ксф что это в медицине расшифровка

Иммунная система Часть 5 Цитокины

Иммунная система Часть 5 Цитокины

Цитокины

Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности. Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.

Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.

Основные группы цитокинов:

Хемокины

Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов. Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.

Колониестимулирующие факторы

Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.

Трансформирующие факторы роста

Трансформирующий фактор роста альфа

Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга

Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.

Трансформирующий фактор роста бета

В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки

Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.

Факторы некроза опухоли

Фактор некроза опухоли – альфа

Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки

Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.

Фактор некроза опухоли-бета

Лимфоциты, преимущественно Т-клетки

Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.

Выберите город

Годовой абонемент

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее

Источник

Ксф что это в медицине расшифровка

В соответствии с рекомендациями производителей Г-КСФ и ГМ-КСФ назначают через 24—48 ч после окончания химиотерапии и прекращают после достижения содержания нейтрофилов 10•10 9 /л. Этот относительно высокий порог выбран из-за ремаргинации, т. е. возвращения части нейтрофилов из крови в депо костного мозга после прекращения введения данных препаратов.

Риск повторной инфекции в случае более ранней отмены препарата на фоне начала восстановления гемопоэза незначителен. Во-первых, уровень тканевых нейтрофилов восстанавливается быстрее, чем циркулирующих, и меньше подвержен колебаниям, а во-вторых, период начавшегося увеличения содержания нейтрофилов редко сопровождается возникновением новой инфекции, даже если их количество менее 0,5•10 9 /л.

Безусловно, при продолжающейся инфекции или сохранении ее высокого риска (повреждение слизистых оболочек и кожного покрова), а также в случае тяжелого состояния больного введение миелоцитокинов целесообразно продолжать до достижения рекомендуемого уровня 10•109/л.

Попытки усилить гемопоэтический эффект Г-КСФ и ГМ-КСФ легли в основу рекомендаций назначать их как можно раньше, например одновременно с цитостатиками, однако это привело к отрицательному результату. В частности, у больных, получавших 5-фторурацил, топотекан, комбинированную терапию типа CHOP, DICEP одновременно с Г-КСФ, отмечали развитие более длительной и глубокой цитопении, чем у пациентов, не получавших цитокины.

В контролируемом исследовании по длительному назначению этопозида одновременно с ГМ-КСФ или плацебо выявлена значительно более выраженная нейтропения в группе получавших цитокин. Это можно объяснить тем, что миелоцитокины усиливают пролиферацию клеток-предшественниц нейтрофилов и этим способствуют их большей повреждаемости цитостатиками. В связи с этим не рекомендуется вводить миелоцитокины менее чем за 24 ч до начала последующего курса химиотерапии.

В связи с высокой стоимостью рекомбинантных гемоцитокинов некоторые авторы изучали возможность получения клинического эффекта при максимально экономном введении этих препаратов. Наибольшее снижение числа лейкоцитов обычно отсрочено на 5—7 дней от начала химиотерапии, что послужило основанием для сокращения дозы миелоцитокинов за счет их более позднего назначения. Г-КСФ или ГМ-КСФ начинали вводить через 4—8 дней после окончания лечения цитостатиками.

В некоторых работах по применению химиотерапии средней интенсивности этот подход оказался успешным, а в других, с более интенсивной химиотерапией, нет.

Нет окончательной ясности в определении пороговой величины лейкоцитов, которой требуется достигнуть для безопасного проведения последующего цитостатического курса при интенсификации лечения. Исследования показали безопасность начала последующих курсов после достижения содержания лейкоцитов 5•109/л после снижения. По мнению ряда авторов, количество 1,5—2,0•109/л с учетом ремаргинации после отмены миелоцитокина является низким для проведения дальнейшего лечения.

Отмена миелоцитокинов приводит к кратковременному сокращению числа клеток костного мозга, находящихся в цикле деления. В частности, опыты с ГМ-КСФ показали, что прекращение введения препарата сокращает пул делящихся клеток в 6 раз по сравнению с нормальным показателем. Данные изменения сохраняются в течение недели. Биологические механизмы этого эффекта до конца не выяснены; возможно, они связаны с высвобождением тормозящих гемопоэз цитокинов (ФНОа, Н-цепь ферритина, макрофагального ингибирующего протеина-la и др.) в ответ на увеличение миелоидной массы.

Кроме того, тормозящие гемопоэз цитокины могут выделяться макрофагами непосредственно в ответ на воздействие ГМ-КСФ.

Сокращение числа активно делящихся нормальных клеток костного мозга, как отмечалось, снижает риск их повреждения химиопрепаратами. Практически этого можно достичь после отмены миелоцитокинов, когда в течение нескольких дней пул предшественников гранулоцитопоэза, находящихся в цикле деления, сокращен в несколько раз. Попытки клинической реализации такой «миелопротекции» привели к неоднозначным результатам.

С одной стороны, назначение топотекана после оборванной стимуляции ГМ-КСФ с последующим назначением миелоцитокина после химиотерапии статистически достоверно уменьшало частоту глубокой нейтропении (с 27 до 77 %) по сравнению с результатами в группе пациентов, которым профилактику проводили только после химиотерапии. С другой стороны, 21-дневные курсы химиотерапии или очень интенсивные курсы в аналогичных условиях не позволили реализоваться протективному действию «оборванной стимуляции» цитокинами.

Осуществлялись попытки применения негативных регуляторов гемопоэза с той же целью. В одном из исследований выявлено протекторное действие трансформирующего фактора роста (ТФРb при введении мышам 5-фторурацила в летальной дозе. Выживаемость мышей, получивших перед химиотерапией тормозящие гемопоэз цитокины, была значительно выше.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в профилактике фебрильной нейтропении

Миелосупрессия вследствие химиотерапии – серьезный побочный эффект, приводящий к осложнениям и смертности. В европейских и американских руководствах по лечению опухолей предусмотрена первичная профилактика, основанная на применении колониестимулирующих факторов в тех случаях, когда риск фебрильной нейтропении превышает 20%. Главными факторами, определяющими риск данного осложнения, являются режим химиотерапии, тип опухоли, возраст пациента и сопутствующая патология. Данный обзор охватывает наиболее значимые клинические исследования и обновленные рекомендации по применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов при проведении химиотерапии и их роли в улучшении выживаемости.

Миелосупрессия вследствие химиотерапии – серьезный побочный эффект, приводящий к осложнениям и смертности. В европейских и американских руководствах по лечению опухолей предусмотрена первичная профилактика, основанная на применении колониестимулирующих факторов в тех случаях, когда риск фебрильной нейтропении превышает 20%. Главными факторами, определяющими риск данного осложнения, являются режим химиотерапии, тип опухоли, возраст пациента и сопутствующая патология. Данный обзор охватывает наиболее значимые клинические исследования и обновленные рекомендации по применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов при проведении химиотерапии и их роли в улучшении выживаемости.

Миелосупрессия представляет собой главный дозолимитирующий вид токсичности системной химиотерапии. Фебрильная нейтропения вследствие химиотерапии – основная причина ухудшения качества жизни, требующая госпитализации и часто приводящая к развитию инфекционных осложнений и даже смерти. Фебрильная нейтропения нередко становится причиной редукций доз, удлинений междозовых интервалов, что не может не сказываться на эффективности лечения [1–4]. В свою очередь это ухудшает результаты лечения, снижает выживаемость, особенно при чувствительных опухолях [5–7].

Роль нейтропении в повышении риска серьезных инфекционных осложнений у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, впервые была описана в середине 1960-х гг. В первых исследованиях примерно у 50% больных с уровнем нейтрофилов меньше 1000/мкл в течение не менее семи дней отмечались инфекционные осложнения [8]. Кроме того, установлена прямая зависимость между длительностью стоматита, катетерного воспаления и уровнем нейтрофилов [9]. Цитостатики не только снижают количество нейтрофилов, но и нарушают их функцию – хемотаксис и способность к фагоцитозу.

В настоящее время в клинике используют шкалу нейтропении [10] в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов в 1 мм 3 крови:

1-я степень: от нижней границы нормы до 1500 клеток;

2-я степень: 3 и однократным подъемом температуры тела до 38,3 либо 38°С в течение не менее одного часа [11]. Патогномоничными симптомами инфекции могут быть абсцесс, инфильтраты в легких при рентгенографии. Однако чаще лихорадка бывает единственным проявлением инфекции [12]. И наоборот, лихорадка может не наблюдаться при обезвоживании организма, на фоне применения глюкокортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов или при наличии Clostridium septicum [13].

Ряд исследователей считают, что риск фебрильной нейтропении и ее длительность обычно возрастают при первых курсах терапии [14–16].

Фебрильная нейтропения нередко требует госпитализации. Так, при лечении 761 (21,7%) пациента с неходжкинской лимфомой 165 больных были госпитализированы в связи с фебрильной нейтропенией. Чаще она наблюдалась в начале лечения (41% – во время первого курса и 22% – во время второго) [17].

К факторам риска развития фебрильной нейтропении относятся тип и количество миелосупрессивных агентов в схеме лечения, тип опухоли, характеристики больного, в частности пожилой возраст, сопутствующая патология [18–20]. Интенсификация режима (повышение дозы или уменьшение интервалов между циклами) неизбежно приводит к повышению риска фебрильной нейтропении. Вероятность ее развития при гемобластозах выше, чем при солидных опухолях [19, 21].

Показатель смертности вследствие фебрильной нейтропении у онкологических больных колеблется, по разным данным, от 5 до 20%. Более высокий процент определяется сопутствующей патологией и инфекционными состояниями [23]. Лечение характеризуется высокой стоимостью, поскольку высока вероятность госпитализации и проведения массивной антибактериальной терапии. Например, в Испании стоимость лечения одного эпизода фебрильной нейтропении в 2009 г. составляла
3841 евро [24].

Назначение антибиотиков и препаратов гранулоцитарных КСФ (Г-КСФ) призвано предотвращать случаи фебрильной нейтропении, индуцированной цитостатиками [25]. Тем не менее антибиотики, назначенные с профилактической целью, могут вызывать побочные эффекты и формировать резистентность большинства возбудителей [26, 27]. Европейская организация по изучению и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) не рекомендует антибиотикопрофилактику пациентам, получающим химиотерапию по поводу солидных опухолей и лимфом [20].

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы

КСФ представляют собой гликопротеиды, стимулирующие пролиферацию клеток – предшественников миелопоэза в костном мозге, их созревание и дифференцировку в клетки крови. Гранулоцитарно-макрофагальные КСФ (ГМ-КСФ) стимулируют дифференцировку нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов. Г-КСФ ограничены конечной дифференцировкой нейтрофилов. При этом функциональная активность и продолжительность жизни зрелых нейтрофилов не отличаются от таковых, полученных в физиологических условиях [28].

Несколько метаанализов и системных обзоров подтвердили, что использование Г-КСФ в качестве первичной профилактики снижает риск развития инфекций, позволяет поддерживать проведение химиотерапии в полноценных дозах и использовать дозоинтенсивные режимы лечения [18, 20, 29, 30]. Это особенно важно при лечении пациентов с потенциально излечимыми опухолями, такими как рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, неходжкинская лимфома, поскольку отсрочки курсов и редукции доз ассоциируются с ухудшением общей выживаемости [31–34].

Лекарственные препараты КСФ получены биотехнологическим путем, благодаря внедрению ДНК человека в клетки микроорганизмов. Полученная субстанция является белком, идентичным натуральному и обладающим заданными свойствами. В европейских клиниках доступны филграстим, ленограстим и пэгфилграстим, которые призваны снижать риск фебрильной нейтропении у пациентов с немиелоидными опухолями при проведении химиотерапии [35, 36].

С момента появления филграстима (Нейпоген) в 2006 г. стали доступны его дженерики (Теваграстим, Ратиограстим, Биограстим, Зарсио, Нивестим и др.). Они утверждены для клинического применения с показаниями, аналогичными таковым филграстима [37]. К тому же появление аналогов позволило снизить экономическую нагрузку на систему здравоохранения.

Основные клинические исследования

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration – FDA) одобрило филграстим в 1991 г. Он назначается в дозе 5 мкг/кг ежедневно подкожно до достижения нормальных значений абсолютного числа нейтрофилов. Это важно, поскольку абсолютное число нейтрофилов снижается на 50% в течение первых 48 часов после отмены ежедневных КСФ [38]. Период полувыведения филграстима из сыворотки примерно три с половиной часа, в связи с чем необходимы ежедневные введения. Филграстим может назначаться путем внутривенной 30-минутной инфузии в 5%-ном растворе глюкозы [35].

Эффективность и безопасность филграстима (5 мкг/кг) доказаны в двух исследованиях фазы III в Европе [39] и США [40]. Пациенты с мелкоклеточным раком легкого получали химиотерапию циклофосфамидом, доксорубицином и этопозидом. Они были рандомизированы на две группы: филграстима или плацебо ежедневно подкожно, начиная с 24-часового интервала после окончания химиотерапии в первом цикле и далее на протяжении всех циклов. Эффективность филграстима показана на рис. 1.

На фоне приема филграстима частота фебрильной нейтропении снизилась на 50% в обоих исследованиях. В США средняя длительность нейтропении 4-й степени во время первого цикла составила шесть дней в группе плацебо и три дня в группе филграстима [40]. Данные обоих исследований показали, что среднее количество введений препарата во время первого цикла химиотерапии – 9–14.

Пэгфилграстим был одобрен FDA для клинического использования в 2002 г. Пегилирование молекулы филграстима сделало ее большой, что привело к невозможности клубочковой фильтрации и обеспечило циркуляцию препарата до того момента, пока не образуется достаточное количество новых нейтрофилов. Комплекс «препарат + рецептор» подвергается фагоцитозу и деградации внутри самой клетки-нейтрофила, то есть обеспечивается саморегулирующийся клиренс. Эта особенность пэгфилграстима обеспечивает необходимую концентрацию самого препарата за одну инъекцию во время всего периода нейтропении. Что касается филграстима, для тех же целей необходимы ежедневные инъекции препарата [41].

Основные показания и рекомендации по использованию филграстима и пэгфилграстима отражены в табл. 1.

Эффективность и переносимость пэгфилграстима оценены в двух исследованиях фазы III, проведенных в Европе и США, у больных раком молочной железы. Пациентки получали адъювантную химиотерапию доцетакселом и доксорубицином. Всего четыре курса. Через 24 часа после введения цитостатиков больные получали пэгфилграстим и далее плацебо ежедневно подкожно или филграстим. Результаты обоих исследований подтвердили, что однократная инъекция пэгфилграстима на цикл так же эффективна, как 11 ежедневных инъекций филграстима, в предупреждении фебрильной нейтропении. Ее частота в обеих группах в европейском исследовании существенно не отличалась [42], однако в американском исследовании на фоне применения пэгфилграстима она снизилась в два раза по сравнению с использованием филграстима (9 против 18%, р 10 дней) и глубокой ( 9 /мм 3 ) нейтропенией;

в возрасте старше 65 лет;

с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, пневмо­нией, гипотензией, полиорганной недостаточностью, грибковой инфекцией (ASCO).

Влияние использования КСФ на выживаемость

По данному вопросу разные метаанализы демонстрируют противоречивые данные. Результаты 13 рандомизированных исследований показали отсутствие какого-либо влияния на общую выживаемость. Так, добавление Г-КСФ и ГМ-КСФ к антибиотикопрофилактике сокращает длительность нейтропении, лихорадки и госпитализации у больных с уже развившейся нейтропенией. Однако влияние на общий результат лечения незначителен [53].

Г-КСФ и ГМ-КСФ при лечении лимфом существенных изменений в показатели общей выживаемости или нарушения режима лечения не вносят, хотя нивелируют риск нейтропении и инфекционных осложнений [54].

Обзор NICE 2012 г., обобщающий метаанализы по первичной профилактике ГМ-КСФ, показал, что назначение данных препаратов не снижает непосредственную смертность, но уменьшает частоту фебрильной нейтропении приблизительно на один эпизод на каждые девять циклов химиотерапии при солидных опухолях и лимфомах и на каждые 13 циклов при лейкозах [27].

Другие 17 крупных рандомизированных исследований, напротив, продемонстрировали положительное влияние профилактического использования КСФ на выживаемость.

Системный обзор 2007 г. свидетельствует о значимом снижении риска инфекционной летальности и общей ранней смертности при профилактическом использовании Г-КСФ [55].

Согласно системному обзору 25 исследований 2010 г., химиотерапия совместно с КСФ снижает риск любой смертности на 3,4%. Эта выгода еще значительнее при дозоинтенсивной химиотерапии. Доказано повышение общей выживаемости за счет наилучшего контроля над болезнью благодаря КСФ [56].

Другой обзор, опубликованный в 2013 г., объединил данные 61 международного клинического исследования. Общий вывод: первичная профилактика Г-КСФ достоверно снижает вероятность редукций доз химиопрепаратов и нивелирует абсолютный риск любой смертности. Как и в обзоре 2010 г., снижение смертности значимо при проведении химиотерапии в высоких дозах и уплотненных режимах, особенно при раке легкого и лимфомах [57].

Основное различие между метаанализами касается общей выживаемости. В один обзор включены только исследования с Г-КСФ, в другой – и с Г-КСФ, и с ГМ-КСФ. Обзоры эффективности ГМ-КСФ против плацебо или Г-КСФ в уменьшении частоты фебрильной нейтропении и ее последствий доказывают отсутствие значимого снижения этого показателя при использовании ГМ-КСФ, что и объясняет меньшее влияние на выживаемость [58].

Переносимость и безопасность

Г-КСФ хорошо переносятся. Наиболее частые побочные эффекты – местное раздражение в зоне инъекции и боли в костях (у 20–30% больных), которые обычно хорошо купируются анальгетиками. Крайне редки сообщения о более серьезных последствиях. Имеются единичные сведения о таких осложнениях, как острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, разрыв селезенки и блеомицин-обусловленная пульмональная токсичность [59].

По мнению некоторых онкологов, пэгфилграстим вызывает более частые артралгии. Вследствие этой неопределенности практикующими онкологами в отношении мышечно-скелетных болей при применении филграстима и пэгфилграстима был проведен отдель­ный анализ профиля переносимости данных препаратов.

В исследовании фазы III костные боли при использовании фил­грастима отмечались у 26–50% больных, а при применении пэгфилграстима – у 25–38%. Г-КСФ в обычной практике назначают ежедневно коротким курсом, далеко не после каждого курса химиотерапии, что делает переносимость филграстима лучше, чем пэгфилграстима. Хотя артралгии – самый частый побочный эффект этих препаратов, большинство исследователей отмечают, что в назначении нестероидных анальгетиков, как правило, нет необходимости [60].

В метаанализе 25 клинических исследований, объединившем свыше 12 000 пациентов, получавших различные режимы химиотерапии по поводу злокачественных новообразований, сообщается следующее. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром развивались у 43 больных, применявших Г-КСФ, против 22 больных, которые не получали данных препаратов. Таким образом, риск составил 1,92 (95%-ный доверительный интервал; 1,19–3,07, р

Источник

В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

M. Aapro, J. Crawford, D. Kamioner
Support Care Cancer (2010) 18:529–541

Введение

Нейтропения является серьезным токсическим эффектом миелосупрессивной химиотерапии (ХТ), заставляющим ограничивать дозы препаратов и повышающим склонность пациентов к развитию серьезных инфекций. Фебрильная нейтропения (ФН), которая обычно определяется как лихорадка (оральная температура при однократном измерении ≥38,3°C либо ≥38,0°C на протяжении >1 часа) при наличии нейтропении 3/4 степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов [АЧН] 9 /л), ассоциируется с существенной заболеваемостью, эскалацией расходов и риском смертности. Тяжелая нейтропения и эпизоды ФН также являются основными факторами, заставляющими отсрочивать назначение доз химиотерапевтических препаратов и снижать дозы, и было показано, что это ухудшает показатели выживания в различных клинических ситуациях.

Профилактика посредством назначения рекомбинантных гранулоцит-колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) снижает тяжесть и продолжительность индуцированной химиотерапией нейтропении и, как следствие, риск развития ФН, и такая профилактика играет все более широкую роль при проведении миелосупрессивной химиотерапии.

Цель этой статьи — сделать обзор недавних достижений, касающихся использования Г-КСФ в такой ситуации.

Кто должен получать Г-КСФ?

В настоящее время официальные американские и европейские рекомендации согласуются в том, что первичная профилактика посредством назначения Г-КСФ должна применяться тогда, когда общий риск развития ФН вследствие применяемой схемы химиотерапевтических препаратов и факторов самого пациента превышает 20%. До 2006 года первичная профилактика посредством назначения Г-КСФ рекомендовалась для схем химиотерапии, которые ассоциировались с относительно высоким риском развития ФН 40%. Однако данные свидетельствовали о том, что клиническая польза от такой профилактики была получена при намного более низких порогах риска и также была осознана важность факторов риска индивидуального пациента.

Схемы лечения, при которых общий риск развития ФН превышает 20%, включают схемы антрациклин/таксан, которые используются для лечения рака молочной железы, такие схемы как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (CHOP), которые используются для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ), и схема доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил (DCF/TPF), которая используется для лечения рака желудка и рака головы и шеи.

Производные талидомида с иммуномодулирующими свойствами, такие как леналидомид, продемонстрировали свою перспективность при лечении миеломы. Имеются данные о том, что эти препараты индуцируют нейтропению посредством транзиторного блокирования созревания гранулоцитов, а не через токсическое влияние на стволовые клетки, поэтому высказано предположение о том, что этот эффект можно предотвратить посредством назначения Г-КСФ.

При использовании схем, ассоциирующихся с 10–20% риском развития ФН, определяя необходимость назначения Г-КСФ также нужно принимать во внимание индивидуальные факторы пациента (рис. 1). Факторами риска развития ФН являются пожилой возраст пациентов, поздняя стадия заболевания и возникновение ФН при первом либо предыдущих циклах химиотерапии. Другие факторы, которые могут повышать риск, включают наличие коморбидных состояний и плохое общее состояние пациента либо недостаточное питание. Поскольку возраст >65 лет стабильно ассоциируется с повышенным риском развития ФН, профилактика посредством назначения Г-КСФ должна рассматриваться у всех пожилых пациентов, получающих миелотоксическую химиотерапию.

Ранее распространенной практикой было снижать дозы химиотерапевтических препаратов вместо назначения Г-КСФ пациентам из группы риска, но применение такой стратегии ассоциируется с получением субоптимальных результатов. На принятие решения о назначении Г-КСФ должна оказывать влияние цель терапии (а именно, химиотерапия назначается с целью излечения или пролонгирования выживания в противовес паллиативному лечению). Если снижение интенсивности доз или их плотности при химиотерапии ассоциируется с плохим прогнозом, либо плотнодозовые или дозоинтенсивные схемы химиотерапии оказывают положительный эффект на выживаемость, должна использоваться профилактика посредством использования Г-КСФ. Если же назначение химиотерапии преследует паллиативную цель, нужно применять менее миелосупрессивные схемы химиотерапии либо модифицировать дозу/режим назначения препаратов.

Г-КСФ для поддержки циклов химиотерапии: новые данные

Схемы антрациклин/таксан, особенно схемы, содержащие доксорубицин, стали стандартом лечения пациенток с раком молочной железы. Схема доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC) является комбинированной схемой, для которой была продемонстрирована высокая эффективность при адъювантном лечении и которая позволяет снизить риск смерти на 30% по сравнению со схемой фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC). Хотя схема ТAC ассоциируется с относительно высоким риском развития ФН (>20%) и других токсических эффектов, проведение химиотерапии этой схемой возможно при эффективной поддержке фактором роста. Кроме снижения риска развития ФН профилактика посредством применения Г-КСФ также позволяет ослабить у реципиентов схемы TAC негематологические токсические эффекты, такие как астения/анорексия, стоматит/мукозит и диарея. В настоящее время не известно, является ли это прямым защитным эффектом или связано со сниженным высвобождением цитокинов как результат снижения риска инфекции.

Пожилые пациенты часто не рассматривались как кандидаты для проведения полнодозовой агрессивной химиотерапии, но увеличивается количество доказательств, демонстрирующих, что при адекватной поддержке Г-КСФ в этой популяции возможно проведение миелосупрессивной химиотерапии, включая (нео)адъювантные схемы, содержащие таксан и плотнодозовую схему CHOP (обсуждается далее).

Недавно полученные проспективные данные из большого исследования подтвердили уже имевшиеся наблюдения о том, что ФН чаще всего возникает при первом цикле химиотерапии, и это подчеркивает необходимость назначать Г-КСФ соответствующим пациентам с первого цикла. Было продемонстрировано, что профилактическое применение Г-КСФ (пегфилграстим) с первого цикла ХТ снижает частоту развития ФН приблизительно на 60% по сравнению с реактивным использованием Г-КСФ (инициировалось после первого цикла на усмотрение врача) у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет; n=852), получавших схемы миелосупрессивной ХТ умеренной или средней интенсивности по поводу солидных опухолей (рак легкого, молочной железы либо яичников) или НХЛ. Среди пациентов с солидными опухолями ФН развилась у 10% (95% ДИ 7–14%) пациентов из группы реактивного использования Г-КСФ по сравнению с 4% (95% ДИ 26–49%) пациентов из группы первичной профилактики пегфилграстимом (р=0,001). Среди пациентов с НХЛ фебрильная нейтропения развилась у 37% (95% ДИ 26–49%) пациентов из группы реактивного использования Г-КСФ по сравнению с 15% (95% ДИ 8–25%) пациентов из группы первичной профилактики пегфилграстимом (р=0,004).

Рис. 1. Алгоритм определения того, показана ли профилактика гранулоцит-колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) у пациентов, которые получают химиотерапию.

Разработка моделей риска

Несколько групп исследователей разрабатывали предиктивные модели, чтобы идентифицировать пациентов, имеющих повышенный риск развития тяжелой миелосупрессии и/или ФН на протяжении ХТ по поводу рака молочной железы, НХЛ либо различных других типов рака. Модели базируются на традиционных факторах риска, таких как возраст, пол, вес тела и общее состояние, а также тип заболевания и его стадия, показатели гематологических/клинических анализов, особенности ХТ, использовался ли Г-КСФ и наличие в прошлом эпизодов ФН (таблица 1).

Таблица 1. Модели оценки риска развития фебрильной нейтропении (ФН) или тяжелой гемотоксичности у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию

CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; ГГТ — гамма глютамилтрансфераза, ЛДГ — лактат дегидрогеназа, НХЛ — неходжкинская лимфома

а Абсолютное число нейтрофилов 9 клеток/л, ФН или нейтропения с задокументированной инфекцией

В нескольких недавних сообщениях была задокументирована эффективность пегфилграстима у пациенток с раком молочной железы при поддержке назначения плотнодозовой схемы антрациклин/таксан, включая доцетаксел, после которой применяли схему эпирубицицин/циклофосфамид (T→EC) либо в обратной последовательности (EC→T), а также схемы фторурацил, эпирубцицин, циклофосфамид→доцетаксел (FEC→Doc) либо одной лишь схемы FEC. Применение плотнодозовой схемы доксорубицин плюс циклофосфамид, после которой вводился паклитаксел (АC→T), хорошо переносилось, когда одновременно назначались пегфилграстим и дополнительная поддержка эритроцитов (дарбепоэтин альфа) у пациентов с гемоглобином ≤120 г/л, при этом наблюдалось очень небольшое число снижений доз химиотерапевтических препаратов либо эпизодов ФН ( 21% у пациентов с более чем одним серьезным коморбидным состоянием.

В настоящее время имеется большой объем данных, демонстрирующих, что снижение интенсивности доз химиотерапевтических препаратов вследствие отсрочивания дозы и снижения самой дозы может потенциально скомпрометировать клинические исходы (выживание) у пациентов, получающих лечение с целью излечения. Даже умеренное снижение доз может оказывать негативное влияние на показатель выживания. Например, у пациентов с НХЛ, получавших лечение схемами химиотерапии наподобие CHOP (n=210), неспособность достичь относительной интенсивности дозы (ОИД; соотношение введенной дозы и запланированной дозы химиотерапии за тот же интервал времени) >90% привело к существенному укорочению среднего показателя общего выживания (2,24 года по сравнению с 5,38 лет; р=0,002).

В европейское проспективное обсервационное исследование “The Impact of Neutropenia in Chemotherapy” включили пациенток с раком молочной железы (n=444) и пациентов с лимфомой (n=305), которые получали химиотерапию и было выявлено, что развитие ФН в первом цикле, возраст ≥65 лет и общее состояние по шкале ECOG >1 ассоциировались с низким показателем ОИД в обеих группах пациентов, при этом первичная профилактика посредством введения Г-КСФ защищала против низкого ОИД у пациентов с лимфомой. Мета-анализ десяти исследований, в которых сообщалось о достигнутом показателе ОИД, выявил, что средний показатель ОИД у пациентов, получавших лечение по поводу солидных опухолей и лимфомы, колебался от 91,0% до 99,0% (среднее 95,1%) у пациентов, которые получали Г-КСФ, по сравнению с показателями от 71,0% до 95,0% (среднее 86,7%) у тех, которые не получали Г-КСФ.

В настоящее время появляется все больше доказательств в пользу того, что введение полноценных доз химиотерапевтических препаратов и снижение числа случаев ФН с помощью Г-КСФ может транслироваться в лучшие показатели выживания. Недавно было выполнено три мета-анализа рандомизированных исследований, в которых сравнивали профилактическое назначение Г-КСФ или гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) с плацебо или отсутствием профилактического лечения.

В мета-анализе 17 исследований сравнили первичную профилактику посредством использования Г-КСФ (филграстим, ленограстим или пегфилграстим) с плацебо или отсутствием профилактического лечения у 3493 пациентов, получавших лечение по поводу солидных опухолей или лимфомы. В дополнение к улучшению показателя ОИД гранулоцит-КСФ снизил риск связанной с инфекцией смертности на 45% (1,5% по сравнению с 2,8%: относительный риск [ОР] 0,55, 95% ДИ 0,33–0,90; р=0,018) и ранней смертности (от всех причин, на протяжении химиотерапии) на 40% (3,4% по сравнению с 5,7%: ОР 0,60, 95% ДИ 0,43–0,83; р=0,002; рис. 2). Поскольку популяции пациентов в исследованиях, включенных в этот анализ, были относительно молодыми и без существенных коморбидностей, вполне возможно, что в популяциях более пожилых пациентов польза от профилактического применения Г-КСФ будет большей.

Рис. 2. Эффективность первичной профилактики с использованием гранулоцит-колоние­стиму­лирую­щих факторов (Г-КСФ; пег­фил­грастим, фил­грастим или лено­грастим) по сравнению с плацебо или отсутст­вием лечения отно­сительно преду­преж­дения феб­рильной нейтро­пении (ФН), связанной с инфекцией смертности (СвИн смертность) и ранней смерт­ности (от всех причин, на протяжении химио­терапии) у 3493 пациентов, получавших лечение по поводу солид­ных опухолей или лимфомы. Результаты мета-анализа 17 исследований.

Однако, мета-анализ 148 исследований, в которые включались разнообразные популяции взрослых пациентов и детей с онкологическими заболеваниями либо пациентов, которым выполнялась трансплантация стволовых клеток, выявил, что профилактическое применение Г-КСФ или ГМ-КСФ оказывало незначительный эффект либо вообще не оказывало эффекта на раннюю смертность (7,6% по сравнению с 8,0% пациентов) либо связанную с инфекцией смертность (3,1% по сравнению с 3,8%) по сравнению с плацебо/отсутствием лечения. Тем не менее, применение Г(М)-КСФ позволило снизить риск задокументированных инфекций (медиана частоты 38,9% по сравнению с 43,1%; соотношение частот 0,85, 95% ДИ 0,79–0,92) и микробиологически задокументированных инфекций (медиана частоты 23,5% по сравнению с 28,6%; соотношение частот 0,86, 95% ДИ 0,77-0,96). Подобным образом, недавний обзор 13 исследований из Кохрейновской базы данных, в которые включались пациенты, получающие лечение по поводу лимфомы (n=2607), не выявил какого-либо положительного эффекта Г-КСФ или ГМ-КСФ на показатель общего выживания (СР 0,97, 95% ДИ 0,87–1,09), отсутствие клинической неудачи лечения (СР 1,11, 95% ДИ 0,91–1,35), полный ответ на лечение (СР 1,03, 95% ДИ 0,95–1,10) или связанную с инфекций смертность (СР 0,93, 95% ДИ 0,51–1,71).

Причины различий между результатами, полученными в этих трех мета-анализах, не понятны, но, вероятно, они связаны с различиями в методологии индивидуальных исследований и избранными конечными точками, а также с критериями включения в эти исследования. В оба анализа, которые не смогли продемонстрировать эффект колониестимулирующих факторов на конечные точки смертности, включались исследования, в которых использовался ГМ-КСФ (сарграмостим или молграмостим), тогда как мета-анализ, который продемонстрировал положительный эффект на выживание, ограничивался исследованиями профилактического применения Г-КСФ. Полагают, что ГМ-КСФ может быть менее эффективным, чем Г-КСФ относительно снижения частоты ФН и лихорадки, и в Европе прекратили применять ГМ-КСФ. В США FDA не одобрила ГМ-КСФ как дополнение к стандартным схемам миелосупрессивной химиотерапии у пациентов с солидными опухолями и лимфомой, и указанный препарат ограниченно используется в данной клинической ситуации. Действительно, в 61 из 148 исследований, включенных в мета-анализ Sung и соавт., использовался ГМ-КСФ. В этот анализ включались пациенты, которым выполнялась трансплантация и которые получали высокодозовую химиотерапию, сценарий, отличающийся от использования колоние­стимулирующих факторов для поддержки применения стандартных доз химио­терапевтических препаратов. Кроме того, лишь анализ Kuderer и соавт. был ограничен исследованиями, в которых ежедневно непрерывно назначались колониестимулирующие факторы до возобновления числа нейтрофилов.

Тем не менее, все три мета-анализа подтвердили существенное снижение риска развития ФН у пациентов, получающих поддержку посредством профилактического применения Г-КСФ/ГМ-КСФ. Например, Kuderer и соавт. выявили, что частота развития ФН была снижена на 46% (22,4% по сравнению с 39,5%: ОР 0,54, 95% ДИ 0,43–0,67; р 65 лет, 46% имели общее состояние по шкале ECOG >1 и 38% имели 4 стадию заболевания. Пациенты, получавшие первичную профилактику пегфилграстимом (n=620), имели лучший показатель выживания без прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами, не получавшими профилактическое лечение, даже после выполнения коррекции по другим существенным ковариантам. Это исследование не было рандомизированным, что ограничивает значение выводов, но его результаты согласуются с результатами мета-анализа исследований профилактического применения Г-КСФ.

Имеются ли различия между Г-КСФ?

Непегилированные Г-КСФ, стандартный Г-КСФ (филграстим) и гликозилированный Г-КСФ (ленограстим) являются сравнимыми препаратами по своей эффективности. Однако увеличивается объем доказательств, позволяющих предположить, что пегфилграстим (пегилированная форма филграстима, назначается в виде одной дозы на один цикл) является более эффективным, чем филграстим. Мета-анализ пяти исследований, в которые были включены 617 пациентов, получавших лечение по поводу рака молочной железы и лимфомы, показал, что единственная доза пегфилграстима была существенно более эффективной, по сравнению с 10–14 днями назначения филграстима, относительно снижения частоты развития ФН (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,97). Данные из более масштабного мета-анализа, проведенного Kuderer и соавт., также указывают на то, что пегфилграстим был более эффективным, чем ленограстим либо филграстим, однако нужно отметить, что данные относительно пегфилграстима были получены лишь с одного исследования (рис. 3). Эти находки могут отображать непрерывную стимуляцию костного мозга пегфилграстимом на протяжении всего периода нейтропении.

Рис. 3. Эффективность различных гранулоцит-колониестимулирующих факторов в предупреждении связанной с инфекцией смертности, ранней смертности и фебрильной нейтропении у 3493 пациентов, получавших химиотерапию по поводу солидных опухолей или лимфомы. Диаграмма Фореста для данных, полученных в мета-анализе 17 рандомизированных контролированных исследований, в которых сравнивалась первичная профилактика посредством применения Г-КСФ с плацебо или отсутствием лечения.

Более того, то, каким образом филграстим назначается в условиях реальной клинической практики (и в некоторых клинических исследованиях), может компрометировать его эффективность. Препарат должен назначаться ежедневно, пока АЧН не возвратится в пределы нормального диапазона; данные из регистрационных исследований указывают на то, что для этого требуется приблизительно 9–14 инъекций на один цикл химиотерапии. Однако распространена практика, когда назначается меньшее количество доз (чем 9–14) и/или лечение начинают относительно поздно после начала химиотерапии. Несколько анализов показали, что когда препарат используется таким образом, филграстим может обеспечивать субоптимальную защиту против развития ФН. Например, в исследовании Gepartrio и соавт. оценивались четыре различных поддерживающих режима Г-КСФ в последовательных когортах пациенток (общее число пациенток 1256), получающих адъювантную химиотерапию схемой TAC по поводу рака молочной железы. ФН возникла в 18% пациенток, которые получали сокращенный курс ежедневного введения Г-КСФ (с 5 по 10 день). Однако единственная доза пегфилграстима, введенная на второй день, снизила частоту развития ФН до 7%; когда в схему профилактического лечения был инкорпорирован также ципрофлоксацин, риск развития ФН был снижен до 5%.

Рис. 4. Сравнение частоты возникновения фебрильной нейтропении и нейтропении 4 степени тяжести на одну пациентку и на цикл у пациенток, получавших химиотерапию схемой TAC по поводу раннего рака молочной железы, которая поддерживалась различными схемами первичной профилактики: ципрофлоксацин 500 мг орально два раза в день в дни 5–14 (n=253), ежедневно гранулоцит-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ; филграстим 5 мкг/кг в день или ленограстим 150 мкг/м 2 в день) в дни 5–10 (n=374), пегфилграстим (ПЕГ) 6 мг во второй день (n=303) или пегфилграстим плюс ципрофлоксацин (ПЕГ + ЦИП; n=314).
*р † р ‡ р 7 дней и >5 дней после начала химиотерапии соответственно в первом и последующих циклах). Из этого можно предположить, что филграстим использовался реактивно, а не проактивно. В подобном анализе выявили, что у пациентов, получающих в условиях реальной клинической практики различные схемы химиотерапии (в общем 15 763 цикла), риск госпитализации был приблизительно на 30% ниже при поддержке пегфилграстимом, чем при ежедневном введении Г-КСФ.

В настоящее время разрабатываются альтернативные версии многих инновационных биофармацевтических препаратов, включая Г-КСФ. Эти “биоподобные препараты” не могут быть идентичны соответствующим оригинальным продуктам вследствие различных источников протеинов и сложностей в выполнении репликации комплексных процессов производства препарата. Хотя биоподобные препараты могут стоить меньше, вполне возможно, что небольшие отличия в биохимических и биофизических характеристиках могут транслироваться в отличия в эффективности и в иммуногенном потенциале.

Проблемы, касающиеся переносимости

Боль в костях

Боль в костях или мышечно-скелетная боль является характерным побочным эффектом, ассоциирующимся с лечением Г-КСФ. Боль обычно легкая или средней выраженности и ее можно устранить с помощью стандартных анальгетиков. В большом мета-анализе было выявлено, что о боли в костях или мышечно-скелетной боли сообщали приблизительно 20% пациентов, которые получали Г-КСФ, по сравнению с приблизительно 10% субъектов из группы контроля (ОР 4,023, 95% ДИ 2,156–7,52; р 100×10 9 /л). После восстановления АЧН клиренс пегфилграстима увеличивается, что приводит к быстрому снижению его концентраций в сыворотке. В результате этого реже наблюдается чрезмерное увеличение АЧН по сравнению с ежедневным назначением филграстима. К 12-му дню концентрации пегфилграстима являются ничтожными, поэтому маловероятно, что этот препарат будет чрезмерно стимулировать продукцию нейтрофилов.

Вторичные злокачественные заболевания

На основании ретроспективных данных было высказано предположение о том, что использование Г-КСФ/ГМ-КСФ может приводить к небольшому увеличению риска вторичных злокачественных заболеваний. У пациенток, получавших адъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы, острая миелоидная лейкемия или миелодиспластический синдром (ОМЛ/МДС) возникали в 1,77% тех, кто получал Г-КСФ или ГМ-КСФ (n=906) по сравнению с 1,04% пациенток, которые не получали эти препараты (n=4604; СР 2,14, 95% ДИ 1,12–4,08). Однако, как признают исследователи, антрациклины и циклофосфамид могут повышать риск вторичных злокачественных заболеваний в дозозависимой манере; назначение Г-КСФ может позволить вводить более высокие дозы химиотерапевтических препаратов, таким образом оказывая конфаундинг-эффект на анализ. Более того, данные из других исследований, включая очень большое обсервационное исследование (n=64 715), не показали повышенного риска вторичных ОМЛ/МДС при использовании Г-КСФ.

В недавнем мета-анализе было выявлено, что хотя более интенсивная химиотерапия при поддержке Г-КСФ незначительно повысила риск вторичных злокачественных заболеваний по сравнению со стандартной химиотерапией без поддержки Г-КСФ, этот эффект был более чем нивелирован положительными эффектами на показатели выживания. Таким образом, общее соотношение риск/польза продолжает свидетельствовать в пользу использования Г-КСФ, поскольку такая поддержка облегчает введение химиотерапевтических препаратов и предупреждает развитие угрожающей жизни ФН.

Клиническое значение новых данных

Рекомендации, опубликованные с 2006 года и до настоящего времени, расширили диапазон применения Г-КСФ, и эти препараты широко используются для поддержки курсов химиотерапии. В настоящее время имеется большой объем доказательств в пользу эффективности пегфилграстима, а также филграстима как препаратов поддержки плотнодозовых курсов химиотерапии, облегчающих своевременное введение полной дозы химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что недавно полученные данные обеспечили дополнительное доказательство (хотя и непрямое) того, что соответствующая первичная профилактика посредством применения Г-КСФ может потенциально оказывать положительный эффект на показатели выживания у пациентов, получающих химиотерапию с целью излечения.

Риск развития ФН должен оцениваться в каждого индивидуального пациента, при этом в расчет должна приниматься схема химиотерапии, факторы, связанные с пациентом и заболеванием, а также цель лечения. В настоящее время доступными становятся предиктивные инструменты, помогающие клиницистам идентифицировать пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от профилактического назначения Г-КСФ, и эти инструменты позволят более эффективно нацеливаться на пациентов высокого риска.

В нескольких исследованиях были идентифицированы существенные расходы, к которым приводит ФН у пациентов, получающих химиотерапию. В анализе, в который включили более 40 000 пациентов в США, выявили, что в среднем один эпизод ФН ассоциировался с медианой пребывания в госпитале 6 дней, и медиана стоимости такого лечения составляла 8376 долларов, при этом 35% пациентов были госпитализированы на протяжении по крайней мере 10 дней. Меньшие исследования, выполненные в различных странах Западной Европы, обеспечили информацию о средней стоимости связанной с ФН госпитализации, и она колебалась от 2619 евро в Испании до 4931 евро во Франции. Все эти находки подчеркивают необходимость имплементировать официальные рекомендации по предупреждению развития ФН. Несколько экономических анализов указывают на то, что стоимость Г-КСФ может по крайней мере частично компенсироваться через снижение частоты эпизодов ФН и ассоциирующихся с этим осложнением расходов.

Важно, чтобы Г-КСФ использовались в соответствии с рекомендациями, чтобы получить от этих препаратов максимальную пользу. В условиях реальной клинической практики пациенты часто получают укороченные курсы лечения с ежедневным введением Г-КСФ, а это может вести к снижению уровня защиты от ФН. Использование одной дозы пегфилграстима на цикл в соответствующих пациентов обеспечивает адекватную поддержку химиотерапии, и это более удобная и потенциально более эффективная стратегия, помогающая возобновить уровень нейтрофилов.

Необходимо провести проспективные исследования, чтобы подтвердить важность применения полнодозовых стандартных схем химиотерапии при разных типах опухолей при поддержке Г-КСФ там, где это необходимо. Это позволит лучше оценить влияние как дозы химиотерапевтических препаратов, так и поддерживающего лечения Г-КСФ на улучшение клинических исходов у пациентов с онкологическими заболеваниями. В эти исследования также нужно инкорпорировать проспективную оценку стратификации риска развития нейтропении и ее осложнений, чтобы в перспективе можно было оптимизировать как применение химиотерапии, так и ее поддержку посредством использования Г-КСФ наиболее эффективно в плане расходования ресурсов.

Источник