лизигора или золадекс что лучше

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ЗОЛАДЕКСОМ КАК МЕТОД РАДИКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

В.В. Кузьменко, О.В. Золотухин, А.В. Кузьменко, О.А. Сержанина, Б.В. Семенов, Е.И. Еремин

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ЗОЛАДЕКСОМ КАК МЕТОД РАДИКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

Каф. урологии ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава»; ГУЗ ВОКБ №1

Резюме. В статье проводится обзор литературы по проблеме андъювантной терапии местно-распространенного рака простаты. На основании проведенных исследований доказано, что в настоящее время только адъювантная терапия Золадексом в комбинации с хирургическим или лучевым лечением достоверно улучшает отдаленные результаты лечения больных.

Ключевые слова: рак простаты, адъювантная терапия, золадекс.

Рак предстательной железы (РПЖ) — наиболее распространенное онкологическое заболевание у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется более 550 тыс. новых случаев РПЖ, на его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2 %. В США и некоторых странах Европы РПЖ в структуре онкологической заболеваемости занимает 1-е место. В России заболеваемость РПЖ на 2004 г. составила 15,7 на 100 тыс. мужского населения, ежегодный прирост — 63,9 %. В 2004 г. локализованный РПЖ диагностирован у 35,5 % больных, местно-распространенный — у 38,4 %. Несмотря на улучшение методов диагностики и разработку программ, направленных на раннее выявление РПЖ, метастатический РПЖ диагностирован у 22,7 % больных. Стадия процесса не была установлена у 3,4 % больных. Основными методами радикального лечения больных РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ). Главной проблемой лечения местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ (стадии T3a—3bN0—1M0) является увеличение вероятности локорегионарного рецидива или появление отдаленных метастазов. Лимфогенно-диссеминированный РПЖ (N+) сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует системных подходов к терапии. Целесообразность хирургического лечения местно-распространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая и безрецидивная выживаемость больных. Основной проблемой ЛТ местно-распространенного РПЖ является достаточно высокий процент рецидивов или прогрессирования процесса. Общая 5-летняя выживаемость больных местно-распространенным РПЖ после ЛТ составляет 56—72%, 10-летняя — 32—42%, безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость — 32—60 и 26—54% соответственно. У 5—26% больных локализованным РПЖ после РПЭ определяется метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при плановом морфологическом исследовании. Безрецидивная 5-летняя выживаемость данного контингента больных не превышает 25—30%. Низкие показатели безрецидивной выживаемости больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ при изолированном применении РПЭ или ЛТ не позволяют говорить о возможности излечения данной группы пациентов. Термин «излечение от рака» внедрен в клиническую практику с 1970-х гг., когда введено понятие 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Если продолжительность жизни больного онкологическим заболеванием от момента установления диагноза и начала терапии сопоставима с показателями средней продолжительности жизни здоровых лиц, то можно условно говорить об излечении больного от рака. Таким образом, достигнув 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, правомочно говорить о радикально проведенном лечении и выздоровлении больного.

К сожалению, возможность достижения высоких показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости существует только на ранних этапах онкологического процесса. При распространенных формах необходим комплексный подход к терапии.

Комбинированное лечение местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ с применением гормональных методов воздействия стало возможным с 1941 г. благодаря работам C. Huggins и соавт., в которых показана зависимость пролиферации нормальных и раковых клеток предстательной железы от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрирована эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ.

Открытие A. Schally и соавт. в 1971 г. антигонадального действия агонистов гонадотропин рилизинг-гормона (ЛГРГ), а также синтез их искусственных аналогов привели к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных РПЖ. Основным показаниием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многие исследователи продемонстрировали возможность применения ЛГРГ-агонистов и при лечении местно-распространенного процесса в комбинации с лучевым или хирургическим лечением. Ряд исследований, проведенных с использованием наиболее известного ЛГРГ-агониста Золадекса (гозерелина), показал его существенные преимущества при применении в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии у больных местно-распространенным или лимфогенно-диссеминированным РПЖ по сравнению с изолированной ЛТ или РПЭ. Так, в исследование E. Messing и соавт., выполненное на базе 36 клиник США, были включены 98 больных лимфогенно-диссеминированным РПЖ, перенесших РПЭ по поводу клинически локализованного процесса. Больным основной группы (n=47) проводили немедленную гормональную терапию (70% получали Золадекс 3,6 мг каждые 4 недели, 27% больным выполнена билатеральная орхэктомия), за пациентами контрольной группы (n=51) осуществляли тщательное динамическое наблюдение и назначали гормональную терапию только после возникновения биохимического или клинического прогрессирования. Группы больных были сопоставимы по основным предоперационным прогностическим факторам (дифференцировка опухоли по шкале Глисона, уровню ПСА и клинической стадии процесса). Динамический контроль проводили каждые 3 мес. на протяжении первого года, затем — каждые 6 мес. Медиана наблюдения составила 11,9 года (9,7—14,5 года). Общая (относительный риск — ОР — 1,84; 95% доверительный интервал — ДИ — 1,01—3,35; p=0,04) ракоспецифическая (ОР 4,09; 95% ДИ 1,76—9,49; p=0,0004) и безрецидивная (ОР 3,42; 95% ДИ 1,96—5,98; p

Источник

Публикации в СМИ

Гозерелин (Золадекс) капсулы для подкожного введения пролонгированного действия

Показания. Рак предстательной железы (гормонозависимый).
Для дозы гозерелина в 3.6 мг: рак молочной железы (в репродуктивном возрасте или в перименопаузе), эндометриоз, необходимость предварительного истончения эндометрия перед хирургическим вмешательством, фиброма матки (в комплексе с хирургическим лечением), для угнетения функции гипофиза при подготовке стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (до 14 лет).

Особые указания. Следует иметь в виду, что в начале лечения повышение частоты обострения заболевания вследствие увеличения концентрации тестостерона в сыворотке крови увеличивает риск возникновения обструкции мочевыводящих путей и сдавления спинного мозга при метастазах (необходимо проводить систематический контроль состояния в течение первого месяца терапии, включая определение в сыворотке крови концентрации тестостерона, антигена предстательной железы, активности кислой фосфатазы).
Применение агонистов ЛГРФ у женщин может вызвать деминерализацию костей.
После отмены терапии возможно прогрессивное восстановление плотности костной ткани.
На фоне лечения возрастает тонус шейки матки, могут возникнуть трудности при расширении шейки матки.
У женщин репродуктивного возраста следует исключить возможную беременность до начала лечения. Во время терапии необходимо использовать эффективные негормональные методы контрацепции до тех пор, пока не возобновятся менструации.

Код вставки на сайт

Гозерелин (Золадекс) капсулы для подкожного введения пролонгированного действия

Показания. Рак предстательной железы (гормонозависимый).
Для дозы гозерелина в 3.6 мг: рак молочной железы (в репродуктивном возрасте или в перименопаузе), эндометриоз, необходимость предварительного истончения эндометрия перед хирургическим вмешательством, фиброма матки (в комплексе с хирургическим лечением), для угнетения функции гипофиза при подготовке стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (до 14 лет).

Особые указания. Следует иметь в виду, что в начале лечения повышение частоты обострения заболевания вследствие увеличения концентрации тестостерона в сыворотке крови увеличивает риск возникновения обструкции мочевыводящих путей и сдавления спинного мозга при метастазах (необходимо проводить систематический контроль состояния в течение первого месяца терапии, включая определение в сыворотке крови концентрации тестостерона, антигена предстательной железы, активности кислой фосфатазы).
Применение агонистов ЛГРФ у женщин может вызвать деминерализацию костей.
После отмены терапии возможно прогрессивное восстановление плотности костной ткани.
На фоне лечения возрастает тонус шейки матки, могут возникнуть трудности при расширении шейки матки.
У женщин репродуктивного возраста следует исключить возможную беременность до начала лечения. Во время терапии необходимо использовать эффективные негормональные методы контрацепции до тех пор, пока не возобновятся менструации.

Источник

Золадекс ® (Zoladex) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Золадекс ®

Капсулы для п/к введения пролонгированного действия в виде белых или кремовых цилиндрических кусочков твердого полимерного материала, свободного или практически свободного от видимых включений.

Фармакологическое действие

У мужчин примерно к 21 дню после введения первой капсулы концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и продолжает оставаться сниженной при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней. Такое снижение концентрации тестостерона у большинства больных приводит к регрессии опухоли предстательной железы и к симптоматическому улучшению.

У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке снижается также примерно к 21 дню после введения первой капсулы и, при регулярном введении препарата каждые 28 дней, остается сниженной до уровня сравнимого с тем, который наблюдается у женщин в менопаузе.

Данное снижение приводит к положительному эффекту при гормонально-зависимых формах рака молочной железы, эндометриозе, фибромах матки и подавлении развития фолликулов в яичниках. Это также вызывает истончение эндометрия и является причиной возникновения аменореи у большинства пациенток.

Показано, что Золадекс ® в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею и повышение уровня гемоглобина и соответствующих гематологических параметров у женщин с фибромами матки и сопутствующей анемией.

На фоне приема аналогов ГнРГ у женщин возможно наступление менопаузы.

Редко, у некоторых женщин не происходит восстановления менструаций после окончания терапии.

Фармакокинетика

Введение капсулы каждые 4 недели обеспечивает поддержание эффективных концентраций. Кумуляции в тканях при этом не происходит.

Связывание с белками плазмы низкое. У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 из сыворотки крови составляет 2-4 ч. У пациентов с нарушениями функции почек T 1/2 увеличивается. При ежемесячном введении препарата данное изменение не будет иметь значительных последствий, поэтому изменять дозу для этой категории пациентов не требуется.

У больных с печеночной недостаточностью значительных изменений фармакокинетики не наблюдается.

Показания препарата Золадекс ®

Режим дозирования

Взрослым капсулу Золадекса 3.6 мг вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней.

Для истончения эндометрия делают 2 инъекции с интервалом в 4 недели, при этом абляцию матки рекомендуется производить в первые 2 недели после введения 2-ой дозы.

Препарат Золадекс ® 3.6 мг применяют для десенсибилизации гипофиза. Десенсибилизация определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Как правило, необходимый уровень эстрадиола, который соответствует таковому в раннюю фолликулярную фазу цикла (приблизительно 150 пмоль/л), достигается между 7 и 21 днями. При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина. Вызываемая десенсибилизация гипофиза при применении депо агониста ГнРГ может быть более стойкой, что может привести к повышенной потребности в гонадотропине. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают и далее для индукции овуляции вводят человеческий хорионический гонадотропин. Контроль за проводимым лечением, процедуры извлечения ооцита и оплодотворения проводятся в соответствии с установленной практикой данного лечебного учреждения.

Пациентам пожилого возраста, а также больным с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

Противопоказания к применению

С осторожностью следует применять препарат у лиц мужского пола, подверженных особому риску возникновения непроходимости мочеточников или сдавления спинного мозга, а также при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с синдромом поликистозных яичников.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

Больным с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказан в детском возрасте.

Особые указания

Следует с осторожностью назначать Золадекс ® мужчинам, подверженным особому риску развития непроходимости мочеточников или сдавливания спинного мозга. У этой категории пациентов следует проводить тщательный мониторинг в течение первого месяца терапии. В том случае, если наблюдаются или развиваются сдавливание спинного мозга или почечная недостаточность, обусловленная непроходимостью мочеточников, следует назначать стандартное для данных осложнений лечение.

При использовании препарата Золадекс ® у женщин до восстановления менструаций должны применяться негормональные методы контрацепции.

Применение аналогов ГнРГ у женщин может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. После окончания лечения у большинства женщин происходит восстановление минеральной плотности костной ткани. У пациенток, получавших препарат Золадекс для лечения эндометриоза, добавление гормонозаместительной терапии (эстрогенный и прогестагенный препараты ежедневно) снижало потерю минеральной плотности костей и вазомоторные симптомы.

Возобновление менструаций после окончания лечения препаратом Золадекс ® у некоторых больных может происходить с задержкой. В редких случаях у некоторых женщин во время лечения аналогами ГнРГ может иметь место наступление менопаузы без восстановления менструаций после окончания терапии.

Применение препарата Золадекс ® может приводить к увеличению цервикальной резистентности, необходимо соблюдать осторожность при дилатации шейки матки.

Нет данных об эффективности и безопасности терапии препаратом Золадекс ® доброкачественных гинекологических заболеваний продолжительностью более 6 месяцев.

Препарат Золадекс ® должен применяться при экстракорпоральном оплодотворении только под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы в этой области.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат Золадекс ® при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с синдромом поликистозных яичников, т.к. возможна стимуляция большого количества фолликулов.

По предварительным данным применение бисфосфоната в комбинации с агонистами ГнРГ у мужчин способствует уменьшению потери минеральной плотности костной ткани. В связи с возможностью развития снижения толерантности к глюкозе на фоне приема агонистов ГнРГ у мужчин, рекомендуется периодически контролировать содержание глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о том, что Золадекс ® ухудшает способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами.

Передозировка

Опыт передозировки препарата у людей ограничен. В случае непреднамеренного введения Золадекса прежде срока или в более высокой дозе не отмечалось клинически значимых нежелательных явлений.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата Золадекс ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 25°C.

Источник

Гозерелин ацетат (Золадекс) в сочетании с заместительной

Комбинация медроксипрогестерон-ацетата (МПА) или норэтинодрона с а-ГнРГ устраняет вазомоторную симптоматику и уменьшает выраженность деминерализации костной ткани, но непрерывное введение МПA ослабляет положительные эффекты терапии а-ГнРГ, а норэтинодрон оказывает еще и неблагоприятное влияние на липидный профиль.

Недавно были проведены два исследования для оценки фоновой (add-back) терапии эстрогенами и прогестагенами при лечении а-ГнРГ пациенток с эндометриозом. В одном из них авторы не обнаружили различий в эффективности лечения гозерелином (Золадексом) и сочетанием гозерелина и ЗГТ (подкожное введение низкодозированного 17b-эстрадиола по 25 мкг два раза в неделю и 5 мг МПА), в то время как, использование фоновой ЗГТ привело к значительному снижению числа пациенток с такими побочными явлениями, как приливы и снижение либидо. Аналогично в другом исследовании с плацебо-контролем оказалось, что сочетание гозерелина с ЗГТ (прием внутрь 2 мг Е2 и 1 мг норэтистерона ацетата) не снижает его эффективности и одновременно уменьшает выраженность побочных эффектов терапии а-ГнРГ. Хотя ЗГТ эстрогенами и прогестагенами остается многообещающей терапевтической стратегией, для определения наиболее оптимальных комбинированных режимов лечения пациенток с эндометриозом необходимы дополнительные исследования.

Мы провели подобное исследование для оценки эффективности и переносимости лечения гозерелином в сочетании с двумя режимами ЗГТ. В качестве эстрогенного компонента ЗГТ использовались две различных дозы конъюгированных эстрогенов (0,3 и 0,625 мг в день); в качестве прогестагенного компонента в обоих режимах использовался МПА (5 мг в день). Исследование проводилось с целью определить, является ли сочетание гозерелина с ЗГТ столь же эффективным в отношении уменьшения тазовых симптомов эндометриоза, что и лечение одним гозерелином, и способствует ли комбинированная терапия сокращению количества побочных явлений, таких как снижение плотности костной ткани, вызванных использованием а-ГнРГ.

Проведено рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование состояния пациенток во время 24-недельного курса лечения Золадексом и в течение 48 недель после его окончания. В исследовании участвовали 345 женщин из 42 центров.

Требования для участия в исследовании

Женщины в пременопаузе, в возрасте от 18 до 45 лет с подтвержденным диагнозом наружного генитального эндометриоза.

Диагноз наружного генитального эндометриоза I—IV степени был подтвержден с помощью лапароскопии до начала исследования.

Если лапароскопия включала в себя хирургическое вмешательство, пациентки должны были первоначально иметь клинический ответ, а затем рецидив и стабильную тяжесть тазовой симптоматики в течение более чем 3 месяца до начала исследования.

Исключение из наблюдения

-Положительный тест на беременность.
-Беременность и лактация.
-Использование гормональных препаратов, не входящих в данный курс, таких как эстрогены, прогестагены или кломифен в течение 60 дней до начала лечения и в течение всего периода наблюдения.
-Использование лекарственных препаратов в концентрациях, подавляющих функцию гипоталамо-гипофизаро-надпочечниковой системы.
-Серьезные сопутствующие заболевания.
-Длительное лечение (более 3-х месяцев) а-ГнРг за 12 месяцев до начала данного курса.
-Исходное значение минеральной плотности костной ткани более чем на 2 SD меньше среднего для женщин данного возраста.
-Гиперчувствительность к гормонотерапии или к заместительной гормональной терапии эстрогенами или прогестогенами.
-Любые условия, которые являются противопоказанием для получения данного курса лечения.

Все пациентки были разделены случайным образом на три группы. Пациентки группы HRT0 получали одну инъекцию (3,6 мг) гозерелина (Золадекса) каждые 28 дней и однократно суточную дозу плацебо конъюгированных эстрогенов (0,3 мг) и плацебо МПА. Пациентки группы HRT1 получали каждые 28 дней одну инъекцию (3,6 мг) гозерелина и однократную суточную дозу 0,3 мг конъюгированных эстрогенов (Premarin; Wyeth Ayerst, Philadelphia) и 5 мг МПА (Provera; Upjon, Kalamazoo, MI). Пациентки группы HRT2 получали каждые 28 дней одну инъекцию (3,6 мг) гозерелина и однократную суточную дозу 0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 5 мг МПА.

Гозерелин вводили подкожно в переднюю брюшную стенку первый раз между 1 и 5 днем менструального цикла, а затем каждые 28 дней. Пациентки начинали прием конъюгированных эстрогенов и МПА или их плацебо на 15 день менструального цикла, затем продолжали принимать их ежедневно один раз в сутки в течение 24-недельного курса лечения.

Пациенток опрашивали до начала лечения о наличии субъективных тазовых симптомов эндометриоза (дисменорея, диспареуния и тазовые боли). Также проводили оценку объективного состояния органов малого таза (болезненность и наличие уплотнений в области малого таза). Тазовые симптомы оценивали по трехбалльной шкале в зависимости от их выраженности: 0= “отсутствие”; 1= “слабые”; 2 = “умеренные”; 3 = “сильные”. Результаты оценивали в соответствии с балльной шкалой, принятой в ранних исследованиях эффективности лечения гозерелином больных эндометриозом. Сумма баллов каждого из трех субъективных симптомов и двух объективных тазовых симптомов составила общий показатель для каждой обследуемой пациентки.

Предполагалось, что пациентка имеет признаки эндометриоза, если общий показатель тазовых симптомов составляет 3 и более, причем один из симптомов имеет степень выраженности 2 и более балла. Те же тазовые симптомы оценивались во время курса лечения (на 4-й, 8-й, 12-й, 16-й, 20-й и 24-й неделе) и после его окончания (на 36-й, 48-й и 72-й неделе). Кроме того, во время каждого визита в истории болезни делали запись о датах менструального кровотечения.

Первую (диагностическую) лапароскопию выполняли в течение 24 месяцев до начала лечения. Степень выраженности эндометриоза оценивали в баллах по шкале R-AFS (пересмотренная классификация Американского общества фертильности). Оценка производилась до и после проведения лапароскопии. При необходимости производили выскабливание.

С помощью рентгеновской абсорбциометрии определяли массу 2—4 поясничных позвонков, или, если этот метод был недоступен, использовали фотонную абсорбциометрию. Измерения проводили после первой лапароскопии, но до первой инъекции гозерелина. Определение минеральной плотности костной ткани повторяли в течение всего курса лечения (на 12-й и 24-й неделях) и после его окончания (на 48-й и 72-й неделях).

При каждом визите пациенток опрашивали о наличии или отсутствии пяти побочных эффектов применения а-ГнРГ (сухость влагалища, депрессия, смена настроений, головные боли и приливы). Также регистрировались все другие побочные эффекты, обнаруженные при опросе.

Инструментальное обследование проводили перед началом лечения, затем с периодичностью 1 раз в 4 недели первые 24 недели курса, и 1 раз в 12 недель после его окончания и до 72 недели. Образцы крови отбирались перед началом лечения, в первый день, на 4-й и 24-й неделях лечения, и на 36-й и 72-й неделях после окончания курса; проводили биохимический анализ (сывороточные трансаминазы, общий билирубин, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, мочевина, глюкоза, кальций, креатинин, холестерин, липопротеины низкой и высокой плотности, триглицериды, фосфаты, натрий, калий и общий белок), клинический анализ (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты) и анализ крови и мочи на беременность.

Из 345 пациенток было сформировано три рандомизированные группы следующего численного состава: HRT0—119, HRT1—113, HRT2—113. Демографические характеристики были сбалансированы между группами. 306 пациенток завершили курс лечения (HRT0—109, HRT1—99, HRT2—98), 39 — были исключены из наблюдения (HRT0—10, HRT1—14, HRT2—15). Причинами исключения из исследования во время курса лечения были прерывание лечения (n=24), решение врача-исследователя (n=4), побочные эффекты (n=3), беременность (n=1), другие причины (n=7). Три пациентки (по одной из каждой группы) завершили курс лечения, но после его окончания не захотели продолжать наблюдение у врача. 144 пациентки наблюдались после окончания курса терапии гозерелином (HRT0—54, HRT1—46, HRT2—44), 159 пациенток были исключены из наблюдения после окончания курса (HRT0—54, HRT1—52, HRT2—53). Причинами исключения из исследования в этом случае были использование препаратов, запрещенных в данном клиническом исследовании (n=67), отказ от наблюдения (n=42), решение врача-исследователя (n=1), побочные эффекты (n=1), беременность (n=33), другие причины (n=15).

Суммарная доза гозерелина была одинаковой во всех трех группах. Среднее количество инъекций на пациентку составило 5,8 для группы HRT0, 5,6 для группы HRT1, 5,6 для группы HRT2.

Объективные и субъективные тазовые симптомы

На фоне лечения гозерелином во всех трех группах снизился общий показатель объективных тазовых симптомов эндометриоза. Значимые различия между режимами лечения в течение 72-недельного клинического наблюдения были обнаружены только на 12-й неделе, когда среднее значение показателя для группы HRT1 составляло 4,4 балла (P=0,027), а для HRT2 (P=0,03) — 3,5, и на 16-й неделе, среднее значение показателя для группы HRT2 было равно 3,4 балла, в отличие от 4,1 — для HRT0 (P=0,034) и 4,2 — для HRT1 (P=0,019).

Также наблюдалось снижение общего показателя субъективных симптомов эндометриоза во всех трех группах пациенток. Характер кривых для данного показателя сходен с таковым для объективных тазовых симптомов; однако, на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено статистически значимых различий по данному показателю для разных режимов терапии.

Минеральная плотность костной ткани

Для всех трех групп пациенток средний процент снижения плотности костной ткани изменялся в диапазоне от 0,8% до 2,1% на 12-й неделе, от 1,6% до 4,1% на 24-й неделе, от 1,2% до 2,8 % на 48-й неделе и от 0,5% до 1,7% на 72-й неделе. Процент снижения плотности костной ткани был достоверно выше в группе HRT0 по сравнению с HRT1 и HRT2. Не выявлено статистически значимых различий между группами HRT1 и HRT2.

Во время курса лечения группы HRT1 и HRT2 имели меньшую, чем HRT0 интенсивность снижения средней плотности костной ткани. После окончания терапии гозерелином показатели плотности костной ткани во всех трех группах выходили на исходный уровень. Статистический анализ влияния возраста женщин на плотность костной ткани не выявил различий между группами пациенток старше и младше 30 лет.

Средний показатель выраженности побочных эффектов, таких как приливы, сухость влагалища, депрессия, смена настроений, головные боли, значительно увеличился по сравнению с исходным уровнем к 8-й неделе лечения, оставался устойчивым до 24-й недели и быстро снижался до исходного уровня после 24-й недели. Исключение составил средний показатель выраженности головных болей — он медленно снижался в течение всего периода наблюдения после прекращения лечения.

Во время курса лечения наблюдали различия в выраженности сухости влагалища и приливов. Статистически значимые различия были обнаружены для среднего показателя сухости влагалища на 24-й неделе (p=0,007) и для приливов на 12-й (p меньше 0,001) и 24-й неделях (p меньше 0,001). На 24-й неделе в группе HRT0 процент пациенток с сухостью влагалища (51,4%) был выше, чем в группах HRT1 (39,4%) или HRT2 (25,5%). На 12-й неделе в группе HRT0 процент пациенток с приливами (94,8%) был выше, чем в группах HRT1 (56,2%) или HRT2 (45,2%). Подобные результаты наблюдались в группах и на 24-й неделе.

Во время курса лечения две пациентки из группы HRT0 и одна — из группы HRT2 были исключены из дальнейшего наблюдения из-за побочных эффектов. Обе пациентки жаловались на выраженные приливы, а одна из них — на тошноту. Пациентка из группы HRT2 была исключена из наблюдения в связи с жалобами на учащенное сердцебиение и повышение давления. Трех пациенток исключили из-за приема запрещенных в данном клиническом исследовании препаратов. После окончания курса лечения одна пациентка была исключена в связи с депрессией и попыткой суицида, не имеющих отношения к лечению.

Результаты лабораторных исследований

Данные клинического и биохимического анализа крови, а также анализа липидов были сравнительно одинаковыми для всех трех групп пациенток в период лечения гозерелином и во время последующего наблюдения. Наиболее часто встречающимся отклонением было увеличение уровня холестерина (37,4%) и триглицеридов (28,1%). Средний уровень холестерина изменялся в пределах от 174,2 мг/дл до 194,9 мг/дл, триглицеридов — от 88,5 мг/дл до 111,6 мг/дл. Для пациенток с нормальным исходным уровнем уровень холестерина в течение лечения был выше в группе HRT0 по сравнению с группами HRT1 и HRT2.

Число дней с мажущими, средними и интенсивными кровянистыми выделениями в течение периода менструаций слабо менялось по сравнению с исходным до 4 недели лечения, значительно снижалось к 8-й—24-й неделям лечения и быстро восстанавливалось на исходный уровень после прекращения лечения. К 8-й неделе курса число дней с мажущими кровянистыми выделениями было значительно больше в группе HRT2 (4,5) по сравнению с группами HRT0 (0,8) и HRT1 (2,3). На среднее число дней мажущих кровянистых выделений в группе HRT2 оказывали сильное влияние несколько пациенток, у которых наблюдались кровянистые выделения на 8-й и 16-й неделях курса. За исключением 8-й недели, характер изменения менструаций был одинаковым во всех трех группах пациенток.

Проведенное клиническое исследование показало, что сочетание гозерелина с ЗГТ не изменяет эффективность препарата в отношении уменьшения объективных и субъективных признаков эндометриоза и уменьшает интенсивность снижения плотности костной ткани и выраженность связанных с лечением а-ГнРГ побочных эффектов, таких как приливы и сухость влагалища. В отличие от большинства работ по изучению фоновой заместительной гормонотерапии при лечении гозерелином, в данном исследовании пациентки получали ЗГТ с начала курса лечения а-ГнРГ, а не по прошествии нескольких месяцев. Согласно полученным данным, назначение ЗГТ в начале курса лечения а-ГнРГ не оказывает влияния на эффективность лечения.

Степень уменьшения субъективных и объективных тазовых симптомов эндометриоза не отличалась для разных доз эстрогенов (0,3 мг — HRT1 и 0,625 мг — HRT2), в то время как интенсивность снижения плотности костной ткани была меньше для группы пациенток, получавших эстрогены по 0,625 мг/сут. Однако, данное различие между двумя режимами дозирования эстрогенов не было статистически достоверным.

В заключение следует отметить, что сочетание ЗГТ с лечением гозерелином значительно уменьшает интенсивность снижения плотности костной ткани и выраженность некоторых побочных явлений, возникающих на фоне терапии а-ГнРГ. Подключение ЗГТ с начала курса лечения гозерелином не снижает его эффективности. Таким образом, представляется разумным использование ЗГТ с начала курса лечения а-ГнРГ больных, страдающих эндометриозом. Полученные данные подтверждают, что курс а-ГнРГ и ЗГТ продолжительностью 6 месяцев является эффективным, хорошо переносимым видом медикаментозного лечения эндометриоза. Для оценки отдаленных результатов лечения требуются дополнительные клинические исследования.

Источник