома Р450.
Если понять, как работает цитохром, то в принципе, можно прогнозировать что будет при приеме не только, например, лекарственных препаратов, но и при приеме любого фрукта, овоща, любой пищи. Что касается, конечно, пищи, то в пищевых продуктах не так много индукторов или ингибиторов цитохрома, хотя тоже есть, кстати говоря, наши любимые флавоноиды, которые в обилии содержатся в грейпфрутовом соке. Вообще, флавоноиды содержатся во всех овощах и фруктах, которые окрашены в оранжевый, желтый, зеленый цвет. Они влияют на цитохром Р450.
Вот здесь представлены некоторые индукторы, некоторые ингибиторы двух основных изоформ цитохрома Р450, которые ответственны за метаболизм лекарств. Конечно, большую нагрузку на себя берет CYP3А4, он ответственен, по некоторым данным, даже за 60% метаболизма лекарственных препаратов. И вы видите хорошо знакомые нам лекарственные препараты – это барбитураты, рифампицины, табак, амиодарон, верапамил, кларитромицин, омепразол. Ингибиторы – нифедипин тоже широко распространен, эритромицин, грейпфрутовый сок. Соответственно, многие статины, например, аторвастатин метаболизируется системой CYP3А4. И вот он, грейпфрутовый сок, ингибитор, соответственно, концентрация статина увеличивается, и вот они могут дать те побочные эффекты, которых заслуженно боятся и врачи, и пациенты. Например CYP29, обратите внимаете, здесь амиодарон тоже льется рекой, этот препарат, барбитураты. А ингибиторы – это «Изониазид», «Метронидазол» и «Флуконазол». Соответственно, знание основ хотя бы тех агентов, которые могут влиять и со знаком плюс и со знаком минус на цитохром Р450, мне кажется, очень серьезно может помочь терапевту, кардиологу, гастроэнтерологу в подборе эффективной терапии конкретно для данного пациента.
Спектр применения ингибиторов протонной помпы велик, он увеличивается день ото дня – это и изжога с ГЭРБ, это и язвенная болезнь желудка и двендцатиперстной кишки, и в составе эрадикационной терапии, и в принципе, для профилактики и лечения аспириновых язв, НПВП, гастропатии. Это профилактика «стрессовых язв», как уже я сказала, гастропротекция при любом приеме всего, чего только можно.
Как я уже сказала, не все ингибиторы протонной помпы одинаковы, они различаются по многим качествам, не только по липофильности, гидрофильности, они отличаются и по быстроте наступления эффекта. Если говорить о быстроте наступления эффекта, то здесь, конечно, лидер рабепразол. Они отличаются по взаимодействию с другими лекарственными препаратами. Еще раз хочу сказать, что в меньшей степени вообще влияют на цитохром Р450 – это опять рабепразол. Здесь написано, что практически не влияет на систему CYP2С19. Тому есть очень много обоснований и со стороны законодателей рекомендаций в нашей стране – это академик Ивашкин Владимир Трофимович, и очень серьезно занимается вопросами гастропротекции и эрадикации хеликобактер пилори доцент Лапина Татьяна Львовна. Еще в 2003 году они указывали, что полиморфизм CYP2С19 имеет важное клиническое значение, поскольку он обеспечивает стабильность метаболизма, клиренса и биодоступности препарата, ингибитора протонной помпы.
Обратите внимание, что, в принципе, возможность генетического изменения активности CYP2С19, в различных популяциях она тоже хорошо известна. И здесь данные по распространенности носительства гомо- и гетерозиготного мутантного гена в отношении различных изменений цитохрома Р450, в частности, его изоформы CYP2С19. Вот она, распространенность. В азиатской расе и гомо-, и гетерозиготное носительство, мы видим, выше, значит, там можно ожидать несколько других эффектов или несколько других ответов на те же ингибиторы протонной помпы.
Как я уже сказала, омепразол, который больше всего влияет на… Лансопразол больше всего (омепразол как такой субстратный маркер был выбран) влияет на CYP2С19. Вы видите, уважаемые коллеги, что не особенно важно, что будет он правовращающий изомер или левовращающий изомер, в принципе, механизм действия практически тот же самый. Это все равно нагрузка изоформы CYP2С19 и та же самая форма нагружается, когда мы говорим о фармакокинетике клопидогреля. Клопидогрель поступает, или это неактивная производная, затем этот неактивный агент должен превратиться в активный агент. И вы видите, что уже это активная тиольная производная клопидогреля, которая непосредственно связывается с рецепторами АДФ тромбоцитов. И вот фармакодинамика, она опять играет. Фармакодинамика, как одна из основ клинической фармакологии говорит о том, что чем больше клопидогреля, тем меньше должно быть омепразола. Или, чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита клопидогреля может быть. Этот эффект был замечен в определенных работах. Еще раз хочу сказать, что в 2011 году европейское кардиологическое общество выпустило рекомендации, где, в принципе, показывает, что все-таки в больших рандомизированных и мета-анализах существенного, достаточного подтверждения в том, что какой-то ингибитор АПФ в большей степени влияет на активность клопидогреля или нет, этих убедительных данных нет. Тем не менее, небольшие исследования, в принципе, хорошо спланированные, рандомизированные показывали возможности этого взаимодействия. Это исследование Small, проспективное исследование. Проспективное исследование, в которое вошло 300 пациентов с острым коронарным синдромом, ретроспективные исследования, вы видите, практически, 17 тысяч человек. Доказано повышение риска достижения комбинированной конечной точки.
Когда мы говорим о возможных лекарственных взаимодействиях ингибиторов протонной помпы, то давайте посмотрим, что здесь мы можем увидеть. Мы можем увидеть, например Эзомепразол, посмотрите, как много лекарственных взаимодействий – розовым, розовые квадратики. Лансопразол, тоже много лекарственных взаимодействий – желтые квадратики. Омепразол, столько же, сколько в Лансопразоле. Пантопразол – меньше, здесь идет Варфарин. И, наконец, на самой вершине находится Рабепразол, опять же, сейчас это понятно, благодаря тому экскурсу в клиническую фармакологию, которую мы сейчас делали.
На закуску такой небольшой клинический пример. Мы говорили все время о том, что межлекарственные взаимодействия – это удел пожилых больных. Не только. Сейчас попадаются и приходят к нам, госпитализируются пациенты молодые, как этот пациент 47 лет, например, тоже с полиморбидностью. В частности, этот пациент поступил с жалобами на повышение цифр артериального давления, прибавку веса на 30 кг за последние 2 месяца, чувство тяжести, тянущие боли в правом подреберье. Из его анамнеза самое главное ясно то, что он был ликвидатором последствий на Чернобыльской АЭС, и 1986 года у него начинается галопирующее развитие многих заболеваний: и давление повышается, он переносит инфаркт миокарда, ему проводится аортокоронарное шунтирование, маммарокоронарное шунтирование. С 2000-х годов, где-то 2007-й – у него проблемы с кровью, у него эссенциальная тромбоцитемия, сублейкемический миелоз, у него сахарный диабет 2 типа и он стал прибавлять массу тела. Собственно говоря, такой пациент коморбидный, молодой, еще раз хочу сказать, ему 47 лет. Он поступает в клинику, выставляется предварительный диагноз, где основным выступает ишемическая болезнь сердца и постинфарктный кардиосклероз со всеми вмешательствами, сублейкемический миелоз, эссенциальная тромбоцитемия. На ЭКГ имеются подтверждения перенесенного инфаркта миокарда. Мы видим глубокий Q во II, III, в aVF отведении. Инфаркт миокарда здесь налицо, я не буду рассказывать об оценке его сердечно-сосудистого риска. Ясно, что он высокий, ясно, что он должен принимать антиагреганты. Эзофагогастродуоденоскопия выявляет некий полип и какую-то странную складку антрального отдела желудка, которая требовала морфологического заключения. Это морфологическое заключение сделано. Это оказывается пищевод Барретта, естественно, это уже предраковое состояние, за которым надо следить, которое надо лечить. И понятно, что в этой ситуации прием всех препаратов, которые снижают и сердечно-сосудистый риск и ингибиторов протонной помпы, он не то, что логичен, он необходим. Обратите внимание, он принимает антиагреганты, он принимает розувастатин, он принимает пропроналол, спиронолактон, тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов («Амлодипин»), метформин, аллопуринол. И если посмотреть, сколько препаратов метаболизируется цитохромом CYP2С19, – это и розувастатин, это и частично пропроналол, это частично метформин, некоторые антагонисты рецепторов, то сразу будет ясно, что здесь, конечно, препаратом, который будет сдерживать прогрессирование пищевода Барретта, будет рабепразол, в частности, оригинальная форма рабепразола – это «Париет 20», два раза. Наблюдение этого пациента продолжается.
Выводы. Знание основ клинической фармакологии необходимо нам всем. Оно, мне кажется, плохого точно не сделает. Надо помнить, что система цитохром Р450 – это основа лекарственных взаимодействий и, конечно, очень много того, что нам необходимо знать – это все, безусловно, не вошло в лекцию. Надо понимать, что лекарственные взаимодействия неизбежны, значит, нам надо быть к ним готовым. Большое спасибо за внимание.
У нас вопросы, после которых мы перейдем к новой секции. Я хочу сказать, что к нам присоединился профессор Адрахманов Василий Рауфович, здравствуйте.
«Добрый день, уважаемая Оксана Михайловна, коллеги. Спасибо за интересную, нужную в работе информацию. Марина Ремовна». Здравствуйте, Марина Ремовна, очень рады, что вы к нам присоединились.
«Москвина Анна из Самары. Здравствуйте, Оксана Михайловна, спасибо за необычную лекцию, трудно найти похожий материал в доступной форме, мало в клинической практике данных по клинической фармакологии».
Уважаемые коллеги, хочу сказать, что вы сможете еще потом познакомиться с этой лекцией, все будет выложено, пожалуйста, смотрите.
«Лекарственное взаимодействие. Существуют ли идеальные лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии?» Сразу хочу сказать: не существует.
«Как много, по вашим оценкам, развивается побочных реакций в результате взаимодействия лекарственных средств? Вы знаете, это очень больная тема, потому что лекарственные побочные реакции у нас часто умалчиваются, поэтому мы не обладаем такой уж достоверной базой по поводу частоты их развития.
«Какие ППИ эффективны ночью? Очень часто мои пациенты жалуются на неэффективный контроль ГЭРБ ночью, не могу получить сведения в достоверных открытых источниках». Это вопрос из Тулы, Шукшин Дмитрий. Вы знаете, это не вошло, но опять же рабепразол крайне эффективен ночью. Еще раз, быстро наступает действие, долго длится действие, хорошо снижается РН. Просто это сегодня не очень вписывается в систему цитохром Р450, поэтому тот же рабепразол вы можете применять без особенных опасок.