локрен или бетаксолол что лучше

Локрен или бетаксолол что лучше

Ю.Б. Белоусов, Ф.А. Вилковыский, М.В. Леонова, Е.В. Маклакова

Эффективность бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии и ИБС в настоящее время не вызывает сомнений. По заключению крупнейших международных организаций, бета-адреноблокаторы, наряду с мочегонными средствами, признаны препаратами первого ряда при терапии указанных заболеваний, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана их способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [3].

Внедрение в клиническую практику высокоселективных бета₁-адреноблокаторов с пролонгированным действием обеспечивает дальнейшее повышение эффективности и переносимости терапии. Клиническая ценность бета-адреноблокаторов представляется особенно значимой в связи с тем, что эти препараты обладают кардиопротекторным действием. В экспериментальных исследованиях было установлено, что только липофильные бета₁-адреноблокаторы, способные ингибировать центральные бета₁-адренорецепторы, уменьшают частоту фибрилляций желудочков, так как содержание в цереброспинальной жидкости гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола составляет всего лишь около 5% от его концентрации в плазме [6]. Ниже представлены краткие характеристики использованных в данном исследовании бета-адреноблокаторов – атенолола и бетаксолола.

Атенолол – водорастворимый селективный бета-адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. На 50% всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик плазменной концентрации атенолола достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Выводится преимущественно почками. Приблизительно 6-16% атенолола связывается с белками плазмы [5].

Бетаксолол (Локрен) – липофильный селективный бета₁-адреноблокатор, обладающий оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. При приеме внутрь 90% дозы препарата всасывается и лишь 10% подвергается биотрансформации при первом прохождении через печень. Биодоступность препарата составляет 90%, а период полувыведения из плазмы – 18 часов. Выведение бетаксолола из организма осуществляется с участием печени и почек.

Бетаксолол в 4 раза активнее, чем пропранолол и атенолол, связывается с бета₁-адренорецепторами [9,10]. Клиническая эффективность и безопасность Локрена продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях [8].

Цель исследования: сравнительная оценка антигипертензивного и антиангинального эффектов при приеме водорастворимого атенолола и жирорастворимого Локрена; изучение в сравнительном аспекте фармакодинамики Локрена и атенолола у больных артериальной гипертензией и ИБС; проведение сравнительного клинико- гемодинамического исследования эффективности и безопасности Локрена и атенолола у больных артериальной гипертензией и ИБС.

Материалы и методы

Нами было обследовано 79 пациентов, из которых 56 человек (1 группа) получали бетаксолол (Локрен; Sanofi-Synthelabo, Франция) в дозе 20 мг (43 пациента) или 10 мг (13 пациентов) 1 раз в сутки. Больные 2 группы (23 человека) получали атенолол в суточной дозе 100 мг в 2 приема. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

3 группа больных, представлявшая, на наш взгляд, наибольший клинический и научный интерес, состояла из 12 пациентов, лечение которых начинали с атенолола в дозе 100 мг за 2 приема. Затем, в связи с клинической неэффективностью, атенолол был заменен на Локрен в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследование были включены больные с мягкой и среднетяжелой артериальной гипертензией. Критериями исключения являлись пациенты с вторичной и злокачественной артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, исходной брадикардией менее 50 ударов в минуту, атриовентрикулярной блокадой, обструктивными заболеваниями легких, почечной и печеночной недостаточностью.

Обследование проводилось до и после курса лечения. Дозу бета-адреноблокаторов подбирали с помощью острой пробы с пропранололом, исходя из следующего соотношения: 80 мг пропранолола соответствуют 50 мг атенолола и 10 мг бетаксолола.

Несмотря на то, что у части больных курс лечения составил 8 недель, как правило, нами назначался 2-недельный курс лечения, обоснованием которого являлась работа Альперта (1998) «О продолжительности лечения до достижения оптимальной клинической блокады бета-адренорецепторов». Обследование проводилось до и после курса лечения.

В работе использовались: общеклинические методы; суточное мониторирование артериального давления (СМАД); суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру; эхокардиография (ЭХО-КГ); велоэргометрия (ВЭМ); определение функции внешнего дыхания (ФВД), липидограммы, показателей углеводного обмена.

Анализировали следующие показатели СМАД: среднее систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) за сутки, день, ночь; «нагрузка давлением» по индексу времени АГ (% измерений, превышающих днем 140/90, ночью – 120/80 мм рт.ст.).

По формулам рассчитывались следующие показатели:

ДП – двойное произведение, ДП = (АДС x ЧСС) / 100.

ОПС – общее периферическое сопротивление (динбсекбсм-5), ОПС = (Аср x 1,333 x 60) / МОС.

Влияние Локрена на гемодинамические показатели (табл. 2) определяется степенью вызываемой им блокады бета-адренорецепторов. Высокою степень силы блокады бета-адренорецепторов под воздействием Локрена подтверждают полученные клинические результаты: САД достоверно снизилось в среднем на 35 мм рт. ст. (на 20% от исходного); ДАД – на 13 мм. рт. ст. (на 14,4%); АДср – на 16,3%; ДП – на 35,2%.

В группе больных, получавших атенолол, САД в среднем снизилось на 22%, а ДАД – на 7,7%. АДср и ДП, рассчитанные по формулам, уменьшились соответственно на 10,1% и 39,8%.

В целом, гипотензивный эффект Локрена достигался у 88,9% пациентов, атенолола – у 62,9%. Эти показатели свидетельствуют о более выраженном антигипертензивном действии Локрена, что соответствует результатам ранее проведенных клинических исследований [1,2].

Для сравнительной оценки влияния Локрена и атенолола на суточную динамику АД 10 больным из каждой группы было проведено СМАД (табл. 3).

Средние суточные значения САД и ДАД достоверно снижались в обеих группах; различия наблюдались по диапазону колебания ДАД_max: уменьшение в группе Локрена и отсутствие динамики в группе атенолола.

Средние дневные значения САД и ДАД также достоверно снижались в обеих группах, однако в группе атенолола это не привело к достоверному уменьшению индекса времени САД. В ночное время достоверное снижение САД и ДАД наблюдалось только в группе Локрена, при этом отмечалось уменьшение индексов времени САД и ДАД.

Таким образом, по данным СМАД, гипотензивный эффект Локрена оказался более выраженным и равномерно распределялся в течение суток, а гипотензивный эффект атенолола был наиболее выражен в дневное время. При этом в утренние часы – через 24 часа после приема Локрена – у больных сохранялись более низкие уровни САД и ДАД перед очередным приемом препарата, т.е. наблюдалось «прикрытие» подъема АД в утренние часы. Помимо этого в исследовании прослеживалось благоприятное влияние Локрена на фазы суточного цикла АД (табл. 4).

По данным ЭХО-КГ, в исследуемых группах оценивались и рассчитывались по формулам основные показатели гемодинамики. У пациентов 1 и 2 групп не наблюдалось достоверного изменения толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, что, по-видимому, связано с непродолжительностью приема препаратов.

В обеих группах, по данным ЭХО-КГ и стресс-ЭХО-КГ, не было отмечено достоверных изменений со стороны ФВ (фракция выброса) левого желудочка, СИ (суточный индекс), УО (ударный объем) и МОС (минутный объем сердца; табл. 5 и 6). Однако в группе атенолола прослеживалась выраженная тенденция к уменьшению ФВ (на 15,9%).

На фоне лечения Локреном и атенололом было отмечено снижение ОПС (общее периферическое сопротивление) и УПС (удельное периферическое сопротивление), которое является одним из механизмов снижения АД при применении бета-адреноблокаторов (табл. 7).

При исследовании бета-адреноблокирующей активности Локрена и атенолола оценивалась их способность уменьшать степень тахикардии, вызываемой физической нагрузкой. Результатом оказалось достоверное снижение ЧСС на 19,2% в группе Локрена и на 22,9% в группе атенолола.

Как известно, все бета-адреноблокаторы, устраняя влияние катехоламинов на мембранную аденилатциклазу и задерживая образование цАМФ в сердце, угнетают автоматизм синусового узла и уменьшают вероятность возникновения эктопических очагов в предсердиях, предсердно-желудочковом соединении и, в меньшей степени, в желудочках [4].

По данным мониторирования ЭКГ по Холтеру, Локрен уменьшал число эпизодов тахикардии на 98,2% и, соответственно, на 45,6% увеличивал число эпизодов брадикардии (табл. 8). У больных 2 группы на фоне лечения атенололом также отмечался хороший терапевтический эффект, выражавшийся в снижении частоты возникновения суправентрикулярной и вентрикулярной экстрасистолии, но наблюдалось парадоксальное увеличение числа эпизодов тахикардии (на 29%) и, соответственно, уменьшение количества эпизодов брадикардии (на 22,1%). Эти данные, а также увеличение при применении атенолола числа вставочных экстрасистол и эпизодов бигимении (статистически значимое) позволяет сделать предположение о «неровном» антиаритмическом эффекте этого бета-адреноблокатора, что, по-видимому, требует дальнейшего изучения и оценки.

В рамках исследования проводилась сравнительная оценка антиангинального эффекта Локрена и атенолола, осуществлявшаяся по следующим показателям: частота приступов стенокардии в неделю, количество эпизодов безболевой ишемии миокарда при Холтеровском мониторировании, толерантность больных к физической нагрузке на основании ВЭМ по методике ступенеобразно возрастающих нагрузок (табл. 9). В группе больных, принимающих Локрен, наблюдалось достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии на 89,5%, числа эпизодов безболевой ишемии миокарда на 85,3%, увеличение толерантности к физической нагрузке на 59,7%, что свидетельствует о высокой антиангинальной активности Локрена и согласуется с данными других исследований [7].

Атенолол уже многие годы является препаратом выбора у пациентов, страдающих ИБС. Из таблицы 9 следует, что под влияние атенолола число приступов стенокардии достоверно уменьшилось на 62%, толерантность к физической нагрузке повысилась на 49%, а частота эпизодов безболевой ишемии миокарда снизилось на 19%. Таким образом, на основании приведенных данных может быть сделан вывод о более высокой антиангинальной активности Локрена по сравнению с атенололом.

Рассматривая возможные эффекты Локрена, связанные с блокадой бета₂-адренорецепторов, мы оценивали и влияние этого препарата на ФВД. На фоне приема Локрена и атенолола такие показатели ФВД, как ЖЕЛ и ОФВ1, практически не менялись. У одного пациента, Локрен был отменен в конце первой недели из-за клинических проявлений бронхоспазма, которые купировались после отмены препарата. Таким образом, подтверждается вывод о необходимости осторожного назначения кардиоселективных бета-адреноблокаторов больным с бронхообструктивным синдромом.

Наряду с нарушением липидного обмена, АГ является еще одним фактором риска развития атеросклероза. Поэтому к обязательным требованиям к антигипертензивным препаратам относится благоприятное влияние на липидный профиль крови или, по крайней мере, отсутствие неблагоприятных эффектов на него. В проведенном исследовании Локрен и атенолол не вызывали достоверных изменений со стороны показателей общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Данные о влиянии изученных бета-адреноблокаторов на липиды крови представлены в таблице 10.

При оценке влияния Локрена и атенолола на метаболизм глюкозы оценивались показатели сахара крови до и после курсового лечения (табл. 10). Несмотря на наличие в группе Локрена 7 больных сахарным диабетом легкой и средней степени тяжести, статистическая обработка проводилась по средним показателям. Уровень глюкозы оставался практически без изменений. Та же закономерность отмечалась и у больных, получавших атенолол. Эти данные подтверждают возможность применения высокоселективных бета₁-адреноблокаторов (при наличии показаний) у больных сахарным диабетом 2 типа.

У получавших Локрен пациентов побочные эффекты отмечались в 10,7% случаев. Отмена препарата потребовалась в связи с возникновением аллергической реакции по типу крапивницы (1 пациент) и проявлениями бронхоспазма (1 пациент). У больных, получавших атенолол, побочных эффектов не наблюдалось.

У 12 больных атенолол из-за низкой эффективности был отменен и заменен на Локрен. Эти пациенты составили 3 группу, представляющую, по нашему мнению, наибольший клинический интерес.

В качестве иллюстрации рассмотрим клинический пример:

Больной К. 52 года. Диагноз: ИБС – стенокардия напряжения III ФК, АГ II ст. Срок лечения 7 недель. Данные о проводимой терапии и результатах лечения больного представлены в таблица 11.

Таким образом, у данного больного прием атенолола в дозе 100 мг в течение 2 недель практически не повлиял на число приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда, на прежнем уровне оставалась толерантность к физической нагрузке. Терапевтический эффект препарата мало изменился после увеличения его дозы до 150 мг. После перевода больного на Локрен в дозе 20 мг, к концу 4 недели приема последнего было отмечено исчезновение приступов стенокардии, практически не регистрировались эпизоды безболевой ишемии миокарда, значительно повысилась толерантность к физической нагрузке при ВЭМ. Таким образом, на данном клиническом примере можно отметить сопоставимость атенолола и Локрена по гипотензивному эффекту и превосходство Локрена по антиангинальному действию.

Хотя динамика показателей ЭХО-КГ и СМАД при переводе больных с атенолола на Локрен была статистически не достоверной, в отношении САД Локрен был эффективнее атенолола на 24,4%, а ДАД – на 5,6%; по брадикардитическому эффекту Локрен превосходил атенолол на 8,2% (табл. 12).

Антиаритмические эффекты изученных бета-адреноблокаторов у пациентов 3 группы оценивались на основании данных ЭКГ-мониторирования по Холтеру (табл. 13).

Установлено, что в отношении суправентрикулярной экстрасистолии у одних и тех же пациентов эффективность Локрена составила 18,9%, а атенолол не оказывал эффекта. По влиянию на желудочковую экстрасистолию Локрен оказался эффективней атенолола на 20,2%. При приеме последнего наблюдалось парадоксальное увеличение числа вставочных экстрасистол с уменьшением на 38,6% при последующем приеме Локрена. У больных 3 группы атенолол не влиял на число эпизодов безболевой ишемии, а Локрен уменьшал их количество на 34,2% (р >0,05).

Таким образом, у больных 3 группы жирорастворимый бета-адреноблокатор Локрен превосходил водорастворимый атенолол по гипотензивному, антиангинальному и антиаритмическому эффектам.

Полученные в проведенном исследовании результаты позволяют сделать вывод о том, что жирорастворимый бета-адреноблокатор Локрен превосходит водорастворимый атенолол по антигипертензивному эффекту (в целом 88,9% и 62,9% соответственно). Кроме того, по данным СМАД, применение Локрена обеспечивало более стабильное снижение АД в течении суток и эффективное снижение АД в ранние утренние часы.

При сравнении эффективности бета-адреноблокаторов у больных АГ, сочетающейся со стенокардией напряжения, Локрен превосходил атенолол по снижению частоты приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда, степени повышения толерантности к физической нагрузке. Антиаритмический эффект исследованных препаратов был сопоставим в отношении влияния на суправентрикулярную экстрасистолию, но при применении атенолола отмечалось парадоксальное увеличение числа вставочных экстрасистол и эпизодов бигимении.

Атенолол и Локрен одинаково хорошо переносились пациентами, не оказывали статистичеки значимого отрицательного влияния на биохимические показатели, включая сахар крови и липидограмму, ФВД, что позволяет применять эти препараты у больных с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа.

Меньшая кратность приема Локрена, его выгодные фармакокинетические характеристики позволяют улучшить такой показатель, как качество жизни больного.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о превосходстве липофильного Локрена над водорастворимым атенололом, в первую очередь, у больных с сочетанием АГ и ИБС. Важно подчеркнуть хорошую терапевтическую эффективность Локрена у пациентов, не отвечающих на прием атенолола.

Литература

Источник

Локрен: следуя международным рекомендациям

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

ЛОКРЕН (Betaxolol) – b1–селективный блокатор адренорецепторов, является b1–селективным производным пропранолола – эталонного b–блоки­рующего препарата (1–[n[2–(Циклопропилметок­си)–этил]фе­нокси]– 3–[изопропиламино]–2–проанол).

Бетаксолол обладает выраженными органопротективными липофильными свойствами, имеет наибольший период полувыведения среди всех b –адре­но­блокаторов [32], обеспечивая круглосуточный контроль над приступами стенокардии и уровнем артериального давления (АД). Бетаксолол занимает одно из первых мест по контролю частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и достижению должной максимальной частоты при нагрузке у пациентов ИБС, как показатель контроля уменьшения риска развития сердечно–сосудистых осложнений у таких пациентов при равном с другими b –адреноблокаторами уровне безопасности.

Бетаксолол является препаратом первого ряда для лечения глаукомы, одной из важнейших проблем офтальмологии. Обладая дополнительным блокирующим действием на L–тип кальциевых каналов [7], бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва [26], уменьшает сосудистое сопротивление кровотоку в а.ophthalmica. Бетаксолол расширяет артерии и артериолы сетчатки, предотвращает гибель ганглиозных клеток у больных глаукомой.

Дополнительные свойства Локрена как блокатора медленных кальциевых каналов обеспечивают метаболическую нейтральность, улучшают почечный кровоток, эффективность препарата у пациентов на гемодиализе, не требуя коррекции дозы препарата.

С момента синтеза в 1963 г. первого блокатора b –адре­норецепторов пропранолола количество препаратов этой группы значительно увеличилось. Они занимают важное место в лечении стенокардии и вторичной профилактике инфаркта миокарда, артериальной гипертонии (АГ), широко применяются при ряде других заболеваний.

b –адреноблокаторы применяют при лечении наджелудочковых нарушений ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), портальной гипертензии, желудоч­но–пи­щеводного рефлюкса, мигрени, тиреотоксикоза, гиперпаратиреоза, артериальной гипертонии периода беременности, глаукомы.

Учитывая липофильность клеточных мембран тканей различных органов при равных прочих условиях органопротективный эффект лекарственных средств будет на стороне препаратов, обладающих жирорастворимыми свойствами. Данные свойства особенно важны в лечении кардиоваскулярных заболеваний, первичной и вторичной их профилактике.

Особое этическое и социальное значение при лечении хронических заболеваний сердечно–сосудистой системы как патогенетических состояний (различные проявления ишемической болезни сердца, АГ, недостаточности кровообращения) имеет применение препаратов длительного действия. Нарушения баланса катехоламинов при этих состояниях проявляются на фоне измененных циркадных ритмов их образования, а пики активности совпадают с периодами активного выброса гормонов корой надпочечников, особенно в ранние утренние часы. Недостаточность в соблюдении назначенного приема лекарственных препаратов являются причиной неуспешности терапии у 50% амбулаторных пациентов [2].

До 10% госпитализаций пациентов являются ре­зультатом недостаточности соблюдения рекомендаций врача по лечению, становятся дополнительными и необоснованными финансовыми затратами систем здравоохранения и не только медицинской, но и социальной проблемой [3].

По данным Newby L.K., 2006 [4], подобная ситуация несоблюдения режима терапии в 56% выявлена даже для пациентов со стенокардией при наличии у больного ангинозных болей (симптомная ишемическая болезнь сердца).

На все эти моменты обращено особое внимание в разделе выбора антигипертензивной терапии Евро­пейских рекомендаций 2007 года [5].

Европейские рекомендации 2007 года по лечению пациентов с АГ закрепили класс блокаторов b –адренер­ги­ческих рецепторов, как препараты выбора пациентам АГ, страдающим глаукомой. Согласно данным исследования, опубликованного в «British Journal of Ophthal­mology» [33], к 2010 году число больных глаукомой достигнет 60,5 млн., а к 2020 году – 80 млн. человек: из них к 2010 году полностью ослепнут 8,5 млн., а к 2020 – 11 млн. В большинстве своем это будут женщины (60%). Причи­ной столь бурного прироста, по мнению экспертов, является отсутствие болевого синдрома, типичного для глаукомы, и недостаточно частое обращение к специалистам для профилактического обследования органа зрения.

В России глаукома занимает первое место в структуре инвалидности по зрению и второе – среди причин неизлечимой слепоты. Глаукомой в России страдают около 1 млн. человек старше 40 лет [34].

По прогнозам экспертов ВОЗ, исходы кардиоваскулярных заболеваний (острых коронарных синдромов и инсультов) к 2020 году в развивающихся странах и бывших советских республиках будут занимать в структуре общей летальности 1 и 4–е места, соответственно [6].

Данные Euro Heart Survey Study 2001 (Clealand J.) выявили ишемическую болезнь сердца для жителей Европы, как главную причину развития самого финансово–затратного сердечно–сосудистого состояния – ХСН.

Все эти состояния определяют применение блокаторов b –адренергических рецепторов в качестве препаратов первой линии лечения заболеваний.

Абсолютно закрепленными противопоказаниями для препаратов этого класса на сегодня признаны два состояния: наличие у пациента бронхиальной астмы или/и наличия у пациента на момент назначения препарата атрио–вентрикулярной блокады выше второй степени [5].

Актуальной проблемой применения лекарственных препаратов у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями являются наличие дислипидемии или/и нарушение углеводного обмена. b –адреноблокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазма крови: повышение содержания триглицеридов (на 12–16%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12–16%). Подобные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистент­ности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b –адре­но­блокаторами. В этой ситуации преимущества в группе блокаторов b –адренергических рецепторов имеют b 1 –селективные препараты, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами или свойствами, не оказывающими неблагоприятного влияния на липидный спектр.

Синтез холестерина зависит от активности фермента ГМГ–CoA–редуктазы. В эксперименте на фибробластах человека выявлена нейтральность эффекта для b 1 –селективных блокаторов b –адренергических рецепторов на активность фермента ГМГ–CoA–редуктазы, а бетаксолол сам уменьшал активность ГМГ–CoA–ре­дуктазы. Такая особенность действия бетаксолола может определяться дополнительным вазодилатирующим свойством препарата за счет наличия сродства к кальциевым каналам L–типа [7].

Данные, полученные в течение последних лет, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект некоторых блокаторов b –адренорецепторов может быть отчасти связан с уменьшением притока ионов кальция внутрь клетки по механизму, не связанному с блокадой b –адренорецепторов [8–10].

Ранее сообщалось, что бетаксолол и пропранолол оказывают релаксирующий эффект на изолированные кровеносные сосуды в экспериментах на различных видах животных и препаратах тканей, в то время как атенолол, картеолол и тимолол оказывают гораздо менее выраженное релаксирующее действие на сосуды [11–15].

Снижение прямого вазодилатирующего эффекта бетаксолола при увеличении концентрации внеклеточных ионов кальция позволило предположить, что это лекарственное вещество может блокировать приток ионов кальция внутрь клетки через клеточную мембрану [16].

Более того, было выяснено, что в отличие от пропранолола бетаксолол ингибирует поток ионов через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, как это было показано в отношении дилтиазема и нифедипина [17].

Целью работы J. Melena, John P. M.Wood, Neville N. Osborn в лаборатории офтальмологии Оксфордского университета было выяснить, может ли бетаксолол напрямую взаимодействовать с потенциал–зави­симыми кальциевыми каналами L–типа посредством изучения его воздействия на связывание [ 3 H]дил­тиазема и [ 3 H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс. Воздействие картеолола, пропранолола и тимолола было также изучено с целью сопоставления результатов [7].

Как рацемический, так и L–бетаксолол (изоформа действуюшего лекарственного вещества препарата) в высоких концентрациях вызывают замещение около 20–25% неспецифических связей [ 3 H]дилтиазема с кортикальными мембранами крыс.

Специфическое связывание [ 3 H]нитрендипина было практически полностью ингибировано рацемическим бетаксололом (83%) и L–бетаксололом (89%) в зависимости от концентрации.

Бетаксолол оказался в 1,5, 5 и 16 раз более эффективным в отношении ингибирования связывания [ 3 H]дилтиазема, чем пропранолол, тимолол и картеолол соответственно.

В ингибировании связывания [ 3 H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс бетаксолол был примерно в 2,5, 33 и 79 раз более эффективным, чем пропранолол, картеолол и тимолол соответственно.

Антигипертензивный эффект бетаксолола и пропранолола наблюдался при концентрациях в плазме, равных 0,10–0,15 µM, но, по крайней мере, в отношении пропранолола существует высокая индивидуальная вариабельность (в сыворотке некоторых пациентов обнаруживаются уровни более 1 µM) [18,19].

Учитывая, что концентрации некоторых липофильных лекарств, включая пропранолол и дигидропиридины, значительно выше (более чем на 3 порядка) в двойном слое мембран, чем в окружающем экстра–мем­бран­ном водосодержащем пространстве [20], бетаксолол в результате высокой липофильности может аккумулироваться в клеточных мембранах при назначении в течение длительного периода времени, как и пропранолол.

Следовательно, бетаксолол и пропранолол могут достигать концентраций в клеточной мембране, достаточно высоких для ингибирования кальциевых каналов L–типа.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может также быть причиной некоторых его эффектов на сосуды сетчатки. Несмотря на то, что тимолол эффективнее бетаксолола в отношении снижения внутриглазного давления, было показано, что длительное лечение бетаксололом имеет большее положительное воздействие на снижение потери полей зрения при глаукоме, чем лечение тимололом [21–25].

Эти результаты могут быть объяснены либо прямым нейропротективным действием бетаксолола, либо индуцированным бетаксололом увеличением кровотока в сосудах глаза. В свете этого, было сделано сообщение о том, что длительное топическое применение бетаксолола увеличивает скорость тканевого кровотока в головке зрительного нерва таким же образом, как это происходит при применении нилвадипина, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов [26].

Наблюдения также позволяют предположить, что бетаксолол обладает нейропротективным действием в отношении сетчатки [27,28]. Было обнаружено, что бетаксолол уменьшает как каинат–индуцированное повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в клеточных культурах сетчатки курицы [27], так и NMDA–индуцированный приток ионов кальция через потенциал–зависимые кальциевые каналы [27,28].

Таким образом, действие бетаксолола в качестве блокатора кальциевых каналов может играть роль как в его нейропротективном эффекте, так и в воздействии его на усиление кровотока в сосудах глаза.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может играть роль в его терапевтическом эффекте при лечении системной гипертензии и уменьшении количества случаев нейрональной смерти, которая случается при глаукоме.

Открытое исследование по подтверждению безопасности и терапевтического эффекта бетаксолола ( Локрен ® 20 мг) при лечении легкой и умеренной АГ 150 пациентов в течение 12 недель проводилось в марте–ноябре 2004 года в 5 исследовательских центрах РФ в амбулаторных условиях реальной клинической практики в соответствии с характеристиками препарата и особенностями назначения, принятыми в лечебном учреждении. Исследование безопасности препарата проводили путем сбора информации о нежелательных явлениях в течение 12 недель терапии. Терапевтический эффект препарата Локрен ® 20 мг контролировался путем регистрации уровня систолического и диастолического давления, а также измерения пульса до и после приема препарата.

Основным критерием эффективности являлся уровень АД. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 21 года, страдающих легкой и умеренной АГ (диагностическим критерием являлся уровень систолического АД от 140 до 179 мм рт.ст. и диастолического АД от 90 до 109 мм рт.ст.), ранее не принимавших антигипертензивную терапию или принимающих антигипертензивную терапию с неадекватным контролем уровня АД либо неблагоприятным терапевтическим эф­фектом.

Безопасность оценивалась на основании частоты появления нежелательных явлений.

Критерии исключения были стандартными для протоколов по оценке эффектов блокаторов b –адрено­блокаторов при АГ.

Открытый дизайн исследования позволил пациентам получать лечение активным препаратом в условиях, максимально приближенных к условиям обычной медицинской практики. Ограничений на предшествующую и сопутствующую терапию не накладывалось. Вся сопутствующая терапия регистрировалась. В течение 12 не­дель для каждого пациента планировалось провести 3 ви­зита: визит включения, промежуточный и заключительный визит.

Пациенты были осведомлены исследователем о целях и методах исследования. Их согласие на участие в исследование было получено в соответствии с инструкциями, в письменной форме или устно, в присутствии свидетеля. Спонсор исследования: Санофи–Синтела­бо.

Среди пациентов было 47% мужчин и 52,3% женщин (у одного пациента данных о половой принадлежности не было зафиксировано). Средний возраст пациентов составлял 57,6±10,4 лет в диапазоне от 28 до 73 лет. У 51,7% больных были зарегистрированы сопутствующие заболевания.

Завершили исследование согласно протоколу 140 пациентов: 2 пациента были потеряны для исследования, у 1 возникло сопутствующее заболевание, влияющее на оценку эффективности препарата, у 4 пациентов выявлена неэффективность препарата (2,7%), у 3 – нежелательное явление (3,0%).

В течение исследования 11 (7,38%) пациентов получали сопутствующую терапию по показаниям, отличным от АГ.

Во время исследования разрешалось назначать дополнительные антигипертензивные препараты в зависимости от клинического состояния пациента. Только 20 пациентам (15,2%) потребовалось назначение комбинированной терапии.

В ходе 12–недельного лечения Локреном наблюдалась достоверная динамика снижения АД у больных с легкой и умеренной АГ в равной степени как у мужчин, так и у женщин (рис. 1,2).

Через 3 месяца лечения Локреном у пациентов, принимавших участие в исследовании, уровень систолического АД снизился в среднем на 28,1±11,9 мм рт.ст., а уровень диастолического АД снизился на 16,3±6,5 мм рт.ст.

У 72,5% пациентов была достигнута нормализация АД (140/90 мм рт.ст.), у 16,8% была отмечена эффективность терапии Локреном без нормализации АД.

8,1% недостаточности эффекта (отсутствия – ДАД 90 мм рт.ст. и более и (или) САД 140 мм рт. ст. и более; при этом Δ >0 и Δ ≤0 хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) или прекращение лечения из–за недостаточного эффекта – табл. 1) контроля АД согласуются с общепопуляционными данными чувствительности различных носителей аллелей гена β 1 –адреноре­цеп­то­ров к β –адренерги­че­ской блокаде.

Носительство аллеля Arg389 гена β 1 –адре­но­ре­цепторов ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к β –адреноблокаторам в сравнении с гомозиготными носителями аллеля 389Gly β 1 –адрено­рецепторов [29].

С другой стороны, при изучении ассоциации полиморфизма гена b 1 –адренорецептора и гена цитохрома 2D6 с эффективностью бетаксолола у больных АГ I и II степени тяжести (n=81), которые получали b –адрено­бло­катор бетаксолол в дозе 10–20 мг/сут. в течение 4 не­дель, эффективность бетаксолола была ассоциирована только с генотипом полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6[30]. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом оказалась более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных [30].

Генотипические особенности таких пациентов могут определять как их гипотензивный ответ на применение блокаторов b –адренорецепторов, так и уровни контроля частоты сердечных сокращений в период применения препарата.

Отмечена позитивная динамика в отношении пульса пациентов, которая в ходе лечения Локреном изменилась с 76,5±8,3 до 62,7±5,9 ударов в минуту. Через 3 месяца лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании, пульс снизился в среднем на 13,9±8,9 ударов в минуту.

Клинически значимое понижение пульса (более чем на 15 ударов в минуту) наблюдалось у 36,2% пациентов на визите 2 месяцев и у 40,3% пациентов на визите 3 месяцев.

Данные исследования в очередной раз продемонстрировали высокую клиническую эффективность бе­таксолола, международный опыт применения которого при АГ, ишемической болезни сердца, открыто–уголь­ной глаукоме составляет уже чет­верть века [31].

В 2006 году появись данные результатов исследования BETACAR – рандомизированного многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования влияния бетаксолола и карведилола на пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–III класса по NYHA, с фракцией выброса 35% и меньше или конечно–ди­астолическим размером левого желудочка 60 мм и больше и сегментарной сократимостью 20% и меньше [1]. В 29 центрах в исследование были включены 255 больных. Бетаксолол получали 124 пациента, карведилол – 131 пациент. Назначаемые препараты титровались в течение 8 недель с 3,125 мг 2 раза в сутки с удвоением дозы каждые 2 недели для карведилола, целевая доза – 25 мг два раза в сутки; с 2,5 мг 1 раз в сутки с удвоением каждые 2 недели для бетаксолола, целевая доза – 20 мг в сутки. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, мужчин в исследуемой популяции было 219. Все больные получали адекватное лечение, отмечался высокий процент назначения иАПФ, диуретиков. В период 8 месяцев терапии фракция выброса левого желудочка (как первичная конечная точка данного исследования) увеличилась с 30 до 43% в группе карведилола и с 31 до 43% в группе бетаксолола. Было 6 случаев сердечной смерти в группе карведилола, 2 – в группе бетаксолола. 13% пациентов в группе карведилола составили повторно госпитализированные и умершие по кардиологической причине (15% – в группе бетаксолола). Частота наступления смерти, не относящейся к категории внезапной, составила 3 случая в группе карведилола, 1 – в группе бетаксолола. Среднее значение теста 6–минутной ходьбы составило 63 минуты для карведилола и 61 минуту для бетаксолола. Средние значения частоты сердечных сокращений уменьшились у пациентов обеих групп: на 13,1 ударов в минуту для карведилола и 13,6 ударов в минуту для бетаксолола. Улучшение качества жизни пациентов отмечено для обеих групп лечения. Брадикардия развивалась у 3,8% пациентов, получавших карведилол и у 7,3% принимавших бетаксолол, что определяется до­пол­нительными стимулирующими b 1 –блокирующи­ми эффектами карведилола и свойствами тропности бе­таксолола к рецепторам дилтиазема; с другой стороны, такие дополнительные эффекты добавляют метаболической нейтральности исследуемым препаратам. При применении более 6 месяцев бетаксолол и карведилол оказывали практически одинаковое влияние на показатели фракции выброса левого желудочка, класс NYHA, переносимость физической нагрузки и качество жизни пациентов. Исследование BETACAR открывает новую страницу в применении Локрена.

Источник