лвд что это за болезнь

Лобно-височные дегенерации в практике невролога

Лобно-височные дегенерации (ЛВД) представляют собой гетерогенную группу прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением лобных и/или передних отделов височных долей головного мозга [1–7]. ЛВД занимают четвертое место в списке причин выраженных нейрокогнитивных расстройств после болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и цереброваскулярного заболевания. Среди пациентов пресенильного возраста (до 65 лет) ЛВД уступают по распространенности только болезни Альцгеймера. В целом, ЛВД встречаются с частотой от 3 до 26% [8]. Заболеваемость составляет в среднем 1,6 случая на 100 000 населения в год и значительно увеличивается между пятым и седьмым десятилетиями жизни [9].

Выделяют следующие основные клинические варианты ЛВД: поведенческая форма и синдром первичной прогрессирующей афазии (ППА). Синдром ППА в свою очередь подразделяется на аграмматический подтип и семантическую деменцию. Некоторые исследователи относят к заболеваниям спектра ЛВД также кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич и комплекс «боковой амиотрофический склероз – деменция лобного типа» [1–7, 10, 11]. Нужно отметить, что разделение на клинические формы актуально только на начальных стадиях заболевания. При прогрессировании патологического процесса различия между ними стираются, поэтому нозологический диагноз удается установить лишь с помощью молекулярно-генетического или патоморфологического исследования [7].

ЛВД обычно дебютирует в возрасте 55–65 лет, однако описаны случаи заболевания в 25 и 89 лет [7]. Продолжительность жизни у пациентов с момента постановки диагноза зависит от клинической формы ЛВД: наибольшая (свыше пяти лет) при аграмматической форме ППА и наименьшая (около года) при сочетании ЛВД и бокового амиотрофического склероза [12].

Положительный семейный анамнез прослеживается в 30–40% случаев ЛВД, при этом формы с аутосомно-доминантным типом наследования составляют около 15% [9, 13]. Семейные случаи ЛВД, как правило, связаны с мутациями в трех генах: тау-белка (или тау-белка, ассоциированного с микротрубочками), програнулина и C9orf72. На долю этих генов приходится подавляющее большинство (более 80%) случаев семейной ЛВД [14].

Патоморфологическая картина ЛВД представлена атрофическими изменениями в лобных и височных долях головного мозга. Возможно также вовлечение в патологический процесс теменной коры, черной субстанции, полосатых тел, других подкорковых структур и передних рогов спинного мозга, что находит отражение в клинической картине заболевания. При гистологическом исследовании в 50% случаев ЛВД выявляются включения ДНК-ассоциированного белка (TDP-43), в 40% случаев – тау-позитивные включения, в небольшом проценте случаев – включения онкогенных белков [15].

Поведенческая форма ЛВД составляет более половины случаев ЛВД и характеризуется сочетанием когнитивных, поведенческих и эмоционально-аффективных нарушений (таблица). Несмотря на то что эмоциональные и поведенческие расстройства отмечаются при многих нейродегенеративных заболеваниях, при поведенческой форме ЛВД они представляют собой самые ранние, наиболее заметные и инвалидизирующие проявления. Спектр некогнитивных симптомов при поведенческой форме ЛВД зависит от локализации патологического процесса и стадии заболевания [1–7].

Снижение социального интеллекта относится к числу самых ранних признаков ЛВД и отражает вовлечение в патологический процесс поясной извилины и передних отделов коры височной доли преимущественно правого полушария. Наблюдается эмоциональная холодность, снижение эмпатии к близким и друзьям, безразличие к чувствам других людей. Пациенты могут оставаться равнодушными при потере близкого человека, неадекватно реагировать на похороны или другие важные семейные мероприятия. Это часто приводит к внутрисемейным конфликтам [16].

Апатия – наиболее распространенный симптом ЛВД, развитие которого связывают с атрофией передней части поясной извилины. У пациентов снижается мотивация к любой деятельности, ослабляется интерес к работе, хобби, общению и гигиене. Часто они не могут начать или продолжить какую-либо повседневную деятельность без напоминания, подсказок или постоянного руководства. При этом больные не осознают свой дефект, а родственники часто воспринимают апатию как лень или депрессию [17].

Нарушение пищевого поведения характеризуется изменением пищевых привычек, появляется пристрастие к сладкой и богатой углеводами пище, может развиваться булимия с утратой чувства насыщения. Типичны также чрезмерное курение и злоупотребление спиртными напитками. На развернутых стадиях ЛВД, как правило, наблюдается гиперорализм, то есть постоянное желание что-то жевать, пробовать на вкус все видимые предметы, в том числе несъедобные. Изменение пищевых пристрастий коррелирует с дегенерацией правой орбитофронтальной коры, островковой коры и вентрального гипоталамуса [18].

Стереотипное поведение – довольно частый и ранний клинический симптом ЛВД, он характеризуется избыточной потребностью в выполнении одних и тех же действий. Простое стереотипное поведение может включать постукивание, ковыряние, раскачивание, напевание и другие двигательные навязчивости. Более сложные компульсивные (ритуальные) формы поведения проявляются накопительством, бессмысленным хождением по одним и тем же маршрутам, чрезмерными походами в ванную и «наведением порядка». Развитие стереотипного поведения связывают с атрофией дополнительной моторной коры в правом полушарии [17].

Эмоционально-аффективные нарушения в виде тревоги и депрессии обнаруживаются у четверти пациентов с поведенческой формой ЛВД, часто в дебюте заболевания. Происхождение тревоги и депрессии связывают с дисфункцией передних отделов правой височной доли [19]. У некоторых пациентов, чаще у носителей мутации гена C9orf72, описаны психотические нарушения (бредовые и галлюцинаторные расстройства) уже в продромальных стадиях заболевания [20].

Когнитивные нарушения при поведенческой форме ЛВД представлены нарушениями управляющих лобных функций (целеполагания, планирования и контроля). Однако на ранних стадиях заболевания многие пациенты хорошо справляются с формальными нейропсихологическими тестами. Это связано с тем, что тесты для оценки управляющих функций (батарея лобных тестов, Висконсинский тест сортировки карточек и др.) главным образом оценивают функции дорсолатеральных отделов префронтальной коры, в то время как изменения личности и поведения связаны с дисфункцией медиальных и орбитофронтальных отделов [21]. По этой причине ранняя диагностика поведенческой формы ЛВД в большей степени опирается на детализированный анамнез, собранный с помощью близкого родственника или иного человека, который хорошо знает пациента. Тесты для оценки социального интеллекта, в том числе тесты на распознавание эмоций и эмпатию, могут быть чувствительными для обнаружения ЛВД, но они редко выполняются в клинической практике и не включены в современные диагностические критерии [1, 22].

Весьма характерны для ЛВД нарушения речи в виде прогрессирующей афазии. При преимущественной заинтересованности левой лобной доли наблюдается уменьшение спонтанной речевой активности. Пациенты крайне немногословны, на вопросы отвечают односложно, самостоятельно разговор не начинают. При вовлечении в дегенеративный процесс левой височной доли нарушается понимание значения существительных в обращенной речи (отчуждение смысла слов). Больные начинают спрашивать у собеседника, что обозначает то или иное слово. На продвинутых стадиях заболевания речевые расстройства нередко прогрессируют вплоть до развития мутизма [2, 4, 5, 23].

На начальных стадиях заболевания такие когнитивные функции, как память, праксис, гнозис и счет, относительно сохранны. Но при прогрессировании патологического процесса возможно развитие зрительно-пространственных расстройств и нарушений памяти [2, 24].

В ряде случаев ЛВД дебютирует с речевых расстройств при относительной сохранности других когнитивных функций и нормальном поведении пациента. Диагностическим критерием синдрома первичной прогрессирующей афазии считаются постепенно нарастающие без видимой причины дисфазические расстройства в отсутствие или при минимальной выраженности нарушений памяти и других когнитивных функций в течение двух и более лет [5, 10, 11].

При аграмматическом варианте ППА клиническая картина напоминает транскортикальную моторную афазию (динамическую афазию по А.Р. Лурии). Снижается спонтанная речевая активность, пациенты говорят простыми предложениями или фразами с минимальным количеством слов. Нарушен грамматический строй (неверные окончания слов, неправильное употребление предлогов, падежных конструкций и др.) как в спонтанной, так и письменной речи. Одновременно может наблюдаться оральная апраксия. В то же время понимание обращенной речи не нарушено. При прогрессировании заболевания страдает повторная речь, могут отмечаться эхолалии, речевые стереотипии. В наиболее тяжелых случаях развивается мутизм.

Для семантической формы ППА характерны такие клинические признаки, как нарушение называния предметов (аномия) и трудности понимания слов в обращенной устной или письменной речи. Собственная речь пациента сохраняет правильный грамматический строй, но могут быть замены одних существительных другими, близкими по значению (вербальные парафазии), или местоимениями («это», «она»). На продвинутых стадиях заболевания пациент не только не способен назвать тот или иной предмет, но и не может объяснить его предназначение, он только описывает, что видит. При заинтересованности правого полушария иногда наблюдается прозопагнозия (нарушение узнавания лиц) [5, 10, 11].

Как правило, спустя несколько лет от дебюта синдрома ППА к речевым расстройствам присоединяются другие когнитивные и поведенческие нарушения. Таким образом, на определенной стадии заболевания различия между клиническими вариантами ЛВД стираются [9, 25–27].

В неврологическом статусе у большинства пациентов с ЛВД симптомы отсутствуют, но могут быть положительные симптомы орального автоматизма, феномен противодержания, хватательный рефлекс. У небольшой части пациентов с разными формами ЛВД наряду с когнитивными и эмоционально-поведенческими расстройствами могут развиваться признаки кортикобазального синдрома, синдрома прогрессирующего надъядерного паралича и симптомы поражения верхнего и нижнего мотонейрона [26, 28].

Прижизненная диагностика ЛВД включает комплексный анализ анамнестических, клинических и нейровизуализационных данных. Магнитно-резонансная томография у пациентов с поведенческой формой ЛВД обычно выявляет атрофию лобных и/или передних отделов височных долей головного мозга, часто асимметричную, а также в ряде случаев атрофию теменных долей и подкорковых ядер [29]. При магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентов с аграмматической формой ППА обнаруживается атрофия доминантного полушария, с преимущественным вовлечением лобной доли. При семантической форме ППА развивается асимметричная атрофия височных долей, чаще слева [11].

Однофотонная эмиссионная компьютерная и позитронно-эмиссионная томографии, чувствительность которых выше, чем магнитно-резонансной томографии, позволяют установить лобную и/или височную гипоперфузию и гипометаболизм. Однако в связи с высокой стоимостью и малой доступностью эти методы редко применяют в клинической практике.

Специфические биомаркеры патологического процесса при ЛВД не установлены.

В соответствии с критериями, предложенными международной группой экспертов, диагноз возможной поведенческой формы ЛВД устанавливается, если есть по крайней мере три признака из следующих: дезингибиция, апатия, эмоциональное безразличие, стереотипное поведение, изменение пищевого поведения, нарушение управляющих функций. Для вероятного диагноза помимо вышеперечисленного необходимо наличие значительного нарушения повседневной деятельности и характерных изменений по данным нейровизуализации. Определенный диагноз ставится при выявлении типичных патоморфологических изменений или известных генетических мутаций [1].

«Лобная» симптоматика и некогнитивные нервно-психические нарушения обусловливают необходимость дифференциальной диагностики ЛВД с другими неврологическими, а также психиатрическими заболеваниями.

Наибольшие сложности возникают при дифференциальной диагностике ЛВД с атипичными формами болезни Альцгеймера. Развернутой клинической картине болезни Альцгеймера может предшествовать логопеническая форма синдрома ППА, которая проявляется трудностями с подбором слов в спонтанной речи и при назывании (логопения), нарушением повторения фраз и предложений. Однако в отличие от аграмматической формы ППА при логопенической форме сохранен грамматический строй речи и в отличие от семантической формы ППА не затронуто понимание речи [30]. Еще проблематичнее отличить ЛВД от «лобной» формы болезни Альцгеймера, для которой, как и для ЛВД, характерны нарушение управляющих функций, поведенческие расстройства и пресенильный возраст дебюта заболевания. В этом случае помощь в дифференциальной диагностике может оказать исследование биомаркеров болезни Альцгеймера (оценка уровней бета-амилоида, общего и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, позитронно-эмиссионная томография с питтсбургской субстанцией) [31, 32].

В настоящее время в отсутствие надежных биомаркеров ЛВД основные клинические затруднения вызывает дифференциальная диагностика ЛВД с психиатрическими заболеваниями. В исследовании с участием 252 больных нейродегенеративными заболеваниями, наблюдавшихся в специализированной клинике, ошибочный диагноз психиатрического заболевания был установлен более чем 50% пациентов с ЛВД [33]. Наличие при ЛВД стереотипного поведения приводит к неправильному диагностированию обсессивно-компульсивного расстройства. Такие симптомы ЛВД, как дезингибиция и импульсивность, могут быть неверно отнесены к проявлениям биполярного расстройства. Однако в отличие от биполярного расстройства дезингибиция при поведенческой форме ЛВД прогрессирует и не всегда реагирует на фармакотерапию. Апатия, потеря инициативы, эмоциональное безразличие и снижение эмпатии на ранних стадиях ЛВД могут быть приняты за депрессию, хотя пациенты с ЛВД часто не имеют других симптомов, типичных для депрессии, и обычно не жалуются на чувство печали. Наличие психотических симптомов в дебюте ЛВД у носителей мутации гена C9orf72 тоже часто не позволяет отличить ЛВД от первичных психиатрических причин [33, 34].

Большое значение в ведении пациентов с ЛВД имеет информированность родственников и ухаживающих лиц. Важно предоставить им полную и подробную информацию о диагнозе, сути заболевания, имеющихся и ожидаемых в будущем симптомах. Следует объяснить, как вести себя с пациентом в различных ситуациях, как относиться к тем или иным проявлениям болезни. Например, рекомендуется поддерживать теплый эмоциональный климат в семье, поощрять доброжелательное отношение больного к окружающим, его разумную активность в социальной и бытовой сферах. Будут полезными стимуляция умственной деятельности и когнитивный тренинг [35].

Гетерогенность морфологического и молекулярного субстрата при ЛВД существенно затрудняет поиск эффективной терапии. ЛВД, как и другие нейродегенеративные заболевания, характеризуются множественной нейротрансмиттерной недостаточностью. В некоторых исследованиях при ЛВД показана недостаточность серотонинергической системы (снижение числа серотониновых рецепторов и гибель нейронов ядра шва) [36]. В соответствии с этими данными оправданно применение ингибиторов обратного захвата серотонина. Их положительный эффект в отношении наиболее распространенных некогнитивных нервно-психических симптомов ЛВД, в том числе стереотипий, дезингибиции, нарушения пищевого поведения и сексуальной несдержанности, был отмечен в отдельных плацебоконтролируемых исследованиях. В то же время серотонинергические препараты не влияют на когнитивные функции и функциональный статус пациентов [37–39].

Контролируемых исследований эффективности антипсихотических препаратов для коррекции поведенческих симптомов при ЛВД не проводилось. Тем не менее эти средства не рекомендуются из-за высокого риска экстрапирамидных побочных эффектов, к которым пациенты с ЛВД особенно уязвимы [40].

В отличие от болезни Альцгеймера и сосудистой деменции при ЛВД дефицит ацетилхолинергической системы выражен незначительно [36]. Несмотря на то что ингибиторы ацетилхолинэстеразы неэффективны при ЛВД, в ряде случаев их рекомендуют применять в качестве пробной терапии из-за значительной клинической вариабельности болезни Альцгеймера и невозможности точно дифференцировать ее с ЛВД [41]. Мемантин также не показал положительного влияния на когнитивные и поведенческие функции, по результатам двух плацебоконтролируемых исследований, проведенных на сравнительно небольшой группе пациентов с разными формами ЛВД [42].

Большой интерес вызывают препараты с нейропротективным действием. Церебролизин представляет собой натуральный препарат, полученный из головного мозга свиней, содержащий биологически активные полипептиды и аминокислоты. В эксперименте показано, что активные вещества Церебролизина аналогичны по действию на нейроны головного мозга фактору роста нервов. При использовании Церебролизина увеличиваются нейрональная пластичность и число дендритов, образуются новые синапсы, активируются внутринейрональный метаболизм и нейрогенез, формируются новые сосуды и улучшается кровоснабжение головного мозга [43]. В США Церебролизин одобрен в качестве инновационного препарата, разрешено его изучение при некоторых орфанных заболеваниях, в том числе ЛВД [44].

Многочисленные клинические исследования убедительно продемонстрировали эффективность Церебролизина при болезни Альцгеймера, черепно-мозговой травме, сосудистых когнитивных расстройствах, а также в острой стадии инсульта [45].

В метаанализе шести исследований, посвященных оценке эффективности Церебролизина при болезни Альцгеймера (препарат назначался в дозе от 10 до 60 мл в течение пяти дней в неделю на протяжении четырех недель), было показано достоверное положительное действие препарата на когнитивные функции и безопасность его использования, в том числе у пожилых пациентов [46]. Установлено, что применение Церебролизина у пациентов с болезнью Альцгеймера повышало содержание церебрального нейротрофического фактора, что может замедлить прогрессирование заболевания и темпы когнитивного снижения [47].

Кохрейновский обзор (2013), основанный на результатах шести исследований (n = 597), подтвердил положительное влияние Церебролизина в дозах 15–30 мл на когнитивные функции у пациентов с сосудистой деменцией [48].

Назначение Церебролизина в острейшем периоде инсульта благоприятно воздействовало на скорость и полноту восстановления двигательных нарушений и уменьшало выраженность когнитивных расстройств. Метаанализ девяти двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, в которых Церебролизин вводился ежедневно в дозе 30–50 мл/сут в течение 10–21 дня с первых трех суток ишемического инсульта, продемонстрировал достоверное уменьшение выраженности неврологических нарушений в группе препарата по сравнению с группой плацебо [49].

Тщательная оценка поведенческих нарушений и эмоциональной сферы у пациентов с ЛВД имеет большое значение для дифференцированного подхода к лечению и более точного определения прогноза заболевания. Представляется целесообразным проведение клинических исследований эффективности применения Церебролизина при ЛВД.

Источник

Лвд что это за болезнь

Термин «лобно-височные деменции» (ЛВД) в настоящее время используется в качестве общего названия для группы нейродегенеративных заболеваний, состоящей из трех основных клинических типов: поведенческого варианта ЛВД (П-ЛВД) и первично прогрессирующей афазии (ППА), которая включает два афатических варианта ЛВД: семантический (С-ППА) (семантическая деменция) и ППА со снижением беглости речи (аграмматический вариант ППА — А-ППА).

Клинические проявления, характерные для ЛВД, часто проявляются и при трех других нейродегенеративных заболеваниях с тяжелыми двигательными расстройствами: кортикобазальной дегенерации (КБД), прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП) и боковом амиотрофическом склерозе (БАС) [1]. Несмотря на широкий спектр клинических проявлений, вышеуказанные заболевания обычно обозначаются общим термином «лобно-височная долевая дегенерация» (ЛВДД), поскольку их клинические типы часто имеют общие нейроморфологические субстраты.

Клиническая картина ЛВД определяется прогрессирующими поведенческими нарушениями, расстройствами исполнительных функций и выраженным речевым дефицитом. ЛВД является распространенным типом деменции, особенно у пациентов пресенильного возраста. Появление первых симптомов заболевания обычно происходит до 60 лет, а средние сроки выживаемости от момента установления диагноза варьируют от 3 до 10 лет. Распространенность ЛВД составляет 15 на 100 000 населения в возрасте от 45 до 65 лет, что аналогично распространенности болезни Альцгеймера (БА) в этой возрастной группе [2]. ЛВД могут имитировать различные психические расстройства (например, большое депрессивное расстройство, биполярное аффективное расстройство, шизофрения, обсессивно-компульсивное расстройство, пограничные расстройства личности и др.) вследствие наличия выраженных поведенческих нарушений и раннего возраста начала заболевания, что нередко приводит к неправильной постановке диагноза и, как следствие, неправильной терапевтической тактике.

Лежащие в основе ЛВД нейроморфологические особенности определяют клинический фенотип, который характеризуется селективной нейродегенерацией лобной и височной коры головного мозга. В зависимости от первичной локализации атрофии, в клинических проявлениях преобладают либо поведенческие, либо речевые нарушения. Генетическая предрасположенность является важным фактором риска ЛВД. Общей особенностью ЛВД является накопление определенных нейрональных белков. Из них наиболее важными являются τ-протеин, ассоциированный с микротрубочками (Microtubule-associated protein tau — МАРТ), трансактивный ДНК-связывающий белок (Transactiveresponse DNA-binding protein 43 kDa — TDP-43), РНК-связывающий белок (Tumor associated protein fused in sarcoma —FUS). Наличие случаев деменции в семейном анамнезе отмечается в 40% случаев ЛВД, хотя явный аутосомно-доминантный тип наследования обнаружен лишь в 10% случаев [3]. Показано, что мутации в генах C9orf72, MAPT и GRN составляют около 60% всех случаев наследственной ЛВД [4]. Проведение генетического исследования считают необходимым при наличии наследственной отягощенности у больных деменцией, в первую очередь при аутосомно-доминантных неврологических заболеваниях, таких как ЛВД, БА, паркинсонизм, БАС, миопатии и психозы позднего возраста [4, 5].

Последние достижения в области клинической практики, нейровизуализационных исследований и молекулярно-генетических открытий, значительно повысив точность диагностики ЛВД, позволяют дифференцировать клинические варианты заболевания и отграничивать их от других психических расстройств. По мере того, как улучшается понимание молекулярно-генетических основ ЛВД, появляются и новые рациональные методы лечения [6].

В настоящем обзоре рассматриваются применяющиеся в настоящее время методы лечения ЛВД, обсуждаются последние достижения в области ЛВД, позволяющие совершенствовать и развивать терапевтические методики, а также анализируются результаты недавно завершенных и выполняющихся в настоящее время клинических испытаний. Рассматривается целесообразность применения нефармакологических методов ЛВД.

Терапевтические аспекты изучения ЛВД

Исследований, направленных на поиск терапевтических средств для лечения ЛВД, было проведено значительно меньше, чем при Б.А. Согласно данным интернет-ресурса www.clinicaltrials.gov, предоставленным Американской национальной библиотекой медицины, при оценке 293 985 клинических исследований (данные на январь 2019 г.), проведенных в 207 странах мира и в 50 американских штатах, выявили, что было проведено или проводится в настоящее время 150 фармакологических и нефармакологических испытаний при ЛВД, в то время как при БА — 2016.

До сих пор Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration — FDA, USFDA) не утвердило ни одного лекарственного препарата, показанного для применения при ЛВД [7]. В настоящее время предлагается лишь несколько фармакологических подходов (официально неподтвержденных и не рекомендованных для лечения ЛВД), в частности симптоматическое использование антидепрессантов, нейролептиков, ингибиторов холинэстераз и мемантина.

Систематический поиск в 4 основных базах данных (PubMed, Medline, Psych INFO и Cochrane) показал, что за последнее годы было проведено лишь 9 рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследований, в которых рассматривалась эффективность разных препаратов при лечении больных ЛВД. Среди них 2 исследования были направлены на изучение эффективности пароксетина — антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); 1 — антидепрессанта тразодона, 2 — стимуляторов: метилфенидата и декстроамфетамина. Только 1 исследование было посвящено применению ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХЭ) галантамина. В 2 работах выявляли эффективность антагониста N-метил-D-аспартата мемантина. Была также предпринята попытка назначения пациентам с ЛВД нейропептидного препарата окситоцина. Анализ полученных результатов показал, что СИОЗС, тразодон и амфетамины могут быть эффективными в уменьшении выраженности некоторых поведенческих симптомов, однако ни одно из этих лекарственных средств не влияет на когнитивное функционирование больных [8].

S. Lopez-Pousa и соавт. [9] провели обсервационное исследование, в которое были включены 1092 пациентов с БА и 64 больных ЛВД. Анализ проводимой терапии показал, что 43,8% пациентов с ЛВД лечились противодементными препаратами, 31,3% — нейролептиками, 1,6% — противопаркинсоническими препаратами и 53,1% пациентов принимали антидепрессанты. Исследователи пришли к выводу о несоответствии клинической практики и терапевтических рекомендаций, основанных на клинических данных. Однако, по мнению авторов, это не означает, что эти виды терапии являются малоэффективными. Подтверждено [10—14], что прием антидепрессантов и антипсихотиков улучшает, главным образом, поведенческие симптомы ЛВД, такие как раздражительность, возбуждение, симптомы депрессии и нарушения пищевого поведения.

Ингибиторы АХЭ успешно применяющиеся при лечении БА, достаточно широко изучались и для терапии когнитивных нарушений у пациентов с ЛВД, однако все они оказались неэффективными. В частности, препарат донепезил, который в 6-месячном открытом исследовании [15] принимали 24 пациента с ЛВД, вызвал ухудшение симптомов ЛВД, а у 4 больных — усиление поведенческих симптомов. Прекращение приема препарата привело к снижению поведенческих расстройств.

Изучение эффективности ривастигмина проводилось в 12-месячном открытом исследовании с участием пациентов с ЛВД. Результаты исследования продемонстрировали, что прием препарата способствовал небольшому улучшению выраженности поведенческих нарушений, которые оценивались по нейропсихиатрическому опроснику NPI, и, в частности, снижению нагрузки на ухаживающих за больными. Однако применение ривастигмина не предотвращало нарастание расстройств когнитивных функций [16].

Терапию третьим, наиболее часто используемым ингибитором АХЭ, галантамином, применяли у 36 пациентов с П-ЛВД и ППА в ходе 8-недельного плацебо контролируемого и последующего 18-недельного открытого исследования [17]. По результатам исследования, у пациентов с ППА на фоне лечения речевые функции оставались стабильными, что было расценено как тенденция к эффективности. Однако авторы предположили, что, возможно, у этих пациентов была логопедическая форма ППА, которая очень близка к Б.А. Терапевтический эффект в отношении поведенческих расстройств при приеме галантамина не был установлен.

По мнению ряда авторов [16—18], применение ингибиторов АХЭ у больных ЛВД может усилить поведенческие расстройства и нарушение двигательных функций, из-за чего использование препаратов этой группы при ЛВД не рекомендуется.

С учетом полученных ранее данных о положительных терапевтических эффектах препарата мемантин, имеющего терапевтические показания для лечения умеренной и тяжелой стадии БА, в отношении когнитивных способностей и общего функционирования было проведено несколько исследований для определения терапевтической эффективности мемантина у больных ЛВД.

В открытом исследовании М. Swanberg [19] у части пациентов с ЛВД, получавших мемантин, было отмечено улучшение общего показателя оценки некогнитивных расстройств (по опроснику NPI), в основном за счет уменьшения апатии, ажитации и тревоги. В том же наблюдении у пациентов c ЛВД наблюдалась хорошая переносимость терапии мемантином. Однако результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [20], в котором пациенты с ЛВД принимали мемантин в суточной дозе 20 мг или плацебо в течение 26 нед, не подтвердили эффективность препарата при ЛВД. Тем не менее было показано улучшение ряда показателей по опроснику NPI и по шкале общего клинического впечатления CGI-C, не достигающее уровня статистической значимости [20].

В открытом пилотном исследовании [21] терапевтических эффектов мемантина у 17 пациентов с ЛВД оценивались метаболическая активность лобной и височной доли головного мозга при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18 FФДГ (18F-фтордезоксиглюкоза), а также поведенческие расстройства с использованием специальных шкал. Через 6 мес терапии мемантином было установлено повышение метаболической активности в левой орбитофронтальной области коры у 5 пациентов с С-ППА. Кроме того, было отмечено отсроченное повышение метаболизма левой и правой доли островка, левой передней поясной извилины. В правой передней поясной извилине метаболическая активность повысилась в начале терапии, ее показатели продолжили улучшаться в дальнейшем к 6-му месяцу терапии. Однако показатели поведенческих нарушений, оцениваемые по опроснику лобных поведенческих симптомов FBI, ухудшились на 43,3%. Повышение кортикальной метаболической активности у пациентов с С-ППА сохранялось в течение 6 мес. Авторы пришли к заключению о необходимости проведения соответствующего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Метаанализ научных публикаций [22], посвященных использованию мемантина у пациентов с ЛВД в рамках двух плацебо-контролируемых исследований, показал, что состояние 130 пациентов с ЛВД, получавших препарат, при оценке по ряду тестов и шкал, например краткой шкале оценки психического статуса MMSE, NPI, опроснику бремени Зарита ZBI, улучшалось по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, однако различия не достигали степени статистической достоверности. Авторы считают, что мемантин может быть полезен при лечении пациентов с ЛВД, однако подчеркивают наличие ограничений при экстраполяции результатов, полученных при терапии больных БА, на лечение пациентов с ЛВД и признают необходимым проведение дальнейших рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с привлечением большего числа пациентов.

Среди антидепрессантов для лечения ЛВД в основном применялись СИОЗС. В 2004 г. М. Ikeda и соавт. [23] сообщали о результатах открытого 12-недельного исследования, в ходе которого проводилось лечение 60 пациентов с П-ЛВД и С-ППА флувоксамином. Изменение поведенческих и других психопатологических симптомов оценивалось по опроснику NPI [24]. По полученным данным, флувоксамин значительно уменьшал поведенческие симптомы у больных ЛВД, особенно стереотипии в поведении, однако оценки когнитивных функций по шкале MMSE [25] не изменились.

Препарат тразодон, антагонист обратного захвата серотонина, производное тиазолопиридина, применялся в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [26] у 31 пациента с поведенческими симптомами при ЛВД, оценка которых проводилась по опроснику NPI. На фоне терапии тразодоном поведенческие расстройства, особенно нарушения пищевого поведения, а также ажитация, раздражительность, симптомы депрессии и дисфории значительно уменьшились. В период после отмены препарата была отмечена стабильность улучшения (от легкого до умеренного) в клинических проявлениях заболевания, однако оценки когнитивных функций по шкале MMSE не изменились.

В двух клинических исследованиях [27, 28] оценивали эффективность пароксетина — селективного ингибитора обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT) и серотонина серотонинергическими нейронами — у пациентов с ЛВД. Первое исследование [27], в которое были включены 16 пациентов с ЛВД, было открытым рандомизированным неконтролируемым и не перекрестным. В 1-ю группу вошли 8 пациентов, которым был назначен пароксетин 20 мг/сут, 8 пациентов 2-й группы получали пирацетам 1200 мг/сут. После 14 мес терапии у пациентов 1-й группы (пароксетин) было отмечено значительное уменьшение проявлений поведенческих расстройств. Кроме того, была констатирована редукция стресса у ухаживающих за больными. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [28] принимали участие 10 пациентов с ЛВД, которые в течение 12 нед получали пароксетин с постепенным (на 10 мг в неделю) повышением дозировки препарата до 40 мг/сут. Авторы не обнаружили значительного улучшения состояния больных по поведенческим шкалам, только по некоторым психологическим показателям (например, в обучающей модели распознавания образов) была отмечена положительная динамика. Наблюдались нежелательные побочные явления при приеме пароксетина в дозе 40 мг/сут, при которых состояние пациентов выглядело, как триптофановое истощение. Расхождения в результатах этих двух клинических исследований, скорее всего, связаны с отличающимися процедурами и дизайном исследований, а также с различиями в дозировке применявшегося препарата. Доза пароксетина 40 мг/сут была признана слишком высокой для пациентов с ЛВД. Оптимальная доза препарата, поддерживающая баланс между терапевтическим эффектом и отсутствием побочных явлений, составляла 20 мг/сут.

В группе антипсихотических средств наибольшее внимание исследователей привлекали атипичные нейролептики. По мнению ряда авторов [12, 29], нейролептики, такие как арипипразол и оланзапин, могут улучшить клинические состояние больных с ЛВД, оказывая влияние на поведенческие расстройства и раздражительность. Назначение кветиапина в ряде случаев показало снижение ажитации у пациентов с П-ЛВД [30], однако в двойном слепом перекрестном исследовании [31] у 8 пациентов положительные изменения (по опроснику NPI) не были отмечены. Подчеркивается, что эти препараты также могут вызывать побочные эффекты, такие как сонливость, увеличение массы тела, симптомы паркинсонизма. Кроме того, они повышают вероятность экстрапирамидных побочных эффектов, что ограничивает их терапевтическое применение.

Крайне неубедительны сведения о целесообразности использования у пациентов с ЛВД для купирования поведенческих и аффективных нарушений противоэпилептических препаратов с нормотимическими эффектами, таких как дериваты вальпроевой кислоты, топирамат, карбамазепин, тем более что сообщения об их терапевтических эффектах ограничиваются единичными случаями [30, 32].

В работе S. Jesso и соавт. [33] у 20 пациентов с П-ЛВД в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном был использован нейропептидный препарат окситоцин в дозе 24 МЕ.

Цель исследования — оценка влияния разовой дозы интраназального окситоцина на поведенческие и эмоциональные нарушения. Через 8 ч и через 1 нед после введения препарата у пациентов, получавших окситоцин, проводили обследование по опроснику NPI. Отмечалось значительное улучшение показателей по NPI как в сравнении с группой плацебо, так и с исходными показателями. Предполагается, что окситоцин является потенциально перспективным кандидатом для симптоматического лечения пациентов с П-ЛВД. Обоснована необходимость дальнейшего изучения этого нейропептида при лечении ЛВД.

Одно из последних клинических исследований, проведенных у пациентов с ЛВД [34], касалось определения безопасности и переносимости 3 дозировок интраназального окситоцина (24, 48, 72 МЕ) в параллельных группах больных (23 пациента с П-ЛВД, 3 — С-ППА) с использованием схемы повышения дозы препарата, вводимого 2 раза в день в течение 1 нед. Результаты исследования показали, что прием окситоцина в 3 дозировках был безопасен и хорошо переносился пациентами. Однако авторы считают, что для определения терапевтической эффективности долгосрочного приема интраназального окситоцина при ЛВД требуется более длительное многоцентровое исследование [34].

Целью 8 клинических исследований было изучение влияния психостимуляторов на симптомы апатии при деменции. Больным ЛВД назначались метилфенидат и декстроамфетамин. Была отмечена потенциальная польза терапии апатических нарушений психостимуляторами, однако подчеркивалась необходимость тщательной оценки физического состояния каждого пациента в связи с возможностью развития побочных соматических реакций в виде повышения артериального давления и развития тахикардии. Не меньшее значение придавалось риску появления раздражительности, развития ажитации и психозов [35].

Недавние научные достижения в понимании патобиологических процессов ЛВД позволили выявить некоторые новые потенциальные терапевтические цели и мишени для развития и создания новых эффективных болезнь-модифицирующих препаратов. Так, открытие факта распространения патологического τ-протеина транссинаптически прионоподобным образом в другие регионы головного мозга по корковым ассоциативным путям вызвало повышенный интерес к возможности использования антител для предотвращения транснейронального распространения патологических белков. Авторы этой идеи надеются в будущем таким образом найти способ предотвращения заболевания [36—38]. Другие возможные терапевтические подходы, связанные с тау-патиями, базируются на проверке эффективности ингибиторов τ-агрегации с производными метиленового синего и с микротубулярными стабилизаторами в качестве лекарственных средств (например, TPI 287), а также с разработкой τ-вакцин с использованием моноклональных τ-антител (МТА). [39].

Поскольку нейродегенерация у носителей мутаций програнулина связана с гаплонедостаточностью програнулина и снижением концентрации сывороточного програнулина, современными исследователями предпринимаются попытки сдерживать развитие нейродегенерации в переносчиках мутаций програнулина с помощью таких молекул, как ингибитор гистон деацетилазы субероиланилид гидроксамовой кислоты, который усиливает или увеличивает транскрипцию програнулина. Внимание исследователей привлечено к тому, что алкализиновые соединения, такие как хлорохин, бепридил и амиодарон, стимулируют выработку програнулина, а ингибиторы вакуолярной АТФазы увеличивают внутриклеточную и секретируемую концентрацию програнулина [40, 41]. Эти открытия являются основанием для разработки новых направлений исследований в области терапии ЛВД.

В 2015 г. появилась информация о проведении клинического исследования эффективности нимодипина (NCT01835665) [42], однако результаты этого исследования еще не опубликованы.

Новые потенциальные терапевтические цели и мишени для развития и создания новых эффективных болезнь-модифицированных препаратов, клинические исследования которых в настоящее время проводятся или подготовлены к исследованиям согласно данным интернет-ресурса www.clinicaltrials.gov, представлены в таблице. Новые потенциальные терапевтические цели и мишени для создания эффективных болезнь-модифицированных препаратов для лечения ЛВД

Анализ исследований в области терапии ЛВД позволяет констатировать незначительную эффективность отдельных препаратов, таких как мемантин в отношении проявлений деменции и СИОЗС в отношении поведенческих симптомов заболевания. Однако достижения нейронаук создают перспективы для разработки генных технологий для терапии ЛВД и, возможно, для предупреждения развития этой тяжелой формы нейродегенеративной патологии у родственников.

В отечественных публикациях последних лет работ, посвященных терапии пациентов с ЛВД, очень мало. В одной из последних работ, опубликованной в 2017 г. [43], приводится анализ собственного опыта авторов по применению антидепрессантов СИОЗС и атипичных антипсихотиков у больных ЛВД с некогнитивными психическими расстройствами. Автором отмечено, что 8-недельный курс терапии циталопрамом и кветиапином у больных ЛВД уменьшает агрессию, раздражительность, аберрантное моторное поведение и эйфорию, а также улучшает ночной сон. При этом подчеркивается, что оба препарата мало влияли на тревожно-депрессивные симптомы и апатию. Кроме того, на фоне терапии кветиапином пациенты становились менее расторможенными, при приеме циталопрама уменьшилась выраженность нарушений пищевого поведения [43].

Нефармакологические терапевтические стратегии

Нефармакологические подходы к лечению ЛВД в последние годы приобретают особую значимость как наиболее предпочтительное вмешательство, предваряющее фармакологическую терапию, которая может усугубить сопутствующие соматические заболевания у пожилых пациентов с ЛВД. Основная цель нефармакологических вмешательств заключается в предотвращении асоциального и аддиктивного поведения, в облегчении симптомов болезни и уменьшении страданий людей, ухаживающих за такими пациентами. Поведенческие и когнитивные расстройства у пациентов с ЛВД часто приводят к возникновению тяжелого стресса как у родственников пациентов, так и у медицинских работников в связи с тем, что такие больные могут быть опасны и для себя, и для окружающих. Нефармакологические стратегии основываются на вовлечении пациентов в экологические, поведенческие и физкультурные мероприятия [44].

S. Cheng и соавт. [45] было показано, что физические упражнения у пациентов с деменцией способствовали улучшению когнитивного функционирования, повышению настроения и общего физического здоровья и должны быть рекомендованы всем пациентам, способным их выполнять.

Экологические подходы в ведении пациентов с ЛВД направлены на снижение раздражительности, агрессивности и беспокойства, поступающих из массива ежедневных стимулов, которые возникают из-за сложности обработки пациентами информации. Эти методики включают в себя снижение уровня шума, ограничение стимуляционных мероприятий, упрощение социальных влияний путем ограничения взаимодействия с небольшими группами и облегчение в устранении сложных повседневных действий, которые могут запутать и, следовательно, возбудить больных. Особое внимание следует уделять применению слуховых аппаратов и оптимизации сенсорной стимуляции для ограничения дискомфорта у пациентов. Полагают, что использование игровых методик или прежних увлечений может уменьшить расторможенность и неуместное поведение. М. Ikeda и соавт. [46] отметили, что включение в жизнь пациентов прежних (доболезненных) увлечений (хобби) и любимых ранее игр уменьшало асоциальное поведение и расторможенность у пациентов с ЛВД.

По мнению ряда авторов (www.theaftd.org), для облегчения бремени ухода за пациентами с ЛВД целесообразно проводить просветительскую работу среди родственников больных. Уход за пациентами с ЛВД, и особенно с поведенческими нарушениями, может потребовать более тщательного наблюдения для предотвращения злоупотребления алкоголем, чрезмерного увеличения массы тела вследствие нарушений пищевого поведения, а также возможных соматических осложнений из-за опасного размещения во рту несъедобных предметов и веществ. Неправильная оценка ситуации и импульсивность пациентов с ЛВД приводит к необходимости ограничивать их доступ к банковским счетам, чтобы предотвратить финансовое мошенничество или совершение неосторожных покупок. Такие поведенческие нарушения у пациентов с ЛВД, как отсутствие эмпатии и межличностного общения, могут быть особенно сложными для осуществляющих уход, поскольку эти симптомы могут усилить чувство изоляции. Социальная поддержка родственников и других ухаживающих очень важна. Ассоциация для пациентов с ЛВД (www.theaftd.org) и их родственников, созданная в 2005 г., предлагает помощь всем нуждающимся в получении информации о заболевании ЛВД, продвигает и финансирует исследования в области диагностики, лечения и ухода, а также занимается оказанием различных видов помощи: юридической, социальной, просветительской и образовательной. И хотя сайт ассоциации ориентирован на англоязычное население, ознакомление с его деятельностью, возможно, будет полезно и в нашей стране.

Заключение

Существующие принципы ведения пациентов рекомендуют сосредоточиться на нефармакологических терапевтических стратегиях, поскольку они являются наиболее изученными и эффективными в практике, имеющейся в распоряжении клиницистов. Современные зарегистрированные для лечения ЛВД фармакологические подходы по-прежнему отсутствуют из-за дефицита комплексных рандомизированных контролируемых испытаний для определения эффективности и безопасности терапевтических средств. Кроме того, обширный список симптомов ЛВД, на которые необходимо влиять, как правило, требует разнообразных методов терапии и значительно усложняет планирование лечения. Однако возобновленный интерес к клинико-биологическим исследованиям ЛВД дает надежду на будущие достижения, направленные на улучшение как диагностических возможностей, так и расширение методов лечения заболевания.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Источник