что такое высокодозная химия

Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ КЛЕТОК ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ГЕМОПОЭЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Ф. Гутиеррес Дельгадо

Химиотерапия, применяемая в настоящее время, позволила улучшить прогноз пациентов со злокачественными новообразованиями, однако доля опухолей, которые могут быть излечены с помощью стандартных доз цитостатиков, не велика. В качестве лечения, потенциально способного увеличить количество «излечиваемых» опухолей, была предложена высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ВХТ/ТКПГ). Эффективность ВХТ/ТКПГ была оценена при лечении пациентов с рядом солидных новообразований (рак молочной железы, яичников, яичек, рак легкого). В настоящий момент для проведения высокодозной химиотерапии в основном применяют препараты с дозолимитирующей гематологической токсичностью, обладающие активностью при лечении данных новообразований. В связи с более быстрым восстановлением гемопоэза при использовании клеток предшественников гемопоэза из периферической крови (КПГ ПК) этот вид гемопоэтического материала практически заменил ранее использовавшийся костный мозг. Улучшение поддерживающего лечения значительно уменьшило токсическую смертность после высокодозной химиотерапии. Несмотря на это, результаты большинства исследований, посвященных использованию высокодозной химиотерапии при солидных опухолях, разочаровывающие. При лечении больных с местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы рандомизированные исследования не показали преимуществ высокодозной химиотерапии по сравнению со стандартной. По данным исследований II фазы высокодозная терапия показала свою эффективность при лечении больных с первым рецидивом рака яичка, чувствительным к препаратам платины, рецидивом рака яичников и у молодых больных с ограниченной стадией мелкоклеточного рака легкого. Однако эти данные нуждаются в подтверждении результатами исследований III фазы. Несмотря на то, что рандомизированные исследования поставили под сомнение возможность излечить больных раком молочной железы с помощью ВХТ/ТКПГ, некоторые подгруппы пациентов с солидными опухолями все же выигрывают от проведения этого экспериментального вида лечения. В связи с этим с целью улучшения результатов высокодозной химиотерапии критическому пересмотру должны быть подвергнуты взгляды на дизайн исследований, в том числе время проведения высокодозного лечения, а также режимы кондиционирования и посттрансплантационной поддержки.

Современная стандартная химиотерапия имеет весьма скромное влияние на отдаленные результаты лечения больных с солидными опухолями. ВХТ/ТКПГ была предложена и в дальнейшем изучалась как подход, потенциально способный излечить большее количество больных со злокачественными новообразованиями. Обоснованием этого явились многочисленные клинические и экспериментальные работы, показавшие наличие прямой зависимости между дозой цитостатиков и противоопухолевым эффектом (1). Основной задачей режима кондиционирования является уничтожение опухолевых клеток. Стволовые клетки предшественники гемопоэза, получаемые из костного мозга и/или периферической крови, при аутологичной трансплантации используются лишь для восстановления кроветворной функции, поврежденной высокими дозами цитостатиков. Роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза хорошо оценена в педиатрической практике (нейробластома и ряд других опухолей детского возраста), у взрослых пациентов с гематологическими (острый лимфобластный и миелобластный лейкозы, хронический лимфолейкоз и миеломная болезнь) и солидными (рак молочной железы, яичников, яичек, мелкоклеточный рак легкого) злокачественными новообразованиями. К сожалению, рецидив основного заболевания остается основной причиной неудач высокодозного лечения. (2). Данный обзор посвящен методике проведения ВХТ/ТКПГ, клиническим исследованиям в этой области, а также перспективам данного вида лечения.

I. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ КЛЕТОК ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ГЕМОПОЭЗА

Клетки предшественники гемопоэза: источники, методика получения, хранения и реинфузии

В последнее десятилетие клетки предшественники гемопоэза из периферической крови практически полностью заместили ранее использовавшийся для трансплантации костный мозг. В норме периферическая кровь содержит небольшое количество клеток предшественников гемопоэза (что может быть определено с помощью подсчета CD34+ клеток или колониеобразующих единиц), однако этого количества недостаточно для успешного восстановления гемопоэза после высокодозной химиотерапии. Введение гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ соответственно) в монотерапии или после цитостатической миелосупрессивной терапии увеличивает содержание CD34 позитивных клеток в периферической крови. (3). Побочные эффекты назначения ростовых факторов мало выражены и легко купируются (4). Среди цитостатических алкилирующих агентов наибольшим мобилизующим эффектом обладает циклофосфамид. (2).

Точная доза CD34+ клеток, необходимых для успешного восстановления гемопоэза, не известна, но обычно считается достаточным получение от 4 до 6 х 106 CD34+ клеток на килограмм массы больного. Стволовые клетки, мобилизованные из костного мозга в периферическую кровь, легко собираются при помощи сепараторов клеток крови. Двух процедур афереза обычно оказывается достаточным для получения адекватного количества CD34+ клеток (3).

Аутологичный трансплантат может содержать опухолевые клетки, потенциально отвечающие за рецидив после трансплантации. Для удаления злокачественных клеток из трансплантата используются различные методики негативной селекции. Негативная селекция может быть осуществлена при помощи обработки in vitro костного мозга или клеток предшественников гемопоэза из периферической крови цитостатиками (мафосфамид, 4-гидропероксициклофосфамид), а также физическим удалением злокачественных клеток.

Позитивная селекция представляет собой выделение стволовых клеток на специальных колонках, одержащих антитела к CD34 антигену, или на магнитных сортерах. Трансплантат, подвергшийся позитивной или негативной селекции, способен надежно восстанавливать гемопоэз, однако преимущества проведения очистки не были показаны в рандомизированных исследованиях (5).

До момента проведения трансплантации стволовые клетки должны храниться в специальных условиях. Хранение при комнатной температуре или в обычном холодильнике (+4°C) возможно лишь на протяжении нескольких часов или дней; для более длительного хранения необходима криоконсервация трансплантата. (6). Современные методики криоконсервации предусматривают использование в качестве консерванта диметилсульфоксида (ДМСО) или его комбинации с гидроксикрахмалом.

Реинфузия стволовых клеток производится внутривенно в течение нескольких минут после разморозки без проведения дополнительных манипуляция (за исключением фильтрации). Большинство пациентов переносят реинфузию без побочных эффектов, однако у небольшой доли больных может наблюдаться лихорадка, кашель или умеренно выраженная одышка. Данные побочные явления купируются проведением симптоматической терапии. Небольшие объемы концентрированных CD34+ клеток обычно переносятся легче, чем большее количество гемопоэтического материала, не подвергшегося селекции (6).

Режимы, используемые для высокодозного лечения больных с солидными опухолями, включают цитостатики, имеющие гематологическую дозолимитирующую токсичность и активные в отношении данного заболевания. Выбор режима обычно также зависит от возраста и общего состояния больного, вида трансплантата. Наиболее часто используются алкилирующие агенты, антиметаболиты и этопозид (2). Карбоплатин также является важным компонентом высокодозных режимов. Высокие дозы карбоплатина, тиофосфамида и циклофосфамида используются в одном из наиболее популярных режимов для лечения больных раком молочной железы STAMP-V. Другие высокодозные режимы включают циклофосфамид, этопозид, цисплатин + адриамицин (CEP) или бусульфан, мелфалан и тиофосфамид (Bu/Mel/T) (7). Карбоплатин и этопозид в сочетании или без циклофосфамида используются в большинстве режимов, применяемых при лечении больных раком яичек (8) и яичников (9). Наиболее часто используемыми режимами, применяемыми при лечении больных мелкоклеточным раком легкого, являются циклофосфамид, кармустин и цисплатин (СВР) или ифосфамид, карбоплатин и этопозид (ICE) (10).

Токсичность высокодозных режимов

Гранулоцитопения наблюдается у всех больных, получивших высокодозную терапию, и увеличивает риск развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Инфекция представляет собой серьезное осложнение, увеличивающее посттрансплантационную летальность. Негематологическая токсичность включает тошноту, рвоту, стоматиты и алопецию и встречается у всех пациентов. (11). Веноокклюзионная болезнь печени и идиопатический пульмонит встречаются примерно у 10% больных, получивших ВХТ/ТКПГ, и являются наиболее частой причиной токсической смертности. Наличие в анамнезе гепатита является наиболее важным фактором риска для развития веноокклюзионной болезни печени. Несмотря на то, что большинство пневмоний имеют инфекционную этиологию, от 5% до 10% пациентов имеют интерстициальное повреждение легких или диффузное вовлечение альвеол (11).

Трансфузии тромбоцитов проводятся для поддержания уровня тромбоцитов крови не ниже 20×10 9 /л. Пациенты, серонегативные по цитомегаловирусу, должны получать компоненты крови от серонегативных доноров. Все компоненты крови должны подвергаться облучению.

В посттрансплантационный период пациенты должны быть обеспечены энтеральным/парентеральным питанием в зависимости от индивидуальных потребностей. Парентеральное питание в настоящее время не является абсолютно рекомендованным для всех пациентов, получивших высокодозную химиотерапию. Мощные анальгетики должны использоваться для обезболивания. Необходимо назначение ростовых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ) с момента трансплантации до момента восстановления гемопоэза (2).

II. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак молочной железы

Местно-распространенный рак молочной железы

Исследования II фазы с медианой наблюдения 3,5 года показали вероятность безрецидивной выживаемости от 48% до 72% у пациентов данной группы, получивших высокодозную химиотерапию (12-15). Однако 4 рандомизированных исследования, сравнивавших ВХТ/ТКПГ со стандартной терапией, не показали преимуществ высокодозной химиотерапии, более того токсичность высокодозного лечения (включая токсическую смертность) была выше.

Метастатический рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы в настоящее время неизлечим. Медиана выживаемости больных колеблется между 18 и 30 мес. Лишь 30% больных переживают 2 года, 5-летняя выживаемость с момента диагноза не превышает 5%. (16). Исследования II фазы показали возможность достижения 5-летней выживаемости больных с метастатическим раком молочной железы в 15-36% (17), однако рандомизированные исследования не подтвердили улучшения выживаемости больных, получивших высокодозную химиотерапию по сравнению со стандартной (18, 19). Токсичность высокодозной химиотерапии также была выше.

В этих исследованиях пациенты получали как минимум 2 цикла терапии спасения, содержащей цисплатин и ифосфамид, с последующими 1 или 2 курсами высокодозной химиотерапии. Смертность, ассоциированная с лечением, составила 4%, длительные полные ремиссии наблюдались у 33-56% больных (8, 20).

В рандомизированном исследовании пациенты контрольной группы получали 3-4 цикла высоких доз цисплатина (200 мг/м 2 ) в комбинации со стандартными дозами этопозида и блеомицина. Пациенты экспериментальной группы получали 2 аналогичных курса с последующей высокодозной химиотерапией. Экспериментальное лечение при большей токсичности не улучшило прогноз больных. Исследование II фазы показали возможность достижения 2-х летней безрецидивной выживаемости в 74% случаев при токсической смертности у 8% больных, получивших лечение высокими дозами циклофосфамида, этопозида и цисплатина с поддержкой ростовыми факторами или стволовыми клетками крови.

Рак яичников и мелкоклеточный рак легкого

Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, ABMTR были проанализированы результаты высокодозного лечения 421 пациентки раком яичников и 103 больных мелкоклеточным раком легкого, получивших лечение с 1989 по 1997 гг. (9, 10). Наилучшие результаты были получены у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивом рака яичников и у молодых (моложе 50 лет) больных ограниченной стадией мелкоклеточного рака легкого. Двухлетняя выживаемость больных раком яичников составила 39%, а токсическая смертность снизилась с 19% в 1989 г. до 8%. Трехлетняя выживаемость больных мелкоклеточным раком легкого составил 43% при токсической смертности в 11% (9, 10).

Селекция пациентов является ключевым моментом, необходимым для оптимизации результатов лечения. Наилучшие результаты были отмечены у больных, получивших высокодозную химиотерапию на более ранних стадиях заболевания, когда размеры опухоли и количество резистентных клонов невелики. Пользу от проведения высокодозного лечения получают пациенты, страдающие раком яичек или яичников в первом чувствительном рецидиве, и больные с ограниченной стадией мелкоклеточного рака легкого. Новые высокодозные режимы, которые могут быть использованы в первой линии лечения больных раком молочной железы, также нуждаются в изучении. Необходимы усилия для разработки новых цитопротекторов, способных снизить токсичность высокодозного лечения, и иммунотерапии, позволяющей контролировать минимальную остаточную болезнь.

Список литературы:
1. Frei III E, Antman K, Teicher B, Eder P and Schnipper L. Bone Marrow autotransplantation for solid tumors-prospects. J Clin Oncol 1989, 7: 515-526.
2. Blume KG. Thomas ED. A review of autologous hematopoeitic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2000, 6: 1-12.
3. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S, et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. J Clin Oncol 1995, 13: 2547-2555.
4. Gutierrez-Delgado F, Bensinger WI. The safety of G-CSF in normal donors. Curr Opin Hematol 2001; 8:155-160.
5. Bensinger WI. Should we purge? Bone Marrow Transplant, 1998, 21: 113-15.
6. Rowley SD, Bensinger W, Gooley T et al. The effect of cell concentration on bone marrow and peripheral blood stem cell cryopreservation. Blood, 1994, 83: 2731-2736.
7. Gutierrez-Delgado F, Holmberg LA, Hooper H, et al. High-dose busulfan, melphalan and thiotepa as consolidation for non-inflammatory high-risk breast cancer. Bone Marrow Transplant 2000; 26:51-59.
8. Nichols CR. Hematopoietic cell transplantation in germ cell tumors, in: Thomas ED, Forman SJ, Blume KG (eds). Stem Cell Transplantation. Blackwell Scientific: Boston, MA, 1999, pp 1049-1057.
9. Stiff PJ, Veum-Stone J, Lazarus HM et al. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for ovarian cancer: an Autologous Blood and Marrow Transplant Registry Report. Ann Intern Med 2000, 133: 504-515.
10. Rizzo, JD, Elias AD, Stiff PJ. Autologous stem cell transplantation for small cell lung cancer. Biol Blood Marrow Transplant 2002, 8: 273-280.
11. Bearman S, Appelbaum F, Buckner C et al. Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1988, 6: 1562-1568.
12. Rhodenhuis S, Richel D, van der Wall E, et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph-node involvement. Lancet 1998; 352: 515-521.
13. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma J Natl Cancer Inst 2000; 92: 225-233.
14. Bergh J, Wiklund T, Erikstein et al. Tailored fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide compared with marrow-supported high-dose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer; a randomized trial. Lancet 2000, 356: 1384-1391.
15. Peters WP, Rosner G, Vredemburgh JJ et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary involving ten or more axillary lymph nodes: preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-Proc. Am Soc Clin Oncol 1999; 18: (Abstr 2).
16. Clark G, Sledge GW, Osborne CD, et al. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1015 breast cancer patients. J Clin Oncol. 1986, 5: 55-61.
17. Bensinger WI, Schiffman KS, Holmberg L, et al: High-dose busulfan, melphalan, thiotepa and peripheral blood stem cell infusion for the treatment of metastatic breast cancer. Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 1183-1189.
18. Lotz-JP, Cure H, Janvier, et al. High-dose chemotherapy with hematopoeitic stem cell transplantation for metastatic breast cancer: results of the French protocol PEGASE 04. Proc. Am Soc Clin Oncol 1999; 18: (Abstr 161).
19. Stadtmauer EA, O’Neill A, Goldstein LJ, et al: Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadephia Bone Marrow Transplant Group. N Eng J Med. 2000;342: 1069-1076.
20. Flechon A, Culine S, Droz JP. Intensive and timely chemotherapy, the key of success in testicular cancer. Critical Rev Oncol Hematol 2001, 37: 35-46.

Источник

Высокодозная химиотерапия

Высокодозная химиотерапия (ВХТ) или как привычно называют «химия» заключает в названии всю суть процесса — лечение не стандартными дозами цитостатиков, а повышенными.

Химиотерапия всегда сопровождается побочными реакциями, поскольку уничтожает не только опухолевые клетки, но и нормальные, отсюда и высокие дозы химии сопряжены с усугублением токсичности. С другой стороны, в клинических исследованиях определено, что повышение дозы цитостатика повышает эффективность лечения.

Для чего проводится высокодозная химиотерапия?

Многие злокачественные новообразования изначально не сильно чувствительны к лекарствам, что именуется как первичная лекарственная устойчивость или резистентность. Другие, наоборот, вначале хорошо отзываются на терапию, но очень быстро вырабатывают механизмы защиты — это вторичная резистентность.

Преодолевать устойчивость можно с помощью повышения — эскалации доз цитостатиков, особенно хорошо это получается при лимфопролиферативных процессах — злокачественных опухолях крови и лимфатической ткани, тогда как солидные новообразования как рак, саркомы, меланома мало отзываются на высокодозные режимы.

Онкогематологические новообразования уже на этапе диагностики разделяют по степени агрессивности, что позволяет планировать оптимальные режимы лечения. Для высоко агрессивных злокачественных лимфом и лейкозов изначально планируется очень активная химиотерапия, которую после нескольких курсов индукции дополняют высокодозной химией с превышением в несколько раз доз цитостатиков. Для восстановления крови обязательно проводится трансплантация стволовых клеток, которые набираются до начала высокодозного этапа. Такая тактика позволяет вылечить втрое больше онкогематологических пациентов, чем обычная химия, при быстром восстановлении нормальной картины крови.

В каких случаях необходима высокодозная химия?

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга входит в план первичного лечения лимфом высокой агрессивности с плохим и промежуточным прогнозом на излечение и жизнь.

Сначала проводится несколько курсов многокомпонентной химиотерапии, при полном или частичном исчезновении — регрессии опухолевых очагов осуществляется забор стволовых клеток крови для консервации и лечение высокими дозами для консолидации результата. Обязательное условие использования высоких доз цитостатиков — чувствительность опухоли к лекарствам. При отсутствии эффекта от первичной индукционной терапии бессмысленно введение больших доз.

Хорошие результаты трансплантации с высокими дозами химии достигаются при лечении рано возникших после первичной терапии рецидивов или множественных рецидивах. Опять-таки, должна быть чувствительность к цитостатикам, применёнными на первом этапе. При рецидиве лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз) высокодозная химиотерапия вошла в «золотой стандарт» лечения.

Что ограничивает проведение высокодозной химиотерапии?

Во-первых, отсутствие чувствительности к цитостатикам, что более характерно для неагрессивных лимфопролиферативных заболеваний с изначально благоприятным прогнозом на жизнь. Очень агрессивные лимфомы обычно реагируют на начальную терапию, но также быстро теряют чувствительность.

Второе, возраст пациента. Кандидатами на высокодозную химию могут быть относительно здоровые пациенты до 65 лет и даже старше, но без хронических болезней и молодые относительно «биологического» возраста. К сожалению, смертность пожилых после трансплантации существенно выше.

Удивительно, но нарушение функции почек и даже необходимость диализа не считается абсолютным противопоказанием для высокодозной химии, лечение возможно при обеспечении адекватной нефрологической помощи в период трансплантации.

Источник

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга у взрослых больных

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток нашла применение в различных областях онкологии.

Эти клетки используются после высокодозной химиотерапии для снижения длительности депрессии (угнетения) костного мозга и сокращения риска инфекционных осложнений и кровотечений.

Стволовые клетки для трансплантации получают как от самого пациента (аутологичная трансплантация), так и от иммунологически совместимого родственного или неродственного донора (аллогенная трансплантация). Непосредственным источником стволовых гемопоэтических стволовых клеток может быть костный мозг, периферическая или пуповинная кровь.

Одним из наиболее частых показаний для применения стволовых клеток в онкологии является уменьшении длительности периода угнетения кроветворения после противоопухолевой терапии.

Применение современных противоопухолевых препаратов позволяет излечить или продлить жизнь значительному количеству больных со злокачественными новообразованиями.

Однако в ряде случаев проведение стандартной химиотерапии не приводит к длительному противоопухолевому эффекту, что связано с исходной или приобретенной резистентностью (устойчивостью) опухоли к цитостатикам.

Одним из путей ее преодоления является увеличение дозы препаратов. Это увеличивает проникновение противоопухолевых препаратов в раковую клетку и позволяет преодолеть устойчивость к химиотерапии.

Резкое увеличение дозы препаратов приводит к значительному повреждению кроветворных клеток костного мозга и выключению функции кроветворения на много месяцев, что требует применения методик защиты кроветворения.

Основным методом, позволяющим преодолеть токсичность химиотерапии на кроветворение, является трансплантация кроветворной ткани. При этом стволовые клетки, полученные от донора или у самого больного, вводят после окончания химиотерапии, когда препараты полностью вывелись из организма или разрушились, что позволяет быстро восстановить кроветворение.

При пересадке аллогенного костного мозга возможно длительное приживление трансплантата только при совпадении донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости (иммунологической совместимости).

В противном случае развивается выраженная иммунологическая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), способная привести к гибели больного.

Наименьшее количество осложнений встречается у совместимых сибсов (родных братьев и сестер).

В то же время сибсы имеют вероятность совпасть иммунологически только в 25% случаев, что указывает на серьезную проблему подбора доноров для пересадки костного мозга. Последние годы отмечены крупные успехи в подборе неродственных доноров.

Следует отметить, что даже полная совместимость не дает абсолютной гарантии отсутствия развития РТПХ, и до 25% больных погибает от осложнений, связанных с трансплантацией.

Важно иметь в виду, что РТПХ способна оказывать и лечебное действие, когда иммунная система донора начинает распознавать опухолевые клетки хозяина и бороться с ними, т.е. проявляется реакция трансплантат против опухоли (РТПО).

При ряде заболеваний (хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лейкоз и др.) наличие этой реакции в значительной степени определяет общий успех лечения.

Трансплантация аутологичной (своей собственной) гемопоэтической ткани позволяет избежать возникновения РТПХ и технических сложностей, связанных с подбором донора. С другой стороны, аутологичная трансплантация не сопровождается РТПО и несет чисто вспомогательную функцию поддержки кроветворения после высокодозной химиотерапии.

В настоящее время имеется возможность сохранять собственные кроветворные клетки в жизнеспособном состоянии при низких температурах (замораживании) в течение длительного периода времени.

Долгие годы основным источником стволовых кроветворных клеток был костный мозг. Метод его получения состоит в многократных пункциях плоских костей (в основном тазовых) и получении 1-1,5 литров костно-мозговой взвеси. Такая процедура требует, как правило, общего обезболивания (наркоза).

Нужно отметить, что при опухолевом и лучевом поражении костей таза забор костного мозга может оказаться неудачным.

Костный мозг не является единственным источником кроветворных клеток.

Во взрослом организме небольшая часть стволовых клеток, как и зрелые клетки, выходит в периферическое сосудистое русло. Эти стволовые клетки способны восстанавливать полноценное кроветворение после повреждения его химиотерапией и облучением. Современная аппаратура (сепараторы крови) позволяет эффективно собирать клетки кроветворения из периферической крови даже при их низком содержании. При этом необходимость наркоза отпадает.

В условиях нормального кроветворения для получения достаточного количества стволовых клеток необходимо, как правило, 6 процедур. При каждой такой процедуре обрабатывается 10-12 литров крови.

Проблема низкого количества клеток кроветворения в периферической крови оставалась главным ограничением при использовании данного вида трансплантата. Затем было показано, что после однократного введения некоторых противоопухолевых препаратов (циклофосфамид, этопозид, фторурацил) отмечается значительное увеличение числа стволовых клеток в периферической крови. К недостаткам данного метода относятся: снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, значительные различия в сроках начала роста содержания стволовых клеток в периферической крови у различных больных.

Введение некоторых гемопоэтических факторов роста (нейпоген, лейкомакс и др.) вызывает значительно увеличение поступления клеток кроветворения из костного мозга в периферическую кровь.

Применение аллогенной трансплантации костного мозга

В настоящее время основными показаниями для аллогенной трансплантации стволовых клеток являются

Изучаются возможности применения данного метода у больных

Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)

Применение стандартной химиотерапии в первой полной ремиссии позволяет добиться длительной выживаемости в 25-35% случаев по сравнению с 45-60% при использовании аллогенной трансплантации стволовых клеток. Применение трансплантации во второй ремиссии сопровождается длительной ремиссией лишь в 20-30% случаев.

Использование аллогенной трансплантации стволовых клеток с первично резистентным (устойчивым к лечению) течением ОНЛЛ позволяет добиться длительной ремиссии в 10-20% случаев.

Острые лимфобластные лейкозы (олл)

Проведение аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой полной ремиссии у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (возраст старше 60 лет, высокий лейкоцитоз и т.д.) позволяет достичь длительной безрецидивной выживаемости в 40-60% случаев.

При отсутствии неблагоприятных факторов аллогенная трансплантация стволовых клеток обычно рекомендуется во второй полной ремиссии.

Хронический миелолейкоз

ХМЛ характеризуется несколькими фазами развития. В ранней (хронической) фазе, длящейся несколько лет, состояние больного может сохраняться относительно удовлетворительным. В фазе акселерации (обострения) в течение нескольких месяцев нарастают гематологические изменения (увеличение числа лейкоцитов, малокровие), и она переходит в фатальную (смертельную) фазу бластного криза.

Стандартные методы лечения могут вызывать длительные ремиссии у части больных, однако единственным излечивающим методом лечения в настоящее время является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Эффективность ее зависит от возраста больного, фазы заболевания, периода времени от момента диагноза до трансплантации. Множественные курсы предшествующего лечения значительно улучшают результаты высокодозной химиотерапии и трансплантации.

Наилучшие шансы на достижение длительной ремиссии имеют молодые больные, получившие трансплантацию в хронической фазе в течение 1 года от момента диагноза. Длительная выживаемость у них составляет 75-80% по сравнению с 10-20% у больных, которым трансплантация выполнена в фазе аскселерации.

Миелодиспластический синдром

Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом, излечивающим больных МДС. Применение этого метода позволяет добиться длительной выживаемости в 30-50% случаев. Эти результаты зависят от возраста больных, длительности заболевания и количества опухолевых клеток в костном мозге перед трансплантацией.

Аллогенная минитрансплантация

Аллогенная минитрансплантация, или трансплантация после миелоаблативных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь недавно. Ее применение связано с выявлением лечебной роли РТПО и появлением новых препаратов (флударабин, антитимоцитарный иммуноглобулин), вызывающих глубокую депрессию (угнетение) иммунной системы, но не вызывающих глубокой цитопении (снижение числа клеток крови).

Применение их в комбинации с умеренными дозами бусульфана или мелфалана позволяет эффективно пересаживать донорский костный мозг. При этом РТПО полностью сохраняется. Следует отметить, что эффективность этого метода зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной.

Предварительные результаты применения данной методики свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом.

Применение аутологичной трансплантации костного мозга

Основной ролью аутологичной трансплантации костного мозга является восстановление кроветворения после химиотерапии, что позволяет многократно увеличивать разовые дозы некоторых противоопухолевых препаратов. Это дает возможность усиливать противоопухолевый эффект и достигать более высокой безрецидивной выживаемости в сравнении с результатами стандартной химиотерапии.

Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом (лимфосарком), болезни Ходжкина (лимфогранулематоза), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичка и пр.

Неходжкинские лимфомы (нхл)

Применение стандартной химиотерапии у больных с НХЛ высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 40-60% полных ремиссий. Однако у 20-30% больных этой группы отмечаются рецидивы (возврат) болезни. Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга дало возможность значительно улучшить показатели длительной выживаемости у таких больных.

Болезнь ходжкина

У 10-30% больных с распространенными стадиями болезни Ходжкина первичная химиотерапия оказывается неэффективной, а у 40% пациентов возникает рецидив заболевания. Результаты лечения больных, малочувствительных к первичной химиотерапии и с первым ранним рецидивом (в течение первого года), неудовлетворительные.

Применение других схем стандартной химиотерапии позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-45% больных, однако при этом ремиссии бывают короткими, а выживаемость низкая.

Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток позволяет почти в 2 раза увеличить частоту полных ремиссий, а значит, и надежду на увеличение выживаемости.

Множественная миелома

По данным Европейской организации по аутологичным трансплантациям костного мозга, безрецидивная и общая выживаемость 5500 больных множественной миеломой, получавших высокодозную химиотерапию в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, составила соответственно 28 и 48 месяцев, что превышает результаты стандартной химиотерапии.

Наилучший прогноз (исход) имеют больные моложе 60 лет с I-II стадиями заболевания и уровнем бета-2 микроглобулина менее 4.

Использование высокодозной химиотерапии при других опухолях (рак молочной железы, яичка и др.) находится на этапе изучения. При этом получены обнадеживающие результаты.

Таким образом, высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых кроветворных клеток за последние годы стала эффективным методом лечения многих опухолей. Прогресс в биологии и иммунологии клеток кроветворения позволяет надеяться на еще более эффективное применение этого метода в будущем, в том числе и при распространенных новообразованиях, резистентных (устойчивых) к химиотерапии.

Мероприятия 2022 года

Архив мероприятий

Противораковое общество РОССИИ создано по инициативе ученых-онкологов и главных врачей онкологических диспансеров, представляющих более 50 регионов России, с целью претворения в жизнь программы профилактики рака в России

Источник