лимфопения при коронавирусе о чем говорит

Удар по лимфоцитам: COVID вызывает длительные сбои работы иммунитета

Ученые из КНР предупреждают: многие переболевшие коронавирусом пациенты могут столкнуться с проблемами восстановления иммунитета. У части из них наблюдается снижение уровня лимфоцитов в крови, число которых не достигает нормы даже через 11 недель после выздоровления. Хроническое повреждение этих иммунных клеток чаще всего вызывает ВИЧ. Однако российские специалисты говорят, что, в отличие от вируса иммунодефицита человека, SARS-CoV-2 не способен размножаться в лимфоцитах. Поэтому описанные нарушения работы защитной системы организма могут носить длительный, но не перманентный характер.

Атака на защитников

Ученые из Института вирусологии Уханя опубликовали препринт научной статьи, в которой говорится о проведенном исследовании воздействия коронавируса на лимфоциты, — клетки крови, отвечающие за иммунитет.

Как сказано в аннотации к препринту, лимфопения (временное или стойкое снижение уровня лимфоцитов в крови. — «Известия») является типичным симптомом у пациентов с COVID-19. Ученые изучили состояние 55 выздоровевших от коронавирусной инфекции людей, чтобы узнать, как меняется со временем количество иммунных клеток в их крови.

«У пациентов с COVID-19 всё еще наблюдались значительные фенотипические изменения в лимфоцитах после клинического выздоровления через 4–11 недель. Это говорит о том, что инфекция SARS-CoV-2 глубоко влияет на лимфоциты и приводит к длительным потенциальным дисфункциям», — сказано в тексте.

Причем пациенты не показали даже тенденции к восстановлению числа лимфоцитов в течение всего периода наблюдения. Российские ученые подтверждают, что стойкое снижение уровня лимфоцитов в крови может быть следствием перенесенного вирусного заболевания. Однако механизмы, вызывающие потерю отдельных популяций иммунных клеток, пока еще хорошо не изучены, сообщил «Известиям» младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной хирургии и онкологии Курского государственного медицинского университета Давид Наимзада.

— Известно, что их перманентная потеря может вызываться не только хроническими инфекциями, — пояснил ученый.

Бойцы невидимого фронта

Сама по себе лимфопения встречается при различных патологических состояниях: вследствие длительной вирусной инфекции, иммунодефицита, патологий костного мозга и т.д. Наиболее частым инфекционным заболеванием, вызывающим снижение лимфоцитов, является СПИД, при котором разрушаются пораженные ВИЧ CD4 Т-клетки (CD4 расшифровываются как cluster of differentiation, — это особая группа Т-клеток, а именно Т-хелперов, которые помогают другим клеткам уничтожать инфицирующие организмы). Однако в этом случае повреждения иммунной системы носят хронический характер.

Источник

Лимфопения при коронавирусе о чем говорит

К гематологическим маркерам, по которым выделяют группы риска среди пациентов с COVID-19, относят количество лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, отношение нейтрофилов к лимфоцитам, а также количество тромбоцитов и эозинофилов.

В работе Yang et al. сообщалось о лимфопении у 80% тяжелобольных пациентов с COVID-19, в то время как у Chen et al. лимфопения обнаружена у 25% пациентов с умеренным течением COVID-19. Эти наблюдения указывают на то, что лимфопения может быть связана с тяжестью течения заболевания. Qin et al. проанализировали маркеры, связанные с дисрегуляцией иммунной реакции в когорте 450 пациентов с подтвержденным COVID-19, и выявили, что для тяжелого течения заболевания характерны пониженный уровень лимфоцитов, повышенное количество лейкоцитов и высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам, а также низкое процентное содержание моноцитов, эозинофилов и базофилов, по сравнению с пациентами с умеренным течением. Аналогичным образом, в работе Henry et al. также сделан вывод в мета-анализе 21 исследования, включившего 3377 пациентов с подтвержденным COVID-19, что у пациентов с тяжелым течением заболевания и смертельным исходов наблюдались очень высокий уровень лейкоцитов и низкий уровень лимфоцитов и тромбоцитов, по сравнению с пациентами с нетяжелым течением болезни и выздоровевшими пациентами.

У пациентов с подтвержденным COVID-19 содержание Т-хелперов и Т-супрессоров были ниже нормы, причем чем ниже уровень Т-хелперов, тем тяжелее течение болезни. Более того, в тяжелых случаях процентное содержание интактных Т-хелперов было повышено, а Т-хелперов памяти снизилось. У пациентов с COVID-19 также понижен уровень регуляторных Т-клеток, которые более вероятно будут повреждены в тяжелых случаях. Цитотоксические лимфоциты, такие как цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллеры, необходимы для контроля вирусной инфекции, а функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов коррелирует с прогрессированием болезни. По подтвержденным случаям COVID-19 лабораторные анализы показали, что среднее содержание лимфоцитов было ниже нормы.

При исследовании, в котором приняли участие 32 пациента с COVID-19, пониженный уровень эозинофилов был выявлен у 66% пациентов. Между уровнем эозинофилов и уровнем лимфоцитов существует прямая зависимость. В другом исследовании, в котором приняли участие 140 пациентов с COVID-19, эозинопения была обнаружена у 52,9%, и существовала прямая корреляция между уровнем эозинофилов и уровнем лимфоцитов при умеренном течении и тяжелом течении инфекции. Авторы Du et al. сообщали об очень низком уровне эозинофилов у 81,2% пациентов при поступлении, что может служить маркером неблагоприятного прогноза. Liu et al. также сообщали о низких значениях эозинофилов в начале госпитализации, которые потом возвращались к норме перед выпиской, на основании чего можно сделать вывод, что повышение уровня эозинофилов может быть индикатором улучшения клинической картины COVID-19. Однако по результатам систематического обзора литературы, «эозинопения может быть не связана с неблагоприятным течением COVID-19». В этой связи диагностическая ценность эозинопении при COVID-19 требует дополнительного изучения с участием большего числа пациентов для установления чувствительности и специфичности уровня эозинофилов.

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам, рассчитанное простым отношением количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов, является маркером воспаления, который может прогнозировать вероятность летального исхода у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Более того, в ходе мета-анализа отношение нейтрофилов к лимфоцитам было выявлено в качестве прогностического биомаркера у пациентов с сепсисом. Для пациентов с COVID-19 отношение нейтрофилов к лимфоцитам является независимым фактором риска перехода течения болезни в тяжелую форму. У пятидесяти (75,8%) пациентов с прогрессированием заболевания во время госпитализации отношение нейтрофилов к лимфоцитам составляло 2,973, что может указывать на тяжесть течения COVID-19. При использовании бинарной логистической регрессии были выявлены повышенные значения отношения нейтрофилов к лимфоцитам как независимый фактор неблагоприятного исхода при COVID-19, что было подтверждено в ходе мета-анализа, который показал, что отношение нейтрофилов к лимфоцитам было значительно повышено у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Повышение отношения нейтрофилов к лимфоцитам может быть результатом нарушения регуляции экспрессии воспалительных цитокинов, аномального роста патологических нейтрофилов низкой плотности и активации генов, участвующих в гибели лимфоцитов, в результате действия инфекции SARS-CoV-2.

Поскольку содержание тромбоцитов представляет собой простой, дешевый и доступный биомаркер, и он является независимым показателем степени тяжести течения заболевания и летального исхода в реанимации, его быстро начали использовать в качестве потенциального биомаркера для пациентов с COVID-19. У пациентов с COVID-19 было отмечено значительное снижение числа тромбоцитов, и оно было ниже у скончавшихся пациентов по сравнению с выздоровевшими. Низкий уровень тромбоцитов связан с повышенным риском тяжелой формы заболевания и летального исхода для пациентов с COVID-19 и может выступать в роли индикатора ухудшения пациентов во время госпитализации.

Источник

Лимфоцитопения

Лимфоцитопения (лимфопения) – это снижение уровня лимфоцитов менее 1 800 (18% от общего числа лейкоцитов) в 1 мкл крови. У детей из-за физиологического лимфоцитоза вследствие лейкоцитарного перекреста лимфоцитопенией признан показатель ниже 3 500-4 500. Причиной считаются инфекционные и аутоиммунные заболевания, злокачественные болезни крови. Клиническая картина определяе тся основной патологией. Лимфопения может проявляться гипоплазией миндалин глоточного кольца, активацией оппортунистических инфекций. Концентрация лимфоцитов измеряется в общем анализе крови (ОАК). Для их возврата к нормальным показателям необходимо лечение заболевания, послужившего причиной возникновения лимфоцитопении.

Классификация

Пороговых цифровых значений для разделения лимфоцитопении по степени тяжести не существует, условно выделяют умеренную и тяжелую. По отношению лимфоцитов к другим видам лейкоцитов различают следующие виды лимфоцитопении:

Причины лимфоцитопении

Физиологические процессы

Лимфоцитопения не обязательно является признаком какого-либо заболевания. Причиной могут быть различные физиологические состояния, например, продолжительный стресс. При стрессе в кровь выделяются гормоны надпочечников (глюкокортикостероиды), обладающие разрушительным влиянием на лимфоциты. Лимфоцитопения также может наблюдаться при дефиците белка, поэтому нередко встречается при голодании или у людей, придерживающихся вегетарианской либо веганской диеты.

Вирусные инфекции

Под действием некоторых лимфотропных вирусов происходит ускоренная гибель лимфоцитов. Наиболее распространенной и опасной инфекционной причиной лимфоцитопении является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Он связывается со специальными рецепторами (CD4) на поверхности Т-лимфоцитов (Т-хелперов), проникает внутрь клетки, где активно размножается и приводит к ее гибели. Снижение количества Т-хелперов происходит как за счет прямого повреждающего действия вируса, так и вследствие активации апоптоза (запрограммированной клеточной смерти) и аутоиммунного поражения.

В самом начале инфицирования уровень лимфоцитов может, наоборот, возрастать с развитием лейкоцитоза как иммунная реакция на чужеродный микроорганизм, но затем следует стремительное падение концентрации белых кровяных клеток вплоть до их полного отсутствия, с чем связано развитие синдрома приобретенного иммунодефицита, повышенной восприимчивости организма пациента к различным инфекциям, в том числе оппортунистическим. Лимфоцитопения может начать регрессировать только после длительной антиретровирусной терапии.

Кроме того, разрушению лимфоцитов способствуют следующие вирусные инфекции, при которых лимфоцитопения выражена намного меньше, чем при ВИЧ:

Бактериальные инфекции

Причиной лимфоцитопении также могут стать некоторые бактериальные инфекции – лептоспироз, эрлихиоз, легионеллез. Наибольшую значимость имеет лимфопения при такой распространенной инфекции, как туберкулез (милиарный, диссеминированный). При этом заболевании наблюдается снижение Т-хелперов, Т-супрессоров (CD4, CD8 клеток). Патология встречается при септических состояниях (бактериальном заражении крови). Абсолютная лимфоцитопения свидетельствует о неблагоприятном течении любой бактериальной инфекции. Показатели достаточно быстро приходят в норму после проведения антибактериальной и противотуберкулезной терапии.

Аутоиммунные заболевания

Еще одной причиной лимфоцитопении выступают хронические воспалительные заболевания аутоиммунного характера. В ходе многочисленных исследований было обнаружено два основных патогенетических механизма лимфопении при этих патологиях – выделение антилимфоцитарных антител и снижение экспрессии на мембранах иммунных клеток специальных протеинов (CD55, CD59), защищающих клетки от комплемент-опосредованного цитолиза. Лимфоцитопения обычно умеренная, может коррелировать с тяжестью болезни, регрессирует во время ремиссии или под влиянием патогенетического лечения.

Лимфопролиферативные заболевания

Онкогематологические патологии, такие как лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина), Т-В-клеточные лимфомы, лимфосаркомы, тоже могут являться причиной лимфоцитопении. Обычно она развивается на поздних стадиях болезни и считается одним из критериев неблагоприятного исхода. Падение уровня лимфоцитов обусловлено истощением лимфоидной ткани и замещением гемопоэтической ткани атипичными злокачественными клетками.

Редкие причины

Диагностика

Уровень лимфоцитов измеряется при подсчете лейкоцитарной формулы в клиническом анализе крови. Поскольку спектр заболеваний, которые могут быть причиной лимфопении, достаточно широк, при ее обнаружении следует обратиться к врачу для детального обследования. На основании клинических, анамнестических данных специалист составляет программу диагностических исследований, которая включает:

Коррекция

Путей самостоятельного купирования лимфоцитопении не существует. Для нормализации уровня лимфоцитов нужно устранить причину, а именно – проводить лечение основной патологии. Если лимфоцитопения возникла на фоне стресса или дефицита белка в пищевом рационе, лечение не требуется, достаточно откорректировать диету. При стойкой длительной лимфопении необходимо медицинское вмешательство. В зависимости от причины применяются следующие мероприятия:

Прогноз

Лимфоцитопения достаточно часто является предиктором неблагоприятного прогноза, сопряжена с повышенным риском инфекционных заболеваний и активацией условно-патогенной микрофлоры. Исход и продолжительность жизни пациентов определяются основной патологией, на фоне которой возникла лимфопения. Наиболее доброкачественной является лимфоцитопения, развившаяся после длительного стресса или при белковом голодании. Наследственные иммунодефицитные состояния и онкогематологические болезни характеризуются большой вероятностью летального исхода в ранние сроки.

Источник

Гематологические показатели COVID-19 и осложнения со стороны кровеносной системы

Краткое содержание

Введение

Тяжелый острый респираторный синдром Коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающий коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), из эпидемической вспышки в Ухане [1] быстро перерос в пандемию с более чем миллионом зараженных и миллиардами людей, вынужденных соблюдать меры социального дистанционирования. SARS-CoV-2 (SARS) примерно на 80% схож с вирусом атипичной пневмонии SARS-CoV, он также проникает в клетки хозяина, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [1]. Несмотря на то, что COVID-19 является, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, свежие данные указывают на то, что его следует рассматривать как системное заболевание, затрагивающее сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, неврологическую, кроветворную и иммунную системы [2]–[4]. Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS и Ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [5], но он куда опаснее обычного сезонного гриппа. В группе риска, прежде всего, пожилые или люди с хроническими заболеваниями, но и у молодых людей без хронических заболеваний также могут возникнуть потенциально летальные осложнения, такие как молниеносный миокардит и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) [6], [7]. В данном обзоре были собраны многочисленные гематологические данные, связанные с осложнениями COVID-19, а также приведено руководство по ранней их профилактике и лечению.

Общий анализ крови и результаты биохимии: прогноз протекания заболевания

В течение инкубационного периода, обычно в диапазоне с 1 по 14 день, и на ранней фазе заболевания, когда присутствуют неспецифические симптомы, количество лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови соответствует норме или слегка снижено. При виремии SARS-CoV-2, в основном, поражает ткани, экспрессирующие высокие уровни АПФ2, такие как легкие, сердце и желудочно-кишечный тракт. Спустя приблизительно 7–14 дней после начальных симптомов обнаруживаются клинические проявления заболевания с выраженным системным повышением провоспалительных цитокинов, которое даже можно назвать «цитокиновым штормом» [8]. К этому моменту лимфопения становится совершенно очевидной. Несмотря на то, что этиология лимфопении в случае COVID-19 до конца не изучена, можно назвать некоторые факторы, приводящие к данному состоянию. Например, было показано, что лимфоциты тоже экспрессируют на своей поверхности АПФ2 [9], поэтому SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать эти клетки и, в конечном счете, приводить к их лизису. Далее, цитокиновый шторм характеризуется существенно возросшими уровнями интерлейкинов (в основном это IL-6; IL-2; IL-7; GM-CSF; CXCL10, MCP-1, MIP1-a) и TNFα, которые могут приводить к апоптозу лимфоцитов [10]–[12]. Активация цитокинов также может быть связана с атрофией лимфоидных органов, в т.ч. селезенки, что также снижает количество циркулирующих лимфоцитов [13]. Наконец, молочнокислый ацидоз, наиболее выраженный у пациентов с онкологией, также может ингибировать пролиферацию лимфоцитов [14], [15].

Лимфопения была также зарегистрирована примерно у 40% первых госпитализированных пациентов с COVID-19 в Сингапуре [21]. Позднее процент пациентов с лимфоцитопенией был подтвержден [22]. У 69% пациентов с низкими лимфоцитами выявлялась реактивная популяция лимфоцитов, включая подгруппу лимфоплазмоцитоидов, которая не присутствовала в периферической крови пациентов с SARS в 2003 году [22]–[24]. Проточная цитометрия не выявила никакой инверсии в соотношении CD4+/CD8+ лимфоцитов [22]. Однако функциональные исследования показали, что SARS-CoV-2 может нарушать функцию CD4+ Т-хелперов и регуляторных Т-клеток, вызывая раннюю гиперактивацию, за которой следует быстрое истощение цитотоксических CD8+ T-киллеров [25], [26]. В Сингапуре также было обнаружено, что у пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, уровень лимфоцитов был значительно ниже [22]. В другом ретроспективном исследовании лимфопения выявлялась у 85% критически больных пациентов Уханя [27].

Лимфопения также отмечена у критически больных пациентов с COVID-19 в Вашингтоне [28], [29]. Она оказалась более выраженной в случае летальных исходов [20]. Сообщалось также, что при тяжелом протекании заболевания и летальном исходе, уровень лимфоцитов/лейкоцитов, как при поступлении, так и в период госпитализации, был значительно ниже по сравнению с оным у выздоровевших пациентов [26], [30]. В отличие от умерших пациентов, у выживших минимум количества лимфоцитов наблюдался на 7-й день с момента появления симптомов и выздоровления [31]. Оценка динамики количества лимфоцитов может помочь прогнозировать исход заболевания. Tan и колл. предложили модель прогнозирования, основанную на подсчете лимфоцитов в двух временных точках: на 10-12 день с момента появления симптомов пациенты с менее чем 20% лимфоцитов и менее чем 5% на 17-19 день имеют неблагоприятный прогноз.

Согласно недавним исследованиям известно, что повреждения миокарда у госпитализированных с COVID-19 связаны с повышенным риском смертности [32], [33]. В одном проспективном исследовании, включающем 416 пациентов с подтвержденным COVID-19, у 82 (19,7%) были обнаружены повреждения миокарда. По сравнению с другими пациентами, у людей с повреждениями миокарда обнаружен более высокий уровень лейкоцитов, а также более низкие уровни лимфоцитов и тромбоцитов [32]. В другом ретроспективном исследовании с 187 пациентами из другой больницы Уханя было показало, что у пациентов с высокими уровнями тропонина Т наблюдались лейкоцитоз, увеличение нейтрофилов и снижение лимфоцитов [33].

Метаанализ девяти исследований показал, что тромбоцитопения тесно ассоциирована с тяжестью протекания COVID-19: более выраженное снижение количества тромбоцитов отмечено в случае летальных исходов [34].

Достойны упоминания результаты исследования Qu и колл.: пик числа тромбоцитов во время течения заболевания совпадал с более тяжелым протеканием заболевания [35]. Согласно многомерному анализу, отношение тромбоцитов к лимфоцитам во время пика тромбоцитов оказалось независимым прогностическим фактором для длительной госпитализации. Было высказано предположение, что высокое соотношение тромбоцитов к лимфоцитам свидетельствует о более интенсивном цитокиновом шторме, вызванном усиленной активацией тромбоцитов.

Использование прокальцитонина, ферритина и С-реактивного белка (СРБ) в качестве биомаркеров

В исследовании Guan и колл. [16], объединившем в себе данные из различных провинций Китая, были получены интересные биохимические результаты: С-реактивный белок (СРБ) был повышен у 60,7% пациентов, повышенный прокальцитонин, являющийся маркером вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19, был обнаружен у 5,5%, а повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) у 41% пациентов. В случаях более тяжелого протекания заболевания по сравнению с умеренным/легким эти значения составили: 81,5% против 56,4% для СРБ; 13,7% против 3,7% для прокальцитонина; и 58,1% против 37,2% для ЛДГ) [16].

В ретроспективном когортном исследовании, включающем 191 пациента с COVID-19 из Ухани, у впоследствии умерших пациентов чаще наблюдались высокие уровни ЛДГ, прокальцитонина, ферритина и интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови [31]. Согласно исследованию, проведенному Wang и колл., повышенное содержание ЛДГ было связано также с более высоким риском развития ОРДС [17], необходимостью интенсивной терапии [22] и смертностью [17], [31]. В другом мета-анализе отмечено, что повышенные значения прокальцитонина связаны с почти 5-кратным увеличением риска тяжелого протекания заболевания [36]. Также было показано, что высокий уровень ферритина сопряжен с повышенным риском развития ОРДС. Однако, достоверной связи уровней прокальцитонина и ферритина с выживаемостью выявить не удалось [17], [31]. Повышенный уровень СРБ при COVID-19 также связан с развитием ОРДС [17], повреждениями миокарда [32] и летальным исходом [30].

Другим перспективным биомаркером протекания COVID-19 является интерлейкин-6. Высокие уровни IL-6 оказались связанными с повышенным риском летального исхода, при этом отмечалось, что у умерших пациентов в ходе госпитализации обнаруживалось постепенное увеличения уровня IL-6 [17], [19], [31].

Осложнения, связанные с нарушениями свертывания крови

Нарушения свертывания крови встречаются довольно часто среди пациентов при тяжелом протекании COVID-19 [30], [31]. В результате многоцентрового ретроспективного исследования в Китае в течение первых двух месяцев эпидемии у 260 из 560 пациентов (46,4%) обнаруживался повышенный уровень D-димера (≥0,5 мг/л), среди тяжелых случаев это повышение было выражено значительно сильнее (59,6% против 43,2% при умеренном течении заболевания) [16]. Динамика D-димера может отражать тяжесть заболевания, а повышенные уровни могут позволить прогнозировать неблагоприятные исходы [37]. Значения D-димера выше 1,5 мкг/л были зафиксированы у 36% пациентов в описательном исследовании с 99 случаями COVID-19 в Ухани [19]. В других исследованиях также подтверждалось, что при поступлении у пациентов, нуждавшихся в интенсивной терапии уровни D-димера и протромбинового времени (ПВ) были выше [18], [20].

У пациентов с повреждениями миокарда в результате COVID-19 чаще выявлялись нарушения свертывания крови [32]. Среди пациентов с высоким уровнем тропонина T чаще встречались случаи повышений ПВ, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и уровня D-димера [33]. Среди 201 пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, увеличение ПТ было связано с высоким риском развития ОРДС, тогда как повышение уровня D-димера оказалось достоверно связанным с повышенными рисками развития ОРДС и летального исхода [17]. Различия между уровнями D-димера у выживших и погибших пациентов были больше, чем при сравнении групп с ОРДС и без него; это наблюдение может свидетельствовать о том, что связанные с ДВС-синдромом осложнения приводят к смерти множества пациентов вне зависимости от наличия ОРДС. На основании многофакторного анализа в многоцентровом ретроспективном когортном исследовании было установлено, что повышенные уровни D-димера (> 1 мкг/мл) достоверно связаны с летальным исходом [31]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном Tang и колл. (183 пациента с COVID-19) отмечено, что у умерших пациентов наблюдались более высокие уровни D-димера, продуктов распада фибрина (ПРФ), а также увеличенные ПВ и АЧТВ по сравнению с выжившими. Примечательно, что симптомы во время течения заболевания у 71,4% из умерших пациентов и 0,6% выживших соответствовали клиническим критериям ДВС-синдрома. Среднее время от поступления до проявления ДВС-синдрома составляло 4 дня [6]. В проспективном исследовании, оценивающем профиль коагуляции у пациентов с COVID-19, уровни D-димера, ПРФ и фибриногена были значительно выше, чем у группы контроля (здоровых испытуемых). При тяжелом течении заболевания значения D-димера и ПРФ оказались выше, чем при легком [38].

Все приведенные сведения указывают на то, что повышение уровня D-димера и ДВС-синдром широко распространены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [39]. Судя по всему, нарушения регуляции иммунной системы и эндотелиальная дисфункция активно вовлечены в патофизиологию COVID-19, однако, детали этих процессов предстоит выяснить в будущих исследованиях.

Еще одним осложнением COVID-19 является венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Частота развития ВТЭ у госпитализированных пациентов доходит до 10% [41]. Длительная иммобилизация в период болезни, обезвоживание, острый воспалительный процесс, риск-факторы сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, диабет, ожирение) или сердечно-сосудистые заболевания (заболевания коронарной или периферических артерий, перенесенный ишемический инсульт) и классическая генетическая тромбофилия (например, гетерозиготная мутация Фактора V Лейдена) – все перечисленные факторы являются частыми сопутствующими заболеваниями, потенциально увеличивающими риск ВТЭ, у госпитализированных пациентов с COVID-19. Активация/повреждение эндотелиальных клеток при связывании вируса с АПФ-2 также повышает риск ВТЭ. Выделение огромного количества медиаторов воспаления, гормоны и иммуноглобулины у тяжелых или критически больных пациентов могут привести к увеличению вязкости крови. Кроме того, искусственная вентиляция легких, катетеризация центральных вен и хирургическое вмешательство также приводят к повреждениям эндотелия сосудов. Сочетание всех вышеперечисленных факторов может привести к возникновению тромбоза глубоких вен (ТГВ) или даже к легочной эмболии (ЛЭ). Поэтому всем пациентам, госпитализированным с COVID-19 рекомендуется проводить оценку риска развития ВТЭ и, при высоком риске, назначать фармакологическую тромбопрофилактику [42].

Для этой задачи может быть полезной стандартизированная модель оценки риска, такая как IMPROVE-VTE. Модифицированная память IMPROVE-VTE, которая учитывает значения уровней Д-димера и других клинических биомаркеров ВТЭ, повышает точность идентификации пациентов с высоким риском ВТЭ, нуждающихся в адаптированной фармакологической тромбопрофилактике [43]. Кроме того, также важно обращать внимание на риск ВТЭ у бессимптомных или амбулаторных пациентов с легким протеканием COVID-19. Для улучшения клинических результатов также крайне важна ранняя диагностика ЛЭ при внезапном ухудшении оксигенации, дыхательной недостаточности или гипотонии. Несмотря на то, что существующие данные по этой проблеме пока ограничены, представляется разумным использование динамики уровней Д-димера в качестве одного из прогностических показателей ТГВ и/или ЛЭ, наряду со стандартными методами визуализации (Допплер-эхокардиография). В недавнем исследовании с участием 25 пациентов с подозрением на ЛЭ, обследованных с помощью КТ-ангиографии легких (КТАЛ), было показано, что у пациентов с подтвержденной ЛЭ (n = 10) уровни D-димера оказались выше, чем у пациентов без ЛЭ, и его значения превышали 7000 нг/мл [12].

Использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ) предпочтительнее прямых пероральных антикоагулянтов (ПППА) во избежание их возможного взаимодействия с противовирусными (особенно с ингибиторами протеазы против ВИЧ, такими как ритонавир) и антибактериальными (такими как азитромицин) препаратами [44]. Такое лечение, нарушающее сигнальные пути CYP3A4 и / или гликопротеина P, может увеличить риск кровотечения или уменьшить антитромботический эффект от ПППА. В китайском исследовании, включающем 449 пациентов с тяжелой формой COVID-19, введение НМГ пациентам с высокими уровнями D-димера или пациентам, отвечающих критериям индуцированного сепсисом ДВС-синдрома, достоверно ассоциировалось с улучшением общей выживаемости за 28 дней [45]. Кроме того, клиницистами рекомендуется регулярно оценивать всех пациентов с COVID-19, проходящих лечение гепарином, на предмет синдрома гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Хотя риск развития ГИТ пока не определен, потенциально он существует из-за нарушений регуляции иммунного ответа, массивного воспалительного синдрома, вызванного вирусной инфекцией, нетоза и высвобождения тромбоцитарного фактора 4 (PF4).

Таким образом, существует четыре важных аспекта ведения пациентов с COVID-19: 1) ранняя диагностика и оценка рисков развития ДВС-синдрома (биомаркеры: количество тромбоцитов, ПВ, фибриноген, D-димер, антитромбин и белок С); 2) выявление пациентов с высоким риском вне зависимости от того, госпитализирован он или лечится амбулаторно; 3) определение индивидуального режима тромбопрофилактики, в котором прежде всего, рекомендуются НМГ; и 4) применение НМГ может быть дополнено другими антитромботическими препаратами, такими как антитромбин и рекомбинантный тромбомодулин, что может быть полезно при таких сложных состояниях как «иммунотромбоз».

Заключение

COVID-19 имеет выраженные проявления со стороны кроветворной системы и часто приводит к гиперкоагуляции. Отслеживание динамики биомаркеров крови в ходе заболевания помочь клиницистам осуществлять индивидуальный подход к лечению и предсказывать необходимость интенсивной терапии тем, кто в ней больше всего нуждается.

Список литературы

[1] N. Zhu et al., ‘A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 8, pp. 727–733, Feb. 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2001017.

[2] E. Driggin et al., ‘Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic.’, J. Am. Coll. Cardiol., vol. 75, no. 18, pp. 2352–2371, 2020, doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.031.

[3] M. N. Bangash, J. Patel, and D. Parekh, ‘COVID-19 and the liver: little cause for concern.’, lancet. Gastroenterol. Hepatol., vol. 5, no. 6, pp. 529–530, 2020, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30084-4.

[4] P. Mehta et al., ‘COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10229, pp. 1033–1034, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

[5] Z. Wu and J. M. McGoogan, ‘Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention.’, JAMA, Feb. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.2648.

[6] N. Tang, D. Li, X. Wang, and Z. Sun, ‘Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 4, pp. 844–847, Apr. 2020, doi: 10.1111/jth.14768.

[7] M. Madjid, P. Safavi-Naeini, S. D. Solomon, and O. Vardeny, ‘Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.1286.

[8] T. Li, H. Lu, and W. Zhang, ‘Clinical observation and management of COVID-19 patients.’, Emerg. Microbes Infect., vol. 9, no. 1, pp. 687–690, Dec. 2020, doi: 10.1080/22221751.2020.1741327.

[9] H. Xu et al., ‘High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa’, Int. J. Oral Sci., vol. 12, no. 1, p. 8, Dec. 2020, doi: 10.1038/s41368-020-0074-x.

[10] S. Aggarwal, S. Gollapudi, L. Yel, A. S. Gupta, and S. Gupta, ‘TNF-alpha-induced apoptosis in neonatal lymphocytes: TNFRp55 expression and downstream pathways of apoptosis.’, Genes Immun., vol. 1, no. 4, pp. 271–9, Apr. 2000, doi: 10.1038/sj.gene.6363674.

[11] Y.-C. Liao, W.-G. Liang, F.-W. Chen, J.-H. Hsu, J.-J. Yang, and M.-S. Chang, ‘IL-19 induces production of IL-6 and TNF-alpha and results in cell apoptosis through TNF-alpha.’, J. Immunol., vol. 169, no. 8, pp. 4288–97, Oct. 2002, doi: 10.4049/jimmunol.169.8.4288.

[12] E. Terpos et al., ‘Hematological findings and complications of COVID ‐19’, Am. J. Hematol., p. ajh.25829, May 2020, doi: 10.1002/ajh.25829.

[13] J. F.-W. Chan et al., ‘Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility.’, Clin. Infect. Dis., Mar. 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa325.

[14] K. Fischer et al., ‘Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells.’, Blood, vol. 109, no. 9, pp. 3812–9, May 2007, doi: 10.1182/blood-2006-07-035972.

[15] B. You et al., ‘The official French guidelines to protect patients with cancer against SARS-CoV-2 infection’, Lancet Oncol., vol. 21, no. 5, pp. 619–621, May 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30204-7.

[16] W. Guan et al., ‘Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720, Apr. 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

[17] C. Wu et al., ‘Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China’, JAMA Intern. Med., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.

[18] C. Huang et al., ‘Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10223, pp. 497–506, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[19] N. Chen et al., ‘Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study’, Lancet, vol. 395, no. 10223, pp. 507–513, Feb. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

[20] D. Wang et al., ‘Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China.’, JAMA, vol. 323, no. 11, p. 1061, Feb. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.1585.

[21] B. E. Young et al., ‘Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore’, JAMA, vol. 323, no. 15, p. 1488, Apr. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.3204.

[22] B. E. Fan et al., ‘Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection.’, Am. J. Hematol., vol. 95, no. 6, pp. E131–E134, 2020, doi: 10.1002/ajh.25774.

[23] W. J. Chng, H. C. Lai, A. Earnest, and P. Kuperan, ‘Haematological parameters in severe acute respiratory syndrome.’, Clin. Lab. Haematol., vol. 27, no. 1, pp. 15–20, Feb. 2005, doi: 10.1111/j.1365-2257.2004.00652.x.

[24] N. Lee et al., ‘A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong.’, N. Engl. J. Med., vol. 348, no. 20, pp. 1986–94, May 2003, doi: 10.1056/NEJMoa030685.

[25] H.-Y. Zheng et al., ‘Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients.’, Cell. Mol. Immunol., vol. 17, no. 5, pp. 541–543, 2020, doi: 10.1038/s41423-020-0401-3.

[26] C. Qin et al., ‘Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China.’, Clin. Infect. Dis., Mar. 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa248.

[27] X. Yang et al., ‘Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study.’, Lancet. Respir. Med., vol. 8, no. 5, pp. 475–481, 2020, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

[28] M. Arentz et al., ‘Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State.’, JAMA, vol. 323, no. 16, Mar. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.4326.

[29] P. K. Bhatraju et al., ‘Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region — Case Series’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 21, pp. 2012–2022, May 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2004500.

[30] Y. Deng et al., ‘Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study.’, Chin. Med. J. (Engl)., Mar. 2020, doi: 10.1097/CM9.0000000000000824.

[31] F. Zhou et al., ‘Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10229, pp. 1054–1062, Mar. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

[32] S. Shi et al., ‘Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China.’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.0950.

[33] T. Guo et al., ‘Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017.

[34] G. Lippi, M. Plebani, and B. M. Henry, ‘Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis.’, Clin. Chim. Acta., vol. 506, pp. 145–148, Jul. 2020, doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.

[35] R. Qu et al., ‘Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with prognosis in patients with coronavirus disease-19.’, J. Med. Virol., Mar. 2020, doi: 10.1002/jmv.25767.

[36] G. Lippi and M. Plebani, ‘Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis.’, Clin. Chim. Acta., vol. 505, pp. 190–191, 2020, doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004.

[37] D. Snijders, M. Schoorl, M. Schoorl, P. C. Bartels, T. S. van der Werf, and W. G. Boersma, ‘D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia. A secondary analysis of a randomised clinical trial.’, Eur. J. Intern. Med., vol. 23, no. 5, pp. 436–41, Jul. 2012, doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.019.

[38] H. Han et al., ‘Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection’, Clin. Chem. Lab. Med., vol. 0, no. 0, Mar. 2020, doi: 10.1515/cclm-2020-0188.

[39] G. Lippi and E. J. Favaloro, ‘D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis.’, Thromb. Haemost., vol. 120, no. 5, pp. 876–878, May 2020, doi: 10.1055/s-0040-1709650.

[40] W. H et al., ‘Guidance for Diagnosis and Treatment of DIC From Harmonization of the Recommendations From Three Guidelines’, J. Thromb. Haemost., 2013, doi: 10.1111/JTH.12155.

[41] K. SR et al., ‘Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines’, Chest, vol. 141, no. 2 Suppl, 2012, doi: 10.1378/CHEST.11-2296.

[42] W. DM et al., ‘American Society of Hematology 2018 Guidelines for Management of Venous Thromboembolism: Optimal Management of Anticoagulation Therapy’, Blood Adv., vol. 2, no. 22, 2018, doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2018024893.

[43] S. AC et al., ‘Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis’, TH open companion J. to Thromb. Haemost., vol. 4, no. 1, 2020, doi: 10.1055/S-0040-1705137.

[44] J. Thachil et al., ‘ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 5, pp. 1023–1026, May 2020, doi: 10.1111/jth.14810.

[45] N. Tang, H. Bai, X. Chen, J. Gong, D. Li, and Z. Sun, ‘Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 5, pp. 1094–1099, May 2020, doi: 10.1111/jth.14817.

Источник