летрозол и анастрозол в чем разница

Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МЕНОПАУЗЕ:
ОБСУЖДЕНИЕ I-II ЛИНИИ

В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Прогресс в эндокринотерапии за последние 100 лет почти не расширил рамки эффективности в 30% (при пересчете на всех леченных больных). Открытие рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) позволило надежнее определять кандидатов для эндокринотерапии. Известно, что при высокой концентрации РЭ и РП (выше 20 фмоль/мг белка) до 70% больных раком молочной железы (РМЖ) «отвечают» на гормонотерапию. Однако во всей популяции больных РМЖ, включая и пациентов с отсутствием рецепторов в опухоли, оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию (1-3).

И все же нельзя сказать, что бурный прогресс фармакоиндустрии, предлагающей все новые и новые гормональные препараты, не сказался на улучшении результатов лечения РМЖ. Во-первых, появление четверть века назад первого антиэстрогена тамоксифена, ставшего «золотым» стандартом у больных РМЖ с РЭ+/РП+ опухолями, заметно увеличило продолжительность жизни больных. Применение агониста ЛГ-рилизинг-гормона (золадекса) в комбинации с тамоксифеном у менструирующих больных РМЖ вместо хирургической овариэктомии также увеличило продолжительность и качество жизни больных. Назначение ингибиторов ароматазы нового поколения (Аримидекса, Фемары, Аромазина) при наступлении рецидива заболевания на фоне ранее проводившейся адъювантной терапии тамоксифеном приводит к объективной ремиссии еще у 25% больных, потерявших чувствительность к антиэстрогенам. Такая же схема последовательного применения сначала антиэстрогенов (тамоксифена) в течение 2-3 лет с последующим приемом ингибиторов ароматазы (Фемара, Аримидекс, Аромазин) проходит сейчас проверку в клинических испытаниях адъювантной гормонотерапии (4-11).

После разработки иммуногистохимической методики информация о содержании рецепторов может быть получена из архивных парафиновых блоков, содержащих первичную опухоль. Доказано, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные с РЭ-/РП- опухолями характеризуются лишь 5-10% вероятностью ответа на эндокринотерапию. Эти пациенты лучше лечатся с помощью цитотоксической или иной терапии.

При гормонозависимых метастатических РМЖ, безотносительно возраста больных, чаще всего применяется тамоксифен как первая линия терапии. Лечение тамоксифеном позволяет контролировать заболевание в течение 9-12 мес. У больных ранними стадиями РМЖ (I-II) и РЭ+ опухолями адъювантная терапия тамоксифеном сокращает риск рецидива на 45-50%. Недавно показано, что применение тамоксифена в течение 5 лет у здоровых женщин высокого риска уменьшает риск возникновения РМЖ также на 50%.

Несмотря на значительный благоприятный эффект тамоксифена в отношении изменения «естественной истории РМЖ», более чем у половины больных развивается рецидив заболевания после терапии тамоксифеном. Естественно возникает вопрос, как лечить этих пациентов.

Важно установить морфологический диагноз рецидива, степень и характер распространения процесса и вновь оценить рецепторный статус рецидивной опухоли. Больные со значительной органной дисфункцией из-за вовлеченности в опухолевый процесс (например, метастатический лимфангит в легких, множественные или массивные метастазы в печени) даже и при высоком уровне рецепторов к стероидным гормонам лучше поддаются паллиативному лечению с помощью цитотоксической терапии. Пациенты, у которых рецидив заболевания наступил после прекращения терапии тамоксифеном свыше 1 года назад, сохраняют шанс ответа на повторное лечение тамоксифеном. Пациенты, у которых развился рецидив заболевания во время лечения тамоксифеном или менее чем через 1 год после его прекращения имеют антиэстроген-резистентные опухоли, и они должны лечиться с помощью каких-то других альтернативных подходов (Piccart M.J., 2003). Для больных с РЭ-/РП- эндокринотерапия не показана, целесообразно назначение химиотерапии. У больных же с рецептор-положительными опухолями вторая и последующие линии гормонотерапии зависят также и от менопаузального статуса.

Новое поколение ингибиторов ароматазы стремительно становится терапией первой линии у постменопаузальных женщин, страдающих распространенным РМЖ, прогрессирующим на фоне терапии тамоксифеном.

До недавнего времени у постменопаузальных больных РМЖ в качестве вторичной эндокринотерапии выполнялась адреналэктомия или гипофизэктомия; чуть позже в качестве второй линии обычно использовали прогестины. Применение ингибиторов ароматазы при распространенном РМЖ у женщин в постменопаузе началось в 1980 г. с внедрения аминоглютетимида. Многочисленные исследования подтвердили эффективность этого препарата в первой и второй линии терапии. Аминоглютетимид, изученный в клинических испытаниях как препарат второй линии, показал схожую эффективность с хирургической адреналэктомией. Однако аминоглютетимид не является специфичным для фермента ароматазы, ингибируя одновременно синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Поэтому при применении препарата требуется одновременное назначение гидрокортизона. Изучение ингибиторов ароматазы нового поколения (анастрозола, летрозола) показало их большую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с прогестинами и аминоглютетимидом.

Два ингибитора ароматазы чаще всего использовались в качестве терапии второй линии: анастрозол (Аримидекс) (1 мг/сут. ежедневно) и летрозол (Фемара) (2,5 мг/сут. ежедневно). Эти новые ингибиторы ароматазы являются селективными (т.е. не взаимодействуют с другими энзимами цитохрома Р450), поэтому пациенты не нуждаются в дополнительной заместительной терапии даже в случаях острых инфекционных процессов или хирургического вмешательства. Уровень безопасности анастрозола (Аримидекса), летрозола (Фемары) и экземестана (Аромазина) выше всех предшествующих гормональных препаратов, поэтому именно эти препараты являются предпочтительными для первой линии гормонотерапии.

Опубликованы результаты двух клинических исследований, в которых сравнивали анастрозол и тамоксифен (12, 13). Североамериканское исследование, проведенное в США и Канаде, продемонстрировало превосходство анастрозола над тамоксифеном по такому показателю, как время до прогрессирования заболевания, но не выявило превосходства по частоте общего объективных ответов (9). Следует отметить, что в более крупном клиническом исследовании TARGET (Tamoxifen or Anastrozole Randomized Group Efficacy and Tolerability), которое было проведено в Европе, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и ЮАР, не было обнаружено увеличения времени до прогрессирования у пациенток, леченных анастрозолом, по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (медиана 8,2 против 8,3 мес.) (13). Дизайн этих двух исследований был спланирован таким образом, чтобы можно было провести анализ объединенных данных, который недавно опубликован (14). Между группами тамоксифена и анастрозола не было выявлено значимых различий ни по одному из основных параметров эффективности (оценивались время до прогрессирования, общая эффективность, частота клинического улучшения, время до прекращения терапии). Эти ретроспективные анализы показали, что анастрозол превзошел тамоксифен в подгруппе пациенток с рецептор-позитивными опухолями.

Летрозол превзошел тамоксифен по таким показателям как время до прогрессирования заболевания (медиана 9,4 мес. против 6,0 мес. соответственно; р

Источник

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГОРМОНОТЕРАПИИ ЛЕТРОЗОЛОМ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Приведен обзор последних международных клинических испытаний летрозола (Фемары) в различных режимах при гормонрецепторположительном раке молочной железы (РМЖ) ранних стадий у пациенток в постменопаузе: летрозол – первый и единственный препарат, одобренный Комиссией ASCO для «посттамоксифенового» лечения в продленных адъювантных условиях; в адъювантном и неоадъювантном режимах летрозол существенно превосходил тамоксифен.

Как было отмечено в Международном экспертном соглашении, принятом на 9­й Международной конференции в Сент­Галене (Швейцария), по первичному лечению раннего рака молочной железы (РМЖ) (Annals of Oncology, 2005) заболеваемость РМЖ продолжает повышаться во всем мире, в то же время смертность, связанная с ним, снижается во многих развитых странах, что отражает возросшую информированность, раннее выявление заболевания и повышение качества лечения. Одним из важнейших направлений в оптимизации лечения пациенток с РМЖ является разработка подходов, позволяющих минимизировать острую и отсроченную токсичность без снижения эффективности лечения. Согласно выводам Международного экспертного соглашения (Сент­Гален, 2005) выбор адъювантной терапии должен проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациенток и в соответствии с оценкой потенциальной чувствительности опухоли (эндокринный ответ — экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (РR)) к гормонотерапии (ГТ). Этот аспект представляется наиболее важной инновацией конференции 2005 года. Рекомендовано, чтобы при потенциальной чувствительности РМЖ к ГТ последнюю предлагали в качестве первичной терапии, с добавлением химиотерапии (ХТ) лишь в некоторых группах пациенток среднего и высокого риска. ХТ рекомендовано назначать при гормон­рецепторотрицательном статусе опухоли, ХТ в комбинации с ГТ — пациенткам, относящимся к категории неопределенного ответа на ГТ.

Интересно отметить, что ГТ играла важную роль

при лечении больных РМЖ задолго до начала применения ХТ. Овариэктомию начали использовать у больных РМЖ в предклимактерическом возрасте более 100 лет назад, через 50 лет дополнительно стали выполнять адреналэктомию и гипофизэктомию у пациенток в постклимактерическом возрасте. Период современной ГТ начался после появления первого поколения антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, Там) и ингибиторов ароматазы (нестероидный ингибитор — аминоглютетимид).

В 1984 г. появилось сообщение о клинической эффективности стероидных ингибиторов ароматазы (ИА) 2­го поколения; появление большинства современных препаратов для ГТ РМЖ относится к концу 80­х годов. Они могут быть разделены на 3 основных класса: селективные модификаторы эстрогенных рецепторов (SERM), «чистые» или стероидные антиэстрогены и ИА (нестероидные — производные аминоглютетимида (глютетимид, роглетимид) и производные имидазола или триазола (летрозол, анастрозол); стероидные — фарместан, экземестан)) [1, 2].

Адъювантная ГТ приводит к значительному

улучшению показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости пациенток с операбельным РМЖ. В течение многих лет лечение Там было стандартной терапией для женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ [3]. В декабре 2001 г. на симпозиуме по РМЖ в Сан­Антонио были представлены предварительные результаты первого многоцентрового исследования ATAC, в котором применяли не только Там, но и ИА (Там, анастрозол; раздельное применение или их комбинация) [4]. При появлении нового терапевтического подхода Американское общество клинической онкологии (ASCO) образовало Комиссию по технологической оценке для разработки руководства для врачей и пациентов относительно применения ИА в качестве адъювантного средства. Начальный отчет комиссии был опубликован в 2002 г., с тех пор аналогичные отчеты ежегодно обновляются [5].

ИА 3­го поколения согласно результатам мно­

гочисленных рандомизированных многоцентровых исследований «бросили вызов» прежнему «золотому стандарту» ГТ — Там [1, 2, 5, 6, 7]. В частности анастрозол и летрозол (ФЕМАРА, «Новартис Фарма Сервизес АГ») экстенсивно оценивались при лечении пациенток с метастатическим РМЖ [8, 9] и были утверждены в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для 1-й и 2-й линии терапии при гор-

монрецепторположительном метастатическом РМЖ. Оба препарата превосходили Там по различным клиническим параметрам. Летрозол более выражено снижал уровень эстрогенов [10], вызывал статистически более высокую степень общего ответа, однако исследуемые препараты не имели статистически значимого отличия при оценке времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости [11].

Летрозол (Фемара) одобрен и зарегистрирован в настоящее время во многих странах для лечения распространенного РМЖ у пациенток в постменопаузальный период с прогрессированием болезни после терапии антиэстрогеном, а также для применения в первой линии терапии у пациенток в постменопаузальный период при местнораспространенном РМЖ (с положительным или неизвестным рецепторным статусом) [5, 6, 7].

В настоящее время интенсивно проводят международные клинические испытания эффективности летрозола (Фемары) при применении в продленном адъювантном режиме, в неоадъювантном режиме, а также исследования, направленные на поиск прогностических маркеров для оценки чувствительности РМЖ к этому препарату и мониторинга результатов лечения. Целью данного сообщения является обзор информации о таких исследованиях, их промежуточных или окончательных результатах, а также о требующих решения клинических вопросах применения ИА при РМЖ.

Применение летрозола (Фемары) в продленной адъювантной терапии по поводу раннего РМЖ. В мире насчитывается около 1 млн пациенток в постменопаузальный период, которые получали стандартный адъювантный курс терапии Там в течение 5 лет после операции по поводу РМЖ. Продление адъювантного приема Там более этого срока не сопровождалось дальнейшим улучшением безрецидивной и общейвыживаемости, ив 1995 г. Национальный институт по изучению рака США выпустил клиническую директиву по ограничению длительности адъювантного применения Там 5 годами [12].

Было показано, что у женщин, которые получали Там (5 лет ГТ), в последующие годы наблюдают развитие рецидивов и метастазов РМЖ, новых первичных опухолей, вследствие чего выживаемость продолжает снижаться. Была выдвинута гипотеза, что микрометастатические клетки, являющиеся источником прогрессирования заболевания РМЖ у получавших Там женщин, становятся резистентными к нему, однако могут сохранить зависимость от уровня эстрогенов в организме и, таким образом, частичную уязвимость при ингибировании ароматазы. Период лечения после стандартного адъювантного курса ГТ Там называется продленным адъювантным режимом. Совсем недавно в качестве препарата, применяемого в таком режиме, приблизительно в 25 странах разрешен летрозол (Фемара).

Эффективность Фемары в продленном адъювантном режиме оценена в мультицентровом исследовании МА-17 Национального института Канады по изучению рака (National Cancer Institute of Canada) [12, 13, 14]. Пациентки в постменопаузальном периоде, у которых был диагностирован ER(+) или PgR(+) РМЖ, завершившие адъювантный курс лечения Там (длительностью от 4,5 до 6 лет), были рандомизированы к ежедневному приему летрозола (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение 5 лет. Промежуточный анализ результатов был проведен после среднего периода наблюдения 28 мес (диапазон от 1,5 до 61,4 мес). Первичная конечная точка анализа — безрецидивная выживаемость (БРВ); вторичные точки — выживаемость без метастазов (ВБМ), общая выживаемость, частота возникновения контралатерального РМЖ, токсические эффекты, качество жизни. Выживаемость оценивали с помощью анализа Каплан­Майера и логарифмических ранговых критериев. 4­летняя БРВ для пациенток, получавших летрозол, составила 94,4%, для получавших плацебо — 89,8%. Соответственно относительный риск (ОР) рецидива составил 0,58 (95% ДИ = 0,45–0,76, р [12]. Было объявлено о продлении исследования дополнительно еще на 5 лет с повторной рандомизацией групп по завершении 5­летнего курса приема летрозола. Цель этого — оценить долгосрочную эффективность и безопасность летрозола, а также выяснить оптимальную длительность (5 или 10 лет) терапии этим препаратом после стандартного применения Там. Столь длительное (10­ летнее) наблюдение за пациентками с гормон­рецепторположительным РМЖ после ГТ Там ранее не проводилось. Оценивая в ноябре 2004 г. результаты исследования МА­17, комиссия АSCO отметила [5], что для достижения оптимальных результатов адъювантной ГТ у женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ, завершающих 5-летний курс терапии Там, целесообразно рассматривать возможность продолжения лечения таким ИА, как летрозол, как минимум в течение 2,5 лет. Следует подчеркнуть, что в настоящее время летрозол (Фемара) является первым и единственным препаратом, одобренным для «посттамоксифенового» лечения при раннем РМЖ в продленных адъювантных условиях.

Применение летрозола (Фемары) в адъювантном режиме у пациенток в постменопаузальном периоде с ранним РМЖ. В 2003 г. закончен набор пациенток в международном двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании III фазы BIG (Breast International Group – I­98), в котором проводится сравнение эффективности адъювантного применения Фемары (5 лет) или Там (2 года), а также последовательных режимов применения Там (2 года) и Фемары (3 года) или наоборот. В исследование включены более 8 тыс. пациенток в постменопаузальном периоде после радикального удаления (квадрантэктомия или люмпэктомия) первичной ЕR(+) и/или РR(+) опухоли молочной железы (Т1­3N0­2M0). Анализ результатов адъювантной ГТ, проведенный при среднем периоде наблюдения 26 мес, показал, что применение Фемары (2,5мг/сут 1 раз в день, ежедневно) значительно снижало риск развития рецидива РМЖ (на 19% по сравнению с Там, р = 0,003); а также риск метастазирования (на 27%, р = 0,0012).

Применение летрозола (Фемары) в неоадъювантном режиме у пациенток с ранним РМЖ в постменопаузальном периоде. Неоадъювантная (первичная) ГТ применяется с теми же целями, что и неоадъювантная ХТ. Эффективность неоадъювантного применения Фемары была оценена в исследовании Р024 (многоцентровое рандомизированное испытание III фазы; исследование завершено). Методом двойного слепого рандомизирования сравнивали объективный эффект применения Фемары и Там у не леченных ранее пациенток в постменопаузальном периоде с ЕR(+) или РgR(+) РМЖ. В исследование были включены 337 пациенток, у которых уровень экспрессии ЕR составлял не менее 10% злокачест­

венно инфильтрирующего компонента опухоли. Все пациентки были диагностированы как изначально не соответствующие критериям для проведения органосохраняющей операции (минимальный размер опухоли — 3 см). В течение 4 мес проводили лечение Фемарой или Там. Было показано, что Фемара превосходит Там по показателю регрессии (уменьшение размеров опухоли более чем на 30–50%), клиническим, радиологическим показателям ответа (55 против 36%), а также по частоте возможности проведения последующей органосохраняющей операции (45 против 35%).

Преимущество летрозола оказалось особенно очевидным при суперэкспрессии в опухоли Her2 одновременно с высокой экспрессией ЕR; применение Там при таких опухолях почти не вызывает объективного ответа. Кроме того, по данным иммуногистохимического анализа, ИА более выражено, чем Там, снижал экспрессию маркера пролиферативной активности Кi­67, что свидетельствует о более существенном влиянии на клеточный цикл. Вопрос об отдаленных результатах неоадъювантного применения ГТ остается пока открытым. Средний период наблюдения в исследовании Р024 — 4 года, так что в скором времени можно ожидать появление таких результатов. Однако, как было отмечено в редакционной статье J Clin Oncol [15], исследования эффективности неоадъювантной ГТ при РМЖ имеют низкую мощность и требуют проведения метаанализа. Актуальным является поиск маркеров (кроме рецепторов гормонов) для прогнозирования ответа опухоли на неоадъювантную ГТ с помощью ИА в диапазоне 80–90%, а также маркеров для идентификации опухолей, при которых не эффективна ХТ. Путем определения спектра таких маркеров удалось бы достичь реального прогресса в создании нового стандарта лечения посредством неоадъювантной ГТ. В настоящее время подобные исследования при неоадъювантном применении Фемары проводятся в рамках проектов FAST (исследование уровня эстрогенов Е1, Е2, E1S в опухоли), FEMARA (исследование в опухолевой ткани маркеров пролиферации и апоптоза), LETMA-2 (маркеры ответа/резистентности к Фемаре, выявляемые мультиплексным анализом биопсий опухоли), FRAGRANCE (исследование корреляции экспрессии Her2, EGFR, Bcl-2, AIBI, MTA1s, уровней ароматазы и других биологически активных белков в опухоли с ответом последней на неоадъювантную ГТ).

Информацию о результатах клинических исследований летрозола можно резюмировать следующим образом. Летрозол (Фемара, «Новартис Фарма Сервизес АГ») является основным (наиболее широко исследуемым и назначаемым) ИА, который принимается1 раз в день, доступен в настоящее время в более чем 90 странах мира. В 57 странах, включая страны­участники ЕС и США, Фемара одобрена для применения в продленной адъювантной терапии по поводу раннего гормон­рецепторположи­

тельного РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде, завершивших стандартный курс адъювантной терапии Там. Фемара показана также в качестве препарата 1­й линии терапии пациенток в постменопаузальном периоде с рецептор­положительным или рецептор­неизвестным местно­распространенным или метастатическим РМЖ, а также для лечения пациенток в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ при прогрессировании болезни после терапии антиэстрогеном. Есть данные об эффективности неоадъювантного применения Фемары у пациенток в постменопаузальном периоде с гормон­рецепторположительным РМЖ, не соответствующим критериям проведения органосохраняющей операции.

В проведенных клинических испытаниях наиболее распространенными побочными событиями, отмечаемыми при приеме Фемары, были приливы, артралгия/артриты и миалгия. Другие, часто отмечаемые реакции — тошнота, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, периферические отеки, головная боль, головокружение, рвота, диспепсия, запор, диарея, алопеция, потливость, сыпь, боль в костях, увеличение массы тела, остеопороз и перелом костей. Однако в целом при сравнении Фемары с плацебо нет существенных различий в симптомах, влияющих на качество жизни. Фемара противопоказана женщинам в пременопаузальный период, в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к данному препарату или какому­либо из его ингредиентов.

Применение ИА связано с остеопорозом и риском переломов, обусловленных снижением уровня эстрогенов. Потеря костной ткани, связанная с ИА, может представлять собой состояние предотвратимое и поддающееся лечению. Данные клинических испытаний указывают, что использование бисфосфонатов эффективно для сохранения плотности костей у пациенток с РМЖ, получающих ГТ и искусственно переведенных проводимой терапией в менопаузальный период [16, 17, 18]. На основании недавно полученных результатов и текущих исследований, бисфосфонаты могут стать обычной составной лечения пациенток с РМЖ ранних стадий [19]. В настоящее время проводят клинические исследования (US 32: Z-FAST, набор пациенток закончен в сентябре 2003 г.; ZO-FAST, набор закончен в ноябре 2004 г.) адъювантного применения летрозола (Фемары) и золедроновой кислоты (Зометы), в постменопаузальный период у пациенток, прооперированных по поводу ER(+) и/или PgR(+) РМЖ I, II, IIIА стадии.

По мнению комиссии ASCO по технологической оценке имеются также следующие важные не решенные вопросы применения ИА, которые будут адресованы текущим исследованиям и дополнительному последующему наблюдению. 1. Действительно ли ИА наиболее эффективны, если их применяют в

качестве начальной терапии, или их следует применять после воздействия Там? Как долго следует принимать Там перед переходом на ИА? 2. Что входит в долгосрочную токсичность и риски, связанные с применением ИА? Могут ли эти риски измениться при других видах медицинского вмешательства?

Источник

Летрозол и анастрозол в чем разница

Эндокринная респективная гормон-абляционная терапия уже стала незаменимой при лечении гормонозависимых опухолей (прежде всего, рака молочной железы и предстательной железы). Тем не менее, недостатком этого метода лечения является его негативное влияние на кости.

Постменопаузальная и ятрогенно индуцированная потеря плотности кости

Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костей; до завершения роста, особенно в период полового созревания, они обеспечивают скачок роста, развитие характерной формы женских или мужских костей и формирование оптимального пика костной массы. У взрослых они поддерживают баланс активности остеобластов и остеокластов, тем самым поддерживая стабильную костную массу и здоровую структуру костей. При дефиците половых гормонов преобладает активность остеокластов, что приводит к потере костной массы и деградации структуры. Поэтому у женщин во время менопаузы наблюдается физиологическая потеря плотности костей, которая в течение первых нескольких лет может достигать до 2% в год. В позднем периоде менопаузы ежегодная потеря плотности костей составляет около 1%.

Следует запомнить:

При достаточном пике костной массы у здоровых женщин плотности костей хватает до конца жизни, и остеопороз не возникает.

Различные методики гормональной аблации и устранения костных дефектов

В зависимости от менопаузального статуса для гормональной аблации у пациенток с раком молочной железы применяются разные методики:

У женщин в период постменопаузы, когда прямая выработка эстрогена в яичниках является минимальной, оставшийся эстроген образуется в основном в результате преобразования надпочечниковых андрогенов в эстроген с помощью фермента ароматазы. За счет ингибирования ароматазы эти и без того низкие уровни эстрогена могут быть дополнительно снижены до практически неизмеримых уровней.

У женщин в период пременопаузы яичники являются основным источником эстрогенов. Таким образом, перманентное подавление выработки эстрогена может быть достигнуто хирургическим путем посредством овариэктомии или временно ограничено посредством приема агонистов ГнРГ, которые подавляют выработку эстрогенов в яичниках за счет гормонального механизма обратной связи. С другой стороны, терапия ингибиторами ароматазы (AI) менее эффективна, так как прямая выработка эстрогена яичниками не уменьшается.

Таблица 1:

Факторы риска развития остеопороза или возникновения остеопорозного перелома. Список не окончательный

Согласно: Рекомендации SVGO 2015.

Факторы риска развития остеопороза и остеопорозных переломов

Учтено в инструменте оценки риска перелома FRAX™

Остеопороз в семейном анамнезе

+ (рассматриваются только случаи перелома бедра)

Индекс массы тела 2

Никотин > 10 сигарет в день

+ (зависимость от дозы не учитывается)

Алкоголь > 30 г в день

+ (зависимость от дозы не учитывается)

Повышенный риск падения, частые падения

Ранее перенесенные переломы, обусловленные хрупкостью костей

Менопауза до 45 лет

+ (учитывается как вторичный остеопороз)

+ (учитывается как вторичный остеопороз)

+ (учитывается как вторичная операция)

Спондилоартропатии, особенно болезнь Бехтерева

Сахарный диабет 1 и 2 типа

+ (учитывается как вторичный остеопороз)

Хронические воспалительные заболевания кишечника

Хронические болезни печени

+ (учитывается как вторичный остеопороз)

Хронические болезни почек

Хроническая стероидная терапия (> 5 мг > 3 месяцев)

+ (зависимость от дозы не учитывается)

+ (учитывается как вторичный остеопороз)

Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) оказывают агонистическое или антагонистическое действие в зависимости от тканей (см. таблицу). В тканях молочной железы и в яичниках они являются антагонистами и, следовательно, снижают влияние эстрогена на ткани молочной железы и выработку эстрогена в яичниках. Однако они оказывают агонистическое влияние на остеологические рецепторы, поэтому оказывают защитное действие на кости у женщин в период постменопаузы. Тем не менее, у женщин в пременопаузе данного агонистического действия на кости недостаточно для того, чтобы компенсировать более низкий уровень эстрогена, поэтому здесь основное внимание уделяется влиянию на снижение плотности костей.

Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.

В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.

Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.

Вопрос о том, влияет ли увеличение плотности кости у женщин в период постменопаузы во время приема Тамоксифена в том числе и на риск переломов, окончательно не решен. В более ранних исследованиях было отмечено снижение риска до 32%, при этом эффект быстро исчезал после прекращения терапии. Напротив, недавнее крупное групповое исследование не установило никакого влияния на риск переломов. Напртив, в период пременопаузы у женщин, принимающих Тамоксифен, риск переломов значительно возрастает. В том же групповом исследовании с участием 1800 женщин в период пременопаузы, принимавших Тамоксифен, была выявлена ​​совокупная частота переломов 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.

Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.

Индивидуальный риск переломов и показания к терапии

Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).

Проведение остеоденситометрии через каждые 2 года

минимум 2 фактора риска:

Регулярное выявление новых факторов риска и проведение остеоденситометрии через каждые 2 года

Выявление дополнительных факторов риска и, при необходимости, проведение лечения.

Достаточное потребление кальция, витамина D и белка

Регулярная физическая активность

Пациентки с раком молочной железы, получающие эндокринную терапию, вызывающую повреждение костей.

(Ингибиторы ароматазы и аналоги ГнРГ у всех женщин, Тамоксифен у женщин в период пременопаузы)

Обратите внимание: из-за эффекта отмены после прекращения лечения показана последующая терапия бисфосфонатами.

Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий 30 пг/л (> 75 нмоль/л)

1000-1200 мг в день (пища и, возможно, добавки)

1 г на 1 кг массы тела

Нагрузка на скелет

(например, танцы, быстрая ходьба, силовые тренировки, упражнения на баланс)

Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя

Алкоголь: максимум 20-30 г в день (= примерно 2-3 бокала)

Индекс массы тела > 20 кг/м 2

Различные медицинские ассоциации в течение нескольких лет занимались исследованием этой темы и опубликовали рекомендации по профилактике и терапии остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что медикаментозную профилактику остеопороза следует начинать еще до самого заболевания. Некоторые рекомендации даже не включают в себя проведение остеоденситометрии и указывают на необходимость начинать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На рисунке представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях из официальной позиции различных европейских компаний 2017 года.

Кальций, витамин D, белок, движение

В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.

Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза

В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.

Различные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участие более 2700 женщин в периоде постменопаузы с раком молочной железы, получавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что прием Золедроната 4 мг через каждые 6 месяцев значительно снижает потерю костной массы.

Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.

Вещество

Преимущество

Недостаток

Примечания

гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах

при остеопорозе расходы покрывает больничная касса

гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах

выгодная цена, прием 1 раз в месяц

комплаенс, биодоступность, отсутствие данных о переломах

при остеопорозе расходы покрывает больничная касса

хорошая биодоступность применение один или два раза в год

Нет данных о годовой дозировке

при остеопорозе расходы покрывает больничная касса расходы покрывает больничная касса независимо от плотности костей

хорошие данные о снижении частоты переломов

Возможен феномен рикошета после прекращения приема или продления интервала между приемами препарата.

Расходы на препарат покрывает больничная касса только во время терапии ингибиторами ароматазы. Показано последующее лечение бисфосфонатом.

Исследования с различными оральными бисфосфонатами в сравнении с плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT- MAN [13] для всех препаратов показали, что потеря плотности костей может быть значительно снижена по сравнению с соответствующей группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этихисследований не было получено данных о снижении риска переломов.

Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.

Побочные эффекты и комплаенс

Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).

Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.

Выводы:

Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости. Поэтому женщинам, начинающих эндокринную терапию, следует как можно скорее провести остеологическое обследование (остеоденситометрия, оценка других факторов риска, состояние питания) и при выявлении низкой плотности костей или при наличии дополнительных факторов риска начать соответствующее лечения. В качестве рекомендаций касательно терапии можно использовать, например, официальные указания IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. В качестве средств для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты, такие как Деносумаб, в то время как подтвержденные данные о комбинации селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы отсутствуют. Выбор терапии зависит от плотности костей и индивидуальных особенностей пациента. Особенно при лечении Деносумабом необходимо следить за тем, чтобы терапия не прекращалась без последующего лечения и за тем, чтобы интервал между инъекциями не увеличивался.

Источник