концентрат для приготовления раствора для инфузий что это
Перлинганит ® (Perlinganit)
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Упаковано:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Перлинганит ®
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл | 1 амп. |
| нитроглицерин | 1 мг | 10 мг |
Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, декстроза, вода д/и.
Фармакологическое действие
Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что, в конечном счете, приводит к расслаблению гладкой мышцы. Под влиянием глицерила тринитрата артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.
Действие нитроглицерина (глицерила тринитрата) связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС). Способствует перераспределению коронарного кровотока в ишемизированные субэндокардиальные области миокарда. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда главным образом за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.
Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. При сублингвальном применении указанный эффект отсутствует, а терапевтическая концентрация в плазме крови достигается в течение нескольких минут. Метаболизируется в печени при участии нитратредуктазы. Из метаболитов нитроглицерина динитропроизводные могут вызывать выраженную вазодилатацию; возможно, именно они определяют терапевтическое действие нитроглицерина (глицерила тринитрата) при приеме внутрь.
Показания активных веществ препарата Перлинганит ®
Для сублингвального и буккального применения: купирование и профилактика приступов стенокардии; как средство скорой помощи при остром инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности на догоспитальном этапе.
Для приема внутрь: купирование и профилактика приступов стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда.
Для в/в введения: острый инфаркт миокарда, в т.ч. осложненный острой левожелудочковой недостаточностью; нестабильная стенокардия; отек легких.
Для накожного применения: профилактика приступов стенокардии.
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.
Местные реакции: легкий зуд, жжение, покраснение кожи.
Противопоказания к применению
Глицерил тринитрат может уменьшать скорость психомоторных реакций, что следует учитывать при вождении транспортных средств или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с вазодилататорами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, диуретиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта глицерила тринитрата.
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов усиливается антиангинальное действие.
При одновременном применении с симпатомиметиками возможно снижение антиангинального эффекта глицерила тринитрата, который, в свою очередь, может уменьшать прессорный эффект симпатомиметиков (в результате возможна артериальная гипотензия).
При одновременном применении средств, обладающих антихолинергической активностью (в т.ч. трициклических антидепрессантов, дизопирамида) развивается гипосаливация, сухость во рту.
Имеются ограниченные данные о том, что ацетилсалициловая кислота, применяемая в качестве анальгезирующего средства, повышает концентрацию нитроглицерина (глицерила тринитрата) в плазме крови. Это может сопровождаться усилением гипотензивного эффекта и головными болями.
В ряде исследований наблюдалось уменьшение вазодилатирующего эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата) на фоне длительной терапии ацетилсалициловой кислотой.
Полагают, что возможно усиление антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты на фоне применения нитроглицерина (глицерила тринитрата).
При одновременном применении с нитроглицерина уменьшается действие ацетилхолина, гистамина, норэпинефрина.
На фоне в/в введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.
При одновременном применении возможно повышение биодоступности дигидроэрготамина и снижение антиангинального эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата).
При одновременном применении с новокаинамидом возможно усиление гипотензивного эффекта и развитие коллапса.
Синдронат Концентрат для приготовления раствора для инфузий : инструкция по применению
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 60 мг/ мл, 5 мл
Состав
1 мл концентрата содержит
активное вещество – динатрия клодроната тетрагидрат 75 мг, эквивалентно динатрия клодронату безводному 60 мг,
вспомогательные вещества – 5 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Клодроновая кислота
Фармакологические свойства
После внутривенного (в/в) введения разовой дозы системный клиренс составляет около 110 мл/мин. Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое. При внутривенном введении значения фармакокинетических параметров варьируются в пределах 10-20%. Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с периодом полувыведения около 2 часов и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса. В связи с длительным депонированием в костях существует потенциальная опасность нарушения структуры вновь образуемой ткани и снижения прочности скелета.
Явная связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует. Фармакотерапевтический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.
Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани. Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.
In vitro бисфосфонаты подавляют преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.
При применении Синдроната в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.
Синдронат снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.
Показания к применению
— гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно (только для кратковременной терапии). Во время терапии препаратом необходимо принимать адекватное количество жидкости.
При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, препарат назначают по 300 мг (1 флакон концентрата) внутривенно капельно в течение 2 – 4-х часов ежедневно обычно в течение 5 дней (но не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови или 1500 мг внутривенно капельно в течение 4-х часов однократно.
Для приготовления инфузионного раствора содержимое одного флакона (5 мл концентрата с содержанием активного вещества 300 мг) разводят с помощью 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.
При нарушении функции почек дозу препарата следует скорректировать в соответствии со следующими рекомендациями:
Степень почечной недостаточности
Клиренс креатинина, мл/мин
Побочные действия
Противопоказания
— повышенная чувствительность к препарату, другим бисфосфонатам
— сопутствующая терапия другими бисфосфонатами
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина
Лекарственные взаимодействия
Имеются данные о связи между приемом Синдроната и нарушением работы почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.
При одновременном применении Синдроната с аминогликозидами может возникнуть выраженная гипокальциемия.
Клинический опыт не выявил взаимодействия клодроновой кислоты с другими лекарственными средствами, такими как: кортикостероиды, диуретики, анальгетики или цитостатические лекарственные средства.
При одновременном применении с эстрамустина фосфатом возможно повышение концентрации эстрамустина в плазме крови максимально на 80%.
Клодронат образует с двухвалентными катионами плохо растворимые комплексы, поэтому одновременный прием пищевых продуктов или лекарств, содержащих двухвалентные катионы, например, антацидных препаратов или препаратов железа, ведет к значительному снижению биодоступности клодроновой кислоты. Клодронат не следует вводить внутривенно вместе с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, раствор Рингера).
Особые указания
В период лечения следует контролировать функцию почек, уровень кальция, фосфора и магния в сыворотке.
В клинических исследованиях наблюдалось обратимое повышение уровня трансаминаз, без других изменений в печени функциональных тестов.
Во время проведения терапии Синдронатом необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Синдроната в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Синдронат у больных с нарушением функции почек.
Внутривенное введение Синдроната в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.
После экстракции зубов и/или местной инфекции ротовой полости (включая остеомиелит) у пациентов со злокачественными заболеваниями, получающих внутривенные или пероральные бисфосфонаты, описаны редкие случаи развития остеонекроза челюстной кости. Большинство этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды.
В этой связи до начала терапии любыми бисфосфонатами рекомендуется проводить превентивные стоматологические процедуры, направленные на санацию ротовой полости, особенно при лечении больных группы риска (например, имеющих злокачественные онкологические заболевания, получающих химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды, при недостаточном уровне гигиены ротовой полости). Cледует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у больных, получающих лечение бисфосфонатами.
На фоне применения бисфосфонатов, главным образом пациентами, получающими длительное лечение остеопороза, сообщалось о случаях развития атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости. При лечении Бонефосом® такие случаи не наблюдались.
Поперечные или косопоперечные переломы могут произойти на любом участке бедренной кости от уровня малого вертела до надмыщелковой области.
Такие переломы возникают после незначительных травм или при отсутствии травмы. При этом у некоторых пациентов боль в области бедра или в паховой области в сочетании с рентгенологическими признаками стресс-перелома (усталостного перелома) бедренной кости отмечалась в течение недель или месяцев до развития полного перелома бедренной кости.
Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, и перенесших перелом тела бедренной кости, следует обследовать противоположную бедренную кость.
Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов.
Прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра необходимо рассматривать после индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует обращать внимание на любую боль в области бедра, тазобедренных суставов или паховой области и сообщать об этом врачу. Таких пациентов необходимо обследовать на предмет наличия неполного перелома бедренной кости.
Безопасность и эффективность у детей не изучены.
Для пожилых пациентов нет специальных рекомендаций по дозированию. Клинические исследования включали пациентов старше 65 лет и не было замечено никаких побочных эффектов, характерные для этой возрастной группы.
Имеется недостаточно данных исследований на животных или людях, касающихся влияния клодроновой кислоты на плод или на репродуктивную функцию.
Клодроновая кислота противопоказана во время беременности и не должна применяться у женщин фертильного возраста, если они не используют надлежащие методы контрацепции.
Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения клодроновой кислотой.
Особенности влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Отсутствуют данные о негативном влиянии Синдроната на способность к вождению автомобиля и выполнению работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций.
Передозировка
Симптомы: при внутривенном введении клодроновой кислоты в высоких дозах наблюдались повышение уровня креатинина в сыворотке крови и нарушение функции почек.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Следует осуществлять адекватную гидратацию, контролировать состояние функции почек и уровень кальция в сыворотке крови.
Форма выпуска и упаковка
По 5 мл препарата во флакон, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с предохранительной пластмассовой крышечкой.
Флакон может быть с или без защитной оболочки.
Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Препарат нельзя применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Програф® Концентрат для приготовления раствора : инструкция по применению
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для внутреннего введения, 5 мг/мл
Состав
1 мл препарата содержит
вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом 60 (НСО-60), этанол безводный.
Описание
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальцийнерина. Такролимус
Фармакологические свойства
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови к плазменным концентрациям составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л. Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является веществом с низким уровнем клиренса. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом P-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4).
Основным путем элиминации является желчь.
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Показания к применению
— профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата печени, почки или сердца
— лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами.
Способ применения и дозы
Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммуносупрессорными препаратами в начальном послеоперационном периоде. Доза Прографа® может варьировать в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии.
Дозировку Прографа® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови больного.
Концентрат для приготовления раствора для инфузии по 5 мг/мл
Концентрат для инфузий, содержащий 5мг/мл не следует вводить неразведенным.
Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0,004 – 0,100 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20-500 мл. Малый объем (20 мл) вводится при помощи специального перфузора.
Пациентов следует переключать с внутривенного на пероральное введение препарата сразу же после появления условий, позволяющих осуществить такое переключение, в каждом индивидуальном случае. Внутривенную терапию не следует продолжать в течение более 7 дней.
Програф® содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло которое, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить, вводя восстановленный концентрат Прографа® с низкой скоростью или предварительно введя антигистаминный препарат.
Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое используется для приготовления и введения Прографа®, не должны содержать поливинилхлорид.
Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать загрязнения (контаминации).
Рекомендации по дозировке
Пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать примерно через 12 часов после завершения хирургической операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.05мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия – дети
Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24 часовой-инфузии.
Поддерживающая терапия – взрослые и дети
В пострансплантационном периоде дозы Прографа® обычно снижают под контролем концентрации препарата в крови. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупресивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® под контролем концентрации крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа® в пределах минимальных концентрации препарата в крови.
При переводе пациентов на терапию Прографом® лечение Прографом® должно начинаться с пероральной дозы, рекомендуются такие же начальные дозировки как для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».
Первичная иммуносупрессия – взрослые
Пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.20-0.30 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 24 часа после завершения хирургической операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05-0.10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия – дети
Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента исключает возможность перорального введения препарата, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.075-0.100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Поддерживающая терапия – взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® под контролем концентрации препарата в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа® до минимальных контролируемых концентраций в крови.
При переводе пациентов на терапию Прографом® лечение должно начинаться с пероральной дозы, рекомендованной для использования с целью первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».
Програф® может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом® ) или без назначения антител у клинически стабильных больных. В случае ранее произошедшей индукции антител, пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.075 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (наприаер, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 5 дней после завершения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с мофетил микофенолатом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия – дети
Програф® применяется у детей с трансплантатом сердца как при наличии, так и при отсутствии индукции антител.
Если введение Прографа® начинают внутривенно при отсутствии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.03-0.05 мг/кг/день, и введение осуществляют посредсчтвом непрерывного 24-часового внутривенного вливания; при этом целевая концентрация такролимуса в цельной крови составляет 15-25 нг/мл. Пациентов необходимо как можно раньше, с учетом их клинического состояния, переводить на пероральное введение препарата. Пероральная терапия должна быть начата с дозы 0.30 мг/кг/день, и первая пероральная доза должна быть введена через 8-12 часов после прерывания внутривенной терапии.
Если введение Прографа® начинают перорально при наличии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.10-0.30 мг/кг/день, и введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия – взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа® обычно снижают до минимальных контролируемых концентрации в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® контролируемых определением концентрации в крови в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе детей на терапию Прографом® исходную дозу препарата 0,15мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).
При переводе детей на терапию Прографом® исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (утром и вечером).
Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировок ориентированное на показатели концентрации препарата в крови для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозировки препарата не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательное контролирование функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети: для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата для пожилых пациентов.
Перевод с терапии циклоспорином: одновременное применение циклоспорина и Прографа® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом®. Лечение Прографом® следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение Прографа® следует отложить, если в крови больного уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови.
Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА).
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы Прографа® или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретировании данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.
В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг/мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца – от 10 до 20 нг/мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживающей терапии обычно составляет от 5 до 15 нг/мл.
Побочные действия
Очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,
Противопоказания
— гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам
— гиперчувствительность к вспомогательным компонентам препарата, в частности к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно родственным ему соединениям
Лекарственные взаимодействия
Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.
Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.
Совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон, тестостерон).
Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой активностью к белкам крови (например, НПBС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты) в связи с чем корректировать дозировку на фоне контроля концентраций Прографа® в крови.
Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:
— избыточного применения калия
— применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, или спиронолактон).
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства:
— противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол)
— макролидные антибиотики (эритромицин)
— ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир, нелфинавир, саквинавир)
— ингибиторы протеаз вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир)
При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех больных.
Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с препаратами
— нифедипин, никардипин, верапамил, амиодарон, клотримазол, кларитромицин, джозамицин, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, дилтиазем, нефазодон и (китайские) растительные средства, содержащие экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Програф® почти у всех больных.
Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения соместно с такролимусом:
— амфотерицина В, ибупрофена
Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.
Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные эффекты. По этим причинам:
-комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Взаимодействие с пищей
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.
В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Связывание с белками
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).
Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома P-450 3A.
Следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромкриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома P-450 3A.
Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром P-450 3A.
Ингбирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома P-450 3A, других веществ
В щелочной среде такролимус нестабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий, 5 мг\мл Прографа, с другими лекарственными средствами, которые существенно подщелачивают раствор (например, ацикловир, ганцикловир).
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ).
Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое для подготовки и введения лекарственного препарата Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл, не должны содержать ПВХ.
Особые указания
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, концентрацию электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, параметры крови, показатели коагуляции и уровней белков в плазме крови.
В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.
В связи с опасностью взаимодействий, приводящих к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению его клинического эффекта, в период применения Прографа® не следует использовать растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), другие растительные препараты.
Во время эпизодов диареи рекомендуется осуществление дополнительного контроля уровней такролимуса в крови, поскольку в периоды диареи концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться.
Такролимус не следует применять в сочетании с циклоспорином; кроме того, такролимус следует с осторожностью вводить пациентам, раннее получавшим циклоспорин.
В редких случаях отмечалось развитие гипертрофии желудочков или межжелудочковой перегородки, о которой сообщалось как о кардиомиопатии. Большинство этих случаев были обратимыми и возникали преимущественно у детей, у которых минимальная концентрация такролимуса в крови была гораздо выше рекомендуемого максимального уровня данного препарата. Другие выявленные факторы, повышающие риск возникновения данных клинических изменений, включали в себя наличие раннее диагностированного заболевания сердца, применение кортикостероидов, гипертензии, нарушения функции печени и почек, инфекции, гипергидратации и отеки. В связи с этим, пациенты группы высокого риска (особенно дети младшего возраста и пациенты, получающие значительную иммуносупрессорную терапию) нуждаются в осуществлении динамического контроля перед трансплантацией и после нее (например, проведение исходного обследования, а также обследование на этапах 3 месяцев и 9-12 месяцев) с использованием таких процедур как эхокардиография или ЭКГ. В случае развития отклонений от нормы должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы Прографа® или переходе на использование другого иммуносупрессорного препарата. Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с предполагаемым или диагностированным врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, а так же больных, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрации (экспозицию) такролимуса в крови.
Следует также уделять внимание больным с факторами риска удлинения интервала QT, включая больных с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
Прободение желудочно-кишечного тракта отмечалось у больных, лечившихся такролимусом. Так как прободение желудочно-кишечного тракта представляет собой значимое с медицинской точки зрения событие, которое может привести к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, после возникновения признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
Имеются сообщения о том, что у пациентов, получающих лечение Прографом®, развиваются лимопролиферативные расстройства, связанные с вирусом Энштейна-Барр (EBV). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск лимопролиферативных расстройств повышается. Пациенты, переключившиеся на лечение Прографом®, не должны получать сопутствующую антилимфоцитарную терапию. Сообщалось, что дети младше 2-х лет с отрицательным результатом теста на капсидный антиген EBV (EBV-VCA) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных расстройств. В связи с этим, перед началом лечения пациентов этой группы Прографом® необходимо выполнять серологический тест на EBV-VCA. В период лечения рекомендуется осуществлять тщательный контроль с использованием ПЦР на EBV. Положительный результат теста EBV-VCA может сохраняться месяцами и сам по себе не свидетельствует о наличии лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.
Имеются сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ; PRES) у пациентов, получающих лечение такролимусом. В случае появления симптомов СОЗЭ (например, головных болей, изменения психического состояния, эпилептических припадков и нарушений зрения) у пациента, получающего лечение такролимусом, должно быть проведено радиологическое исследование (например, МРТ). В случае выявления СОЗЭ рекомендуется обеспечение адекватного контроля артериального давления и немедленное прерывание системного введения такролимуса. После принятия адекватных мер большинство пациентов полностью выздоравливают.
Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе Прографом®, подвержены повышенному риску инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами (бактериальными, грибковыми, вирусными и протозойными). К этим заболеваниям относятся нефропатия, связанная с вирусом ВК, и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ; РМL), связанная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям и смертельному исходу; врачи должны рассматривать вопрос о возможном развитии данных инфекцй у пациентов, демонстрирующих ухудшение функций почек или наличие неврологических симптомов.
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ППКА.
Как и при использовании других иммуносупрессивных агентов, в связи с риском развития злокачественных опухолей кожи необходимо ограничивать воздействия на пациентов солнечного и ультрафиолетового света за счет ношения защитной одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким фактором защиты. Как и при использовании других мощных иммуносупрессорных соединений, риск развития вторичного рака не известен. Следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения.
При случайном внутриартериальном или периваскулярном введении восстановленного концентрата Прографа® 5 мг/мл для приготовления раствора для внутривенного введения может появляться раздражение в месте инъекции.
Следует учитывать присутствие в концентрате Програф® 5 мг/мл для приготовления раствора для внутривенного введения этанола в количестве 638 мг/мл.
В связи с тем, что в состав концентрата Програф® входит касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, данный препарат следует вводить с осторожностью пациентам, ранее уже получавшим внутривенные инъекции или инфузии препаратов, содержащих производное касторового масла, гидрогенизированного полиоксиэтиленом, а также пациентам, имеющим предрасположенность к аллергическим реакциям. Риск анафилаксии может быть уменьшен за счет медленного внутривенного вливания восстановленного концентрата Програф®, либо с помощью предварительного введения антигистаминного препарата.
Беременность и период лактации
Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.
Так как безопасность применения Прографа® у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами
Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Данные пациенты не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа® с алкоголем.
Передозировка
Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови, повышение сыворо-точной концентрации креатинина и повышение аланинаминотрансферазы.
Лечение: специфический антидот к Прографу® отсутствует. Если развилась передозировка необходимо принять меры купирования и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства.
Форма выпуска и упаковка
По 1 мл препарата в ампулы вместимостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (тип I) с кольцом и точкой.
По 10 ампул помещают в пластиковую ячейковую упаковку. По 1 упаковке месте с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не использовать по истечении срока годности.