Цитарабин что это за лекарство

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Состав

активное вещество: цитарабин (в пересчете на 100% вещество) 100 мг;

вспомогательное вещество: повидон низкомолекулярный 5 мг.

Описание

Пористая масса белого цвета, уплотненная в таблетку.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в опухолевой (лейкозной) клетке. Противолейкозную активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ) который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того имеются данные что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в ДНК и рибонуклеиновые кислоты (РНК). Обладает иммунодепрессивными свойствами.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта дефицит фосфорилирующих ферментов повышенная активность инактивирующих ферментов сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Фармакокинетика:

Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ.

Связь с белками плазмы составляет 15%. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме. После введения обычных или высоких доз только 4-10% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

Показания:

— Острый нелимфобластный или острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии);

— хронический миелолейкоз (бластный криз);

— неходжкинская лимфома у детей и взрослых (в составе комбинированной терапии);

— острый нейролейкоз у детей и взрослых (интратекальное применение);

Высокодозная цитарабиновая терапия:

— рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

— рефрактерный к терапии острый нелимфобластные и/или лимфобластный лейкоз а также варианты с неблагоприятным прогнозом;

— рецидивы острых лейкозов;

— вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

— манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

— острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

— бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;

— беременность и период кормления грудью.

С осторожностью:

Угнетение костномозгового кроветворения инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе ветряная оспа опоясывающий лишай) грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса) печеночная и/или почечная недостаточность лучевая или химиотерапия (в том числе в анамнезе) заболевания при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). Возраст старше 60 лет (при назначении высокодозной терапии).

Способ применения и дозы:

Внутривенно струйно или инфузионно подкожно или интратекально. Применяется или в виде монотерапии обычными дозами или в составе программ химиотерапии высокими дозами или в составе комбинированной химиотерапии. Дозы продолжительность кратность назначения зависят от выбранной программы.

Побочные эффекты:

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые 1/10; частые 1/100 и 2 каждые 12 ч на протяжении 12 суток приводит к необратимому поражению ЦНС несовместимому с жизнью.

Симптомы: при хронической передозировке возможны массивные кровотечения вследствие тяжелой супрессии костного мозга развитие опасных для жизни инфекций проявление нейротоксичности.

Лечение: симптоматическое специфического антидота не существует.

Взаимодействие:

При одновременном применении с дигоксином отмечается снижение равновесной концентрации (C_ss) дигоксина и его выведение почками (требуется тщательный контроль содержания дигоксина). C_ss дигитоксина не меняется.

При совместном применении с другими противоопухолевыми лекарственными средствами проведении лучевой терапии возможно взаимное усиление токсичности и иммунодепрессивных эффектов.

Иммунодепрессанты (азатиоприм хлорамбукол глюкортикостероиды циклофосфамид циклоспорин меркаптопурин такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Неэффективна вакцинация с использованием вакцин с убитыми вирусами (из-за снижения защитных механизмов образование антител снижено) и с живыми вирусами (увеличение побочных эффектов снижение образования антител).

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили антагонизм вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumonia к гентамицину.

Фармацевтически несовместим с гепарином инсулином метотрексатом фторурацилом нафтициллином оксациллином бензилпенициллином метилпреднизолоном.

Химически стабилен в 5% растворе декстрозы 02-09% растворе натрия хлорида в количестве 26 и 8 г на 250 мл. В концентрациях 2 мг/мл стабилен в присутствии калия хлорида (50 мэкв/500 мл) в 09% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы. В концентрациях 1 мг/мл и 02 мг/мл стабилен в растворе натрия гидрокарбоната (50 мэкв/л) в 5% растворе декстрозы или 024% растворе натрия хлорида.

Особые указания:

Лечение цитарабином осуществляется под контролем количества лейкоцитов в периферической крови (ежедневно или через день) и костном мозге (до и после каждого курса терапии).

При числе тромбоцитов менее 50000/мм 3 и/или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм 3 лечение прекращают.

У всех пациентов получающих цитарабин необходим периодический контроль функции печени и почек.

Необходимо не реже одного раза в неделю контролировать функциональное состояние печени до начала и после окончания курса терапии цитарабином проводить контроль выделительной функции почек.

При проведении программ высокодозной терапии цитарабином необходим ежедневный мониторинг общего анализа крови и биохимических показателей. У больных с исходным гиперлейкоцитозом или большой массой опухоли (при лимфомах) необходим контроль уровня мочевой кислоты в крови.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется назначение аллопуринола и прием достаточного количества жидкости.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное эмбриотоксическое и мутагенное действие цитарабина.

Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается на 7-9 сутки достигает минимальных значений затем кратковременно повышается до 12 суток затем вновь снижается с минимумом на 15-24 сутки. В последующие 10 суток число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5 сутки после введения цитарабина самый низкий уровень достигается на 12-15 сутки в течение последующих 10 суток достигается исходный уровень.

Контроль картины костного мозга продолжают и после исчезновения бластных клеток из периферической крови. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимальных значений через 12-24 дня. Терапию возобновляют в случаях появления отчетливых признаков восстановления костного мозга и наличия показаний не дожидаясь нормализации периферической крови.

С целью уменьшения тошноты и рвоты возникающих на фоне быстрого внутривенного введения больших доз препарата и продолжающихся в течение нескольких часов после инъекции рекомендуют вводить препарат путем длительных инфузий. При проведении высокодозной терапии не рекомендуют пользоваться растворителем содержащим бензиновый спирт. При случайном попадании препарата на кожу следует промыть ее проточной водой с мылом.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Во время лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакции.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 100 мг цитарабина в ампулы бесцветного стекла.

По 5 ампул вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным помещают в пачку из картона.

При использовании ампул с кольцом излома допускается упаковка ампул без скарификатора ампульного.

Условия хранения:

В сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (РУП «Белмедпрепараты»), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Состав

активное вещество: цитарабин в пересчете на сухое вещество 0,1 г;

вспомогательные вещества: повидон низкомолекулярный (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский) 0,005 г.

Описание

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК в клетке. Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ) который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того имеются данные что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в ДНК и РНК.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта дефицит фосфорилирующих ферментов повышенная активность инактивирующих ферментов сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Фармакокинетика:

Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме. После введения обычных или высоких доз только 4-10% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 часа 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

Показания:

— Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии а также в качестве поддерживающей терапии);

— профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

— лечение неходжкинских лимфом;

— лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

— рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

— рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз а также варианты с неблагоприятным прогнозом;

— рецидивы острых лейкозов;

— вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

— манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

— острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

— бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;

— беременность и период кормления грудью.

С осторожностью:

Печеночная и/или почечная недостаточность (в связи с повышением риска развития нейротоксичности особенно при проведении высокодозной терапии). Лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа опоясывающий лишай) грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса) заболевания при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии цитарабином и как минимум в течение 6 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии.

Перед назначением препарата рекомендуется обратиться к специальной литературе.

Цитарабин можно вводить внутривенно струйно или капельно подкожно (обычно применяется только при проведении терапии направленной на поддержание ремиссии) а также интратекально.

Высокодозная терапия : терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом а также рефрактерных лейкозов и рецидивов проводится с использованием цитарабина в дозе 2-3 г/м 2 поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

В связи с тем что дозы и режим введения Цитарабина зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата если применяются обычные дозы. Если же проводится терапия высокими дозами то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Приготовление раствора для инфузий

Цитарабин в необходимой дозе разбавляют в 09% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

При проведении перфузии Цитарабин может применяться в неразбавленном виде.

При интратекальном люмбальном и интравентрикулярном введении препарата Цитарабин можно использовать оригинальный раствор. Рекомендуется сначала произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости смешать ее с раствором для инъекций в шприце а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

Побочные эффекты:

Побочные реакции вызванные цитарабином зависят от дозировки способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения тромбоцитопения анемия мегалобластоз ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12 день. При втором и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню минимум наступает между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари) а также панкреатита при проведении терапии высокими дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами.

Со стороны нервной системы: неврит нейротоксичность головная боль головокружение. Нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении терапии высокими дозами при этом преимущественно выявляются расстройства функций головного мозга и мозжечка (нистагм дизартрия атаксия спутанность сознания) включая изменения личности сонливость кому. Нарушения со стороны ЦНС обычно носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота рвота головокружение и лихорадка. Эти жалобы могут также быть обусловлены люмбальной пункцией. Может также проявляться кумулятивная нейротоксичность особенно при коротких интервалах между введениями доз. Были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии а также параплегии и слепоты после интратекального введения цитарабина.

Со стороны опорно-двигательной системы: при применении в высоких дозах наблюдались миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан также случай рабдомиолиза.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия жжение в глазах выраженное слезотечение) кератит. При лечении высокими дозами могут возникнуть обратимые язвенный кератит и геморрагический конъюнктивит расстройства зрения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек задержка мочи гиперурикемия или уратная нефропатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд сыпь (пятнисто-папулезная и уртикарная) появление пигментных пятен на коже изъязвление кожи алопеция. Существуют редкие сообщения о тяжелой кожной сыпи приводящей к десквамации. Местные реакции: воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные бактериальные грибковые паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации (в т.ч. сепсис) обычно легкой или средней степени тяжести но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Цитарабиновый синдром: лихорадка боли в мышцах боли в костях иногда боли в области грудной клетки пятнисто-папулезная сыпь конъюнктивит недомогание. Эти симптомы обычно появляются через 6-12 часов после введения препарата.

Установлено что глюкокортикостероиды эффективны для лечения или предупреждения развития этого синдрома.

Прочие: лихорадка тромбофлебит аллергические реакции (в т.ч. анафилаксия крапивница отек) отдельные случаи развития синдрома неадекватной выработки антидиуретического гормона.

Передозировка:

Хроническая передозировка может привести к тяжелой депрессии костного мозга которая может сопровождаться массивным кровотечением развитием опасных для жизни инфекций а также проявлением нейротоксического действия. Поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов каждое введение препарата следует осуществлять очень осторожно. Если произошла передозировка то необходимо проводить вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки происшедшей во время интратекального введения следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Цитарабин может выводиться при гемодиализе. Однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Взаимодействие:

Не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими препаратами: фармацевтически несовместим с гепарином инсулином метотрекеатом 5-фторурацилом оксациллином бензилпенициллином метилпреднизолоном.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую а также иммунодепрессивную активность этих препаратов.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов К. pneumoniae к гентамицину. Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении.

Иммунодепрессанты (азатиоприн хлорамбуцил глюкокортикостероиды циклофосфамид циклоспорин меркаптопурин такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Особые указания:

При обращении с препаратом и при его использовании следует соблюдать рекомендации разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Индукционная и консолидирующая терапия с использованием препарата Цитарабин при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения. Необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (ежедневно при индукционной терапии) функцию костного мозга печени и почек а также уровень мочевой кислоты в сыворотке. При снижении тромбоцитов ниже 50 000 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм 3 следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12-24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя использовать растворы содержащие бензиловый спирт.

При проведении терапии высокими дозами следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких.

При проведении высокодозной терапии и нарушении функции печени или почек может возрастать вероятность токсичности со стороны ЦНС. Пациентам с нарушенной функцией печени или почек препарат следует применять с осторожностью и возможно в сниженной дозе.

Больные получающие высокие дозы Цитарабина должны наблюдаться по поводу возможности развития нейропатии поскольку для предотвращения возникновения необратимых неврологических нарушений может потребоваться изменение доз или режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

Как и другие противоопухолевые препараты Цитарабин может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например при неходжкинских лимфомах).

Вакцинация пациентов которым проводится терапия Цитарабином должна проводиться крайне осторожно после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам находящимся на диализе не следует вводить Цитарабин непосредственно до и во время проведения диализа.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками особенно необходимо беречь глаза.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Данные о влиянии терапии Цитарабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют однако поскольку во время проведения терапии препаратом Цитарабин могут возникнуть тошнота и рвота это может косвенно отразиться на способности к управлению автомобилем и на работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к действию препарата в указанных выше ситуациях.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 100 мг.

Упаковка:

Во флаконах по 100 мг.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку.

По 5 или 10 флаконов с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку с перегородками или специальными гнездами из картона.

По 35 50 85 или 100 флаконов с инструкциями по применению из расчета одна инструкция на 10 флаконов помещают в коробку из картона (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре не выше 8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «ВЕРОФАРМ» (ООО «ВЕРОФАРМ»), 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120, Россия

Источник