что такое вазопрессоры в медицине
Применение вазопрессоров повышает риск внутригоспитальной смертности при травматическом геморрагическом шоке (Critical Care Medicine, сентябрь 2018)
Обзор
В журнале Critical Care Medicine 07 сентября 2018 г. опубликована статья: «Применение вазопрессоров повышает риск внутригоспитальной смертности при травматическом геморрагическом шоке».
Вазопрессоры могут применяться у пациентов с травматическим геморрагическим шоком для повышения АД и для снижения объема жидкостной инфузии. Европейские руководства, на основании ограниченных доказательств, рекомендуют применение вазопрессоров у пациентов с травматическим геморрагическим шоком только при наличии жизнеугрожающей гипотензии. Однако, в других клинических руководствах нет рекомендаций по раннему применению вазопрессоров у пациентов с травматическим геморрагическим шоком.
Польза от применения вазопрессоров у пациентов с травматическим геморрагическим шоком была показана в ограниченных экспериментальных данных, и только одно клиническое исследование показало, что применение вазопрессоров у пациентов с травмами было связано с повышенным риском смертности.
В представленном ретроспективном когортном исследовании, которое прошло в Японии, участвовали 3551 пациент старше 16 лет (средний возраст 59 лет, мужчины 64%) с травмами из 260 больниц страны, у которых при поступлении в стационар была систолическая гипотензия ( 3 баллов по шкале Abbreviated Injury Scale для головы),
— пациенты с повреждениями спинного мозга (5 баллов по шкале Abbreviated Injury Scale для позвоночника),
— остановка сердечной или легочной деятельности на догоспитальном этапе,
— пациенты с сердечно-легочной реанимацией.
Из 3551 пациентов после поступления в стационар:
— 459 пациентов получили лечение вазопрессорами.
— 3092 пациента не получили вазопрессоры при лечении.
Первичным исходом исследования являлась внутригоспитальная смертность. Вторичным исходом являлась смертность в отделении неотложной помощи (Emergency Department mortality).
По результатам исследования:
— внутригоспитальная смертность составила 43% в группе с вазопрессорами и 16% в группе без них.
— смертность в отделении неотложной помощи составила 6,8% в группе с вазопрессорами и 2,5% в группе без них.
После проведения тщательного анализа с исключением других факторов (причина травмы и механизм травмы, данные жизненных показателей в отделении неотложной помощи, тяжесть травмы по шкале Injury Severity Score, догоспитальное применение внутривенных жидкостей, и объем трансфузий крови в первые 24 часа), авторы заключают, что применение вазопрессоров было связано более высокой смертностью.
Авторы отмечают, что результаты данного исследования показывают, что пациентам, которым применялись вазопрессоры в больнице, потребовались более большие объемы жидкостных инфузий, что потенциально привело данных пациентов к смерти в стационаре.
Авторы отмечают, что таким образом врачам советуется быстрее обеспечить остановку кровотечения без применения вазопрессоров.
Подробнее смотрите в прикрепленном файле.
ПРИМЕНЕНИЕ ВАЗОАКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ
Ключевые слова сепсис, шок, вазопрессоры, кардиотоники
Application of vasoactive drugs in septic shock
Abstract Mortality from sepsis is more than 210,000 cases per year. Despite a sufficient level of infusion therapy, the uneven distribution of blood flow can lead to an imbalance between oxygen delivery and consumption, which leads to tissue hypoxia, shock, and if you do not take action in a timely manner, and death. Vasoactive therapies including catecholamine and noncatecholamine vasopressors, ionotropes, and vasodilating agents aimed at restoring perfusion and normalizing oxygen consumption have improved outcomes in patients with persistent shock despite crystalloid resuscitation.
Keywords sepsis, shock, vazopressors, cardio tonics
Септикалық шок кезінде тамырға әсері бар дәрмектерді қолдану
Түйін Жылда сепсистен 210 000 астам науқастар көзін жұмады. Инфузиялық емдеудің керекті деңгейде жүргеніне қарамастан қан ағымының біркелкі тарамағанынан оттегі тасымалдау мен тұтыну арасында тепетендік бұзылғаны тіндік гипоксия немесе мүлдем өлімге әкелу мүмкін. Катехоламин, вазопрессор, инотропты және тамырсозушы дәрмектерді кристаллоидты инфузиялық орталарды құйғанда да қолдану қан мен қамтамасыз ету және оттегі тұтынуды жақсартуға мүмкіндік тұғызады
Түйінді сөздер сепсис, шок, вазопрессорлар, кардиотониктер
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения в мире в среднем регистрируется более 750 000 случаев сепсиса в год, из которых практически одна треть заканчивается летальным исходом. Четкое определение сепсиса, этиологических факторов, ответным реакциям организма, изменения в органах-мишенях и многое другое позволяет сегодня лучше понимать патофизиологию компенсаторно-приспособительных механизмов и направленность таргетной терапии. Общеизвестно, что сепсис и септический шок развиваются в случае, когда инфекционный компонент или медиаторы воспаления приводят к нарушению кровообращения, в том числе периферической вазодилятации, снижению артериального давления, депрессии миокарда и уменьшению внутрисосудистого объема или циркулирующего объема ОЦК. Даже в случае адекватной инфузионной терапии неравномерное распределение кровотока может привести к выраженному дисбалансу между доставкой кислорода и его потреблением, что служить причиной развития тяжелой тканевой гипоксии, усугублению тяжести шока и смерти пациента. Медикаментозная поддержка катехоламинами, вазопрессорами и инотропными препаратами на фоне адекватной инфузионной терапии в целом повышает результативность лечения и увеличивает шансы на благоприятный прогноз у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Включение в комплексную интенсивную терапию нетрадиционных вазоактивных препаратов, таких как прямые или косвенные донаторы азота может улучшить гемодинамический профиль пациента с сепсисом.
Катехоламиновые вазопрессоры и инотропные препараты
Основная цель интенсивной терапии у пациентов с сепсисом – это восстановление тканевой перфузии, улучшение кислородного режима организма и нормализация клеточного метаболизма. Практика показывает, что не всегда удается с помощью только инфузионной терапии восстановить адекватный тканевой кровоток и артериальное давление. Как правило необходимо увеличивать среднее артериальное давление, сердечный выброс (ударный и минутный объемы сердца) и доставку кислорода. Хотя большинство из препаратов этой группы обладают способностью снижать органный кровоток за счет своего сосудосуживающего действия, адекватность и целесообразность их применения зависит от соотношения между увеличением среднего системного кровотока и непосредственного влияния на капиллярное звено сосудистой системы.
Адреномиметики. Действие катехоламиновых вазопрессоров определяется их сродством к трем основным типам адренергических рецепторов: альфа-адренергическим (α-1,2), бета-адренергическим (β-1,2) и дофаминергическим рецепторам (DA1-5).
Альфа-1 адренергические рецепторы находятся в пре- и постсинаптической области нервных окончаний, находящихся на клетках гладкой мускулатуры сосудов и в меньшем количестве на клетках миокарда. Активация а-рецепторов, находящихся на сосудах в системном кровотоке приводит к сужению сосудов и повышению артериального давления. Однако этой действие при септическом шоке не всегда проявляется в нужной степени, более того может не иметь никакого результата. Govier в своих наблюдениях отметил, что стимуляция а-адренорецепторов сердца характеризуется медленным началом действия, длительным увеличением инотропного состояния и таким образом влиять на состояние гемодинамики.
β-рецепторы расположены преимущественно в миоцитах и глакомышечных клетках бронхов и бронхиол. Их стимуляция приводит к положительному инотропному и хронотропному эффекту миокарда с расслаблением гладкомышечной мускулатуры бронхов.
Дофаминовые рецепторы находятся в гладкой мускулатуре сосудов почек, чревного сплетения, коронарных и церебральных сосудов и при их стимуляции происходит торможение высвобождения норадреналина из синаптических нервных окончаний. Активация этих рецепторов также приводит к вазодилатации в конкретной сосудистой области.
Действие всех катехоламиновых вазопрессоров осуществляется посредством различных типов G-белков во внутриклеточном пространстве. Связывание агониста а-адренорецепторов приводит к активации фосфолипазы, выработке инозитол трифосфата и диацилглицерола, что в свою очередь вызывает внутриклеточное высвобождение кальция, что в результате приводит к мышечному сокращению. Передача сигнала от β- и дофаминовых рецепторов также приводит к увеличению активности аденилциклазы с последующим инфлюксом кальция в клетку и, соответственно, мышечному сокращению. Нормальное функционирование этих механизмов при сепсисе может быть нарушено, следствием чего является резистентная гипотония, нередкая у такой категории пациентов. Кроме того, Sibbald и его коллеги сообщили об уменьшении реактивной способности а-адренорецепторов на введение адренергических вазоконстрикторов из-за снижения плотности количества рецепторов в сосудистой стенке периферических артерий и капилляров при длительной гиперкатехоламинемии, как реактивной, так и вследствие их длительного применения [1].
Норадреналин. Является мощным адреномиметиком, причем активность в большей мере проявляется в стимуляции а-адренорецепторов и обладает способностью повышать артериальное давление без инфузионной поддержки. Сравнительные исследования показывают, что норадреналин имеет сопоставим с другими катехоламинами в плане увеличения среднего артериального давления, потребности в кислороде и доставке последнего тканям и клеткам, но в то же время по сравнению с дофамином более существенно улучшает гемодинамические показатели. Мартин и др. в сравнительном рандомизированном исследовании показали, что у пациентов с сепсисом в 93% случаев удалось достичь нормализации среднего артериального давления при дозировке 1,5±1,2 мкг/кг/мин, тогда как у пациентов, получавших дофамин аналогичный эффект наблюдался при применении дофамина в дозировке 10-25 мкг/кг/мин только в 31% случаев [2,3]. Кроме того норадреналин оказывался эффективным в тех случаях, когда другие прессорные амины были неэффективны. В последнем исследовании отмечено, что применение норадреналина у пациентов с септическим шоком привело к снижению показателя смертности [4]. Также отмечено увеличение диуреза и клиренса креатинина при применении норадреналина. Хотя механизм данного явления не до конца понятен, предполагается что данный эффект связан с вазоконстрикцией эфферентных артериол в клубочках почек, что приводит к увеличению фильтрации. Рекомендуемые дозировки норадреналина при шоке – 0,01 – 5 мкг/кг/мин с титровкой скорости введения в зависимости от реакции со стороны артериального давления и тканевой перфузии.
Допамин. Допамин – непосредственный предшественник норадреналина и адреналина, обладает менее выраженным адренергическим эффектом, но в то же время считается достаточно эффективным в плане повышения системного артериального давления. В малых дозах (0-5 мг/кг/мин) расширяет сосуды почек и брыжейки, за счет чего повышается почечный кровоток и клиренс растворенных веществ. Несмотря на это в работе Белломе и соавт. отмечено, что при применении допамина в малых дозах не способствует клинически значимой защиты почек у пациентов с сепсисом [5].
В средних дозах (5-10 мг/кг/мин) стимулируя β-адренорецепторы обусловливает положительный инотропный и хронотропный эффект, но несмотря на то, что среднее артериальное давление повышается до 15%, у пациентов развивается компенсаторная тахикардия, что приводит к вариациям с дозировкой или отмены препарата. При высоких дозировках (более 10 мг/кг/мин) происходит стимуляция а-адренорецепторов, что приводит к системной вазоконстрикции. Словом, дофамин может является препаратов выбора для поддержки гемодинамики у пациентов с сепсисом или септическим шоком, но отсутствие доказательных подтверждений его эффективности и побочные эффекты ограничивают его применение у данной категории пациентов.
Адреналин – неспецифический адреномиметик, стимулирующий альфа- и бета- адренорецепторы. Его действие проявляется в повышении артериального давления у пациентов с шоком. В дозировке 1-10 мкг/кг/мин артериальное давление повышается преимущественно за счет увеличения сердечного индекса и ударного объема [6,7]. DeBacker и его коллеги также отметили, что сердечный индекс более существенно увеличивался при применении адреналина (4.1 л/мин/м 2 ), чем допамина или норадреналина (3.1 и 2.9 л/мин/м 2 соответственно)[8]. Однако, в связи с компенсаторной тахикардией при применении адреналина возрастает потребление кислорода и снижение перфузии внутренних органов. Вследствие этого, несмотря на способность адреналина увеличивать среднее артериальное давление у больных с сепсисом, использование его в качестве препарата первой линии спорно.
Добутамин активизирует тонус бета-адренорецепторов, что проявляется положительным ионотропным и хронотропным эффектом на сердце. У септических больных с устойчиво низким насыщением кислородом крови добавление добутамина улучшило результаты лечения. Добавление добутамина приводит к увеличению сердечного индекса и системного артериального давления и уменьшает конечно-диастолический объем. Таким образом, в периоды, когда потребление кислорода зависит от общего содержания кислорода (например, периоды гипотонии, связанные с низким сердечным выбросом) подключение инотропов может повысить артериальное давление и тканевую перфузию. Добутамину характерно неравномерное влияние на уровень артериального давления, но у пациентов с сепсисом и низким сердечным выбросом существенно улучшить сердечный выброс возможно в дозах от 5 до 12 мкг / к / мин. Кроме того, Duranteau и его коллеги обнаружили, что добавление добутамина к норадреналину улучшило состояние перфузии слизистой оболочки желудка (локальная доставка кислорода)[9].
Заключение. Лечение вазопрессорами, включающая катехоламины, инотропные препараты и сосудосуживающими препаратами, направленная на восстановление кровоснабжения и нормализацию потребление кислорода может улучшить результаты лечения больных с сепсисом даже несмотря на качество проводимой инфузионной терапии. Неотложные мероприятия направленные на восстановление микроциркуляции либо через изменение системы гемостаза, за счет перераспределения кровотока или путем активации эфферентной вагусной системы – все это должно дополняться своевременным подключением вазоактивных препаратов в достаточной адекватной и, в то же время безопасной дозировке.
Литература
Кафедра анестезиологии и реаниматологии ЦНО КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, ОКБ г. Атырау
Вазопрессоры и кардиотоники в анестезиологии
Вазопрессоры и кардиотоники в анестезиологии используются при интенсивной терапии и профилактике периоперационных осложнений, связанных с сердечно-сосудистой недостаточностью. При работе с данной группой препаратов от анестезиолога требуются хорошие знания физиологии и фармакологии, достаточный клинический опыт и умение правильно оценить динамику в состоянии пациента. Что общего и какие отличия между вазопрессорной и инотропной поддержкой? Подробнее о других препаратах в анестезиологии и реаниматологии здесь…
Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в опросе посвященному проблеме вазопрессорной поддержки при септическом шоке (это займёт не более 1 мин).
Понятие, определение, классификация вазопрессоров и кардиотоников
Вазопрессоры (vasopressor, сосудосуживающий) — группа препаратов, основной задачей которых является повышение среднего артериального давления за счет сосудосуживающего эффекта. Примеры: адреналин, норадреналин, мезатон. К счастью, вазопрессоры используются не настолько часто в плановой анестезиологии, чтобы их можно было легко включить в стандартный набор препаратов, применяемых во время общей или регионарной анестезии. Однако следует знать и помнить показания к их назначению, особенно это касается экстренной анестезиологии. С другой стороны, вазопрессоры должны и обязаны быть в арсенале препаратов при проведении любой анестезии (анестезиологического пособия), так как никто не застрахован от возникновения, например, анафилактического шока.
Кардиотоники (инотропы) — группа препаратов, обладающие положительным инотропным эффектом, т.е. способные увеличивать силу сокращения миокарда и тем самым повышать среднее артериальное давление. Кардиотоники редко используются в плановой анестезиологии, исключение составляют больные с хронической сердечной недостаточностью (например, левосимендан применяется для предоперационной подготовки; допамин — при вводной анестезии и на этапах поддержания). Основные показания к назначению кардиотоников — экстренная анестезиология и ранний послеоперационный период. Из ниже перечисленных препаратов, входящих в данную группу, у анестезиолога всегда должен быть под рукой допамин.
Классификация кардиотонических средств:
Понимание физиологии является ключом к правильному выбору инотропной или вазопрессорной поддержки в клинической практике анестезиолога-реаниматолога. Принято считать, что катехоламины влияют на сердечно-сосудистую систему посредством вазопрессорной активности, которой обладают адренергические рецепторы α1, β1 и β2, а также дофаминовые рецепторы.
Альфа-адренергические рецепторы. Активация α1-адренергических рецепторов, расположенных в сосудистых стенках, вызывает существенную вазоконстрикцию (повышение системного сосудистого сопротивления).
Бета-адренергические рецепторы. Стимулирование β1-адренергических рецепторов, расположенных в миокардиоцитах, приводит к усилению сократимости миокарда. Стимуляция β2-адренергических рецепторов кровеносных сосудов приводит к увеличению поглощения Ca 2+ саркоплазматическим ретикулумом и вазодилатации.
Дофаминергические рецепторы. Стимуляция D1 и D2 дофаминергических рецепторов приводит к увеличению почечной перфузии и расширению мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов.
Вазопрессиновые рецепторы V1 и V2
V1-рецепторы — расположены в гладкой мускулатуре внутренних органов, в частности в сосудах; V2-рецепторы — расположены в почечных канальцах.
Вазоконстрикция происходит за счет сокращения гладкомышечной стенки сосудов, а увеличение ОЦК за счет реабсорбции воды в почечных канальцах.
Таким образом, общая цель вазопрессоров и кардиотоников — интенсивное повышение артериального давления, а отличие между ними находится в решении поставленной задачи, т.е. на разных патофизиологических уровнях. Поэтому правильнее говорить о преимуществе того или иного эффекта (вазопрессорного или инотропного) у данного препарата в конкретной клинической ситуации. Не следует забывать, что при выборе вазопрессорной и/или инотропной поддержки, в первую очередь необходимо найти причину и следствие возникновения сердечно-сосудистой недостаточности.
Фармакологическая классификация
Клиническая классификация
Обратите внимание! Данная классификация является условной!
Применение вазопрессоров и кардиотоников в анестезиологии
Клиническое применение вазопрессоров и кардиотоников базируется на понимании фармакологии и патофизиологии.
Клинические ситуации
Ниже Вы найдете показания, противопоказания, дозы и способ введения, а так же калькулятор для расчета дозы вазопрессоров и кардиотоников в зависимости от массы тела пациента.
Вазопрессорные и инотропные агенты в интенсивной терапии циркуляторного шока (обзор литературы)
Сердечный выброс является основным фактором, определяющим АДср. и DO2. Однако АДср. связано с СВ и ССС. Таким образом, временное увеличение и поддержание ССС с помощью вазопрессоров является приемлемым для достижения АДср. > 60-65 мм рт. ст., пока проводятся мероприятия вторичной реанимации.
После успешной первичной реанимации вторичная реанимация предполагает в первую очередь обеспечение достаточного циркулирующего объема крови (коррекция гиповолемии), а затем – проведение целенаправленной терапии (GDT – Goal Directed Therapy) с использованием жидкостей и/или вазоактивных агентов, в случае необходимости, для достижения целевых гемодинамических показателей.
Наиболее перспективным современным способом количественной оценки СВ и УО считают Doppler-сканирование, в том числе интраоперационную чрезпищеводную эхокардиографию, что позволяет быстро и точно диагностировать этиологию интраоперационной гипотензии и оценить результаты терапевтического вмешательства даже у пациентов с высоким риском путем мониторинга сердечного объема/преднагрузки и функции сердца.
В зависимости от вида шока компенсаторные реакции, регулируемые симпатической нервной системой, проявляются по-разному (табл. 1) [7].
Таблица 1. Типы циркуляторного шока и их клиническая картина
Тип шока
СДЛА
ДЗЛК
Клинические примеры
Терапия 2
Кровотечение, капиллярная утечка
ТЭЛА, напряженный пневмоторакс
Инфаркт миокарда, аритмия
Примечания: ТЭЛА – тромбоэмболия легечной артерии; ЦВД – центральное венозное давление; СДЛА – АДср. в легочной артерии; ДЗЛК – давление заклинивания легочных капилляров;
2 временная фармакологическая терапия для поддержания среднего перфузионного давления > 65 мм рт. ст. и СВ до успешной коррекции основного патофизиологического процесса;
↑ – увеличение, ↓ – уменьшение, → – без изменений.
Продолжаются дискуссии о целесообразности и обоснованности раннего использования вазопрессоров и об их выборе для ранней интенсивной терапии (ИТ) гиповолемического шока. Показано, что использование вазопрессоров в дополнение к инфузии, в сравнении только с инфузией, приводит к уменьшению воспалительного ответа вследствие массивного повреждения тканей при травме. Раннее использование вазопрессоров рекомендуют при ИТ шока во время фазы спасения (Rescue) в качестве дополнительной стратегии реанимации, позволяющей уменьшить объем инфузионной терапии и улучшить перфузию органов путем увеличения венозного возврата, АДср. и СВ [8, 9].
Согласно Европейским рекомендациям (2014, 2016), введение вазопрессоров показано при отсутствии реакции на первоначальный инфузионный болюс и сохраняющейся жизнеугрожающей гипотензии. Инотропные агенты должны быть добавлены, когда нарушение функции сердца сопровождается низким или недостаточным СВ и признаки тканевой гипоперфузии сохраняются после оптимизации преднагрузки (степень доказательности – 1-2С) [3, 10].
Аналогичные данные представлены в Канадских рекомендациях (2015) [11].
Условные (сonditional) рекомендации:
Сильные (strong) рекомендации:
Согласно практическим рекомендациям общества анестезиологов и интенсивистов Скандинавии, для большинства взрослых критических пациентов с острой недостаточностью кровообращения (шоком) в качестве первой линии терапии рекомендуется использовать норадреналин, а не другие вазопрессоры (дофамин, адреналин, аналоги вазопрессина, фенилэфрин). Однако в редакционном комментарии говорится, что качество существующих в настоящее время доказательств в пользу выбора применения норадреналина у больных с шоком в целом и с септическим шоком в частности умеренное. Для пациентов с кардиогенным и гиповолемическим шоком качество доказательств низкое [12].
Кокрановский обзор 2016 года показал, что летальность при шоке в ОИТ составляет от 16 до 60%. Лечение включает восполнение дефицита объема с последующим использованием, если это необходимо, вазопрессорных агентов. Были изучены следующие препараты и их комбинации: допамин, норэпинефрин, эпинефрин, фенилэфрин, вазопрессин и терлипрессин. Сделаны выводы о том, что доказательств существенных различий в общей смертности при применении разных вазопрессоров нет. Допамин повышает риск развития аритмий по сравнению с норадреналином, и его назначение может увеличить смертность. Все больше доказательств того, что используемые целевые точки терапии часто имеют ограниченное клиническое значение. Выбор вазопрессора может быть индивидуализирован на основании клинических переменных, отражающих гипоперфузию [13].
Патофизиологическими аргументами в пользу вазопрессорной терапии при геморрагическом шоке являются следующие положения [8].
Вазопрессоры способствуют восстановлению адекватной перфузии жизненно важных органов, уменьшая потребность в инфузии жидкости, которая может привести к побочным эффектам – отеку тканей, ухудшению легочной функции и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Вероятно, это также может быть показанием для ранней вазопрессорной поддержки.
При абдоминальных травмах ранняя инфузия вазопрессоров путем висцеральной вазоконстрикции приводит к снижению геморрагии из бассейна чревных кровеносных сосудов, сохраняя при этом адекватную перфузию других органов (этот эффект особенно заметен при применении вазопрессина).
У пациентов с политравмой шок связан не только с кровотечением, но и с множественными повреждениями тканей, гиповолемией, альвеолярной и тканевой гипоксией, которые вызывают гипервоспалительный ответ. В этой ситуации вазопрессорная поддержка на самой ранней стадии представляется особенно целесообразной. При превалировании поражения головного мозга необходимо быстрое достижение очень строгого уровня целевого АД, поэтому рекомендация использовать вазопрессорную поддержку кажется логичной. В случае повреждения крупных кровеносных сосудов развивается «чисто геморрагический шок», требующий меньшего уровня целевого АД и быстрого и окончательного хирургического гемостаза.
Чтобы определить, являются ли вазопрессорные агенты достаточно эффективными и в то же время лишенными вредных ишемических побочных эффектов, необходимы дальнейшие качественные экспериментальные исследования на животных и клинические испытания.
В крупных артериях, а также в тканях расположены хемо- и барорецепторы, реагирующие на уровень рН и рСО2. При активации эти рецепторы вызывают изменения активности симпатической нервной системы и – как следствие – сосудистого тонуса и СВ. Высвобождение норадреналина стимулирует постсинаптические рецепторы.
Симпатомиметические рецепторы – расположены на клеточной мембране. Их стимуляция посредством аденилатциклазы клеточной мембраны активирует преобразование аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Увеличение содержания внутриклеточного цАМФ стимулирует высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулумом с последующим образованием Са-актин-миозинового комплекса, вызывающего сокращение мышцы. Фермент фосфодиэстераза преобразует цАМФ обратно в АТФ. Когда этот фермент ингибируется, накапливается цАМФ и увеличивается концентрация внутриклеточного кальция. Это является основным фармакологическим механизмом действия ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как милринон.
α1-адренорецепторы – находятся в периферических сосудах. Их активация приводит к сужению последних. Гематоэнцефалический барьер защищает мозг от экзогенной α1-активации. Эти рецепторы немногочисленны в тканях сердца. Суммарный эффект активации α1-рецепторов – повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), ведущее к увеличению АДср., что может иногда приводить к рефлекторной брадикардии.
α2-адренорецепторы – преимущественно расположены в пресинаптической мембране. Их активация вызывает торможение высвобождения норадреналина в синаптическую щель. Кроме того, небольшое количество α2-адренергических рецепторов обнаруживают в постсинаптических мембранах периферических сосудов, но их эффект невелик.
β1-адренорецепторы – большинство их находится в сердце. При их активации наблюдается увеличение инотропного и хронотропного эффектов, а также повышение проводимости и автоматизма сердца. Обладают минимальным эффектом в отношении периферических сосудов.
β2-адренорецепторы – расположены в гладких мышцах бронхов, сосудов, пищевого канала и мочеполовой системы. Эффект активации этих рецепторов на периферические сосуды проявляется в виде вазодилатации. Активация их в сердечной ткани может привести к повышению инотропного и хронотропного эффектов, однако количество β2-рецепторов в сердечной ткани намного меньше, чем в периферических сосудах, что сводит к минимуму увеличение CВ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью соотношение количества сердечных и периферических рецепторов возрастает, что потенцирует их эффект.
Допаминергические рецепторы – находятся в основном в висцеральных сосудах, вызывая их вазодилатацию. Почечные дофаминергические рецепторы вызывают увеличение почечного кровотока.
Вазопрессиновые рецепторы – не принадлежат к адренергической системе. Существуют три подтипа, наиболее значимый из которых – V1-рецепторы, расположенные на клетках гладких мышц сосудов, их активация приводит к артериальной вазоконстрикции. V1-рецепторы находятся также в тромбоцитах, гепатоцитах и миометрии, эффекты их активации варьируют в зависимости от местоположения.
Другие типы рецепторов также участвуют в контроле АД, но роль вышеупомянутых в увеличении СВ или АДср. наиболее выражена.
Характеристика наиболее распространенных вазоактивных и инотропных агентов представлена в таблице 2 [2, 14-17, 26, 27].
Таблица 2. Дозировка, рецепторный механизм действия и побочные эффекты вазоактивных агентов
Препарат
Дозировка
Рецепторный эффект
Клинический эффект
Побочные эффекты
допамин
вазопрессин-1
От 0,01 мкг/кг в 1 мин титруют до 3 мкг/кг в 1 мин
Аритмия, гипертензия, тканевая ишемия; возбуждение, одышка, головная боль, тошнота и рвота, тремор, задержка мочи
0,01-0,03 мкг/кг в 1 мин
0,03-0,1 мкг/кг в 1 мин
Аритмия, гипертензия, головная боль, одышка, вазоконстрикция, ишемия миокарда, гипергликемия, гиперметаболизм, лактатацидоз
0,15-0,75 мкг/кг в 1 мин
↑венозный возврат, влияя на СВ;
в больших дозах за счет ↑↑ССС ↓СВ
Брадикардия, гипертензия, чрезмерная вазоконстрикция
10-20 мкг/кг в 1 мин
↑СВ и ↑инотропный эффект;
↑CCC, ↑СВ, ↑инотропный эффект;
Высокий риск аритмий, ишемия миокарда, гипертензия, тканевая ишемия
Аритмия, тахикардия, ишемия миокарда, гипотензия
Гипертензия, чрезмерная вазоконстрикция
затем 0,05-0,2 мкг/кг в 1 мин
Сенситизатор кальциевых каналов
Норадреналин (норэпинефрин): эндогенный катехоламин, основной нейромедиатор постганглионарных симпатических нейронов. Обладает мощным α1-, слабым β1- и минимальным β2—адренергическим эффектом. В низких дозах норадреналин стимулирует β-адренорецепторы. В обычных клинических дозах стимулирует α-рецепторы. Сильный и надежный вазопрессор, вызывает артериальную и венозную вазоконстрикцию, увеличивает ССС, венозный возврат, сердечную преднагрузку и АДср., оказывает умеренный инотропный эффект (увеличение сократимости, ЧСС, СВ и коронарного кровотока менее выражено в сравнении с адреналином). Используют при гипотензии, сохраняющейся несмотря на адекватную волемическую поддержку. Является преобладающим эндогенным адренергическим агентом и может истощаться при сепсисе. С учетом способности норадреналина увеличивать ССС и АДср., физиологически корректируя дефицит перфузионного давления, его применяют в качестве препарата первой линии при дистрибутивных формах шока, в том числе при септическом шоке, особенно гипердинамическом его варианте (с нормальным CВ). Норадреналин может обусловить рефлекторную брадикардию, которая компенсируется легким хронотропным эффектом. Повышает потребность миокарда в кислороде, что компенсируется за счет улучшения перфузии, благодаря смешанной α- и β-активности. Как и другие вазоконстрикторы, может вызвать тканевую ишемию.
Обладает минимальным риском побочных эффектов в сравнении с другими вазопрессорами, низким риском аритмий. Его использование не рекомендуется при шоке с низким СВ.
Побочные эффекты: чрезмерная вазоконстрикция, висцеральная и почечная гипоперфузия, тканевая ишемия, аритмия, гипертензия, возбуждение, тревожность, одышка, головная боль, тошнота и рвота, тремор, задержка мочи.
Низкая доза (1-5 мкг/кг в 1 мин) может увеличить диурез и почечный кровоток.
Средняя доза (5-15 мкг/кг в 1 мин) может увеличить почечный и спланхнический кровоток, СВ, ЧСС и сократимость.
Высокая доза (20-50 мкг/кг в 1 мин) может повышать АД и стимулировать сужение сосудов; увеличить риск развития тахиаритмий.
Допамин используют для лечения симптоматической брадикардии, не восприимчивой к атропину, или в период ожидания кардиостимулятора. В других случаях клиническое применение дофамина ограничено из-за его побочных эффектов, которые приводят к более высокой частоте аритмий и более высокому уровню смертности при кардиогенном и септическом шоке. Усиление почечного и спланхнического кровотока не сопровождается органопротективными эффектами.
Может быть альтернативой норадреналину у некоторых пациентов с низким риском аритмий и гиподинамическим (низкий CВ) септическим шоком и/или брадикардией, поскольку увеличивает инотропный и хронотропный эффекты (тем самым увеличивая CВ и АДср.) с минимальным увеличением ССС.
Побочные эффекты: возможны желудочковая аритмия, фибрилляция предсердий (при очень высоких дозах), экстрасистолы, тахикардия, стенокардия, усиленное сердцебиение, нарушения сердечной проводимости, появление расширенных QRS-комплексов, гипертензия, вазоконстрикция; одышка; тошнота, рвота; азотемия; головная боль, беспокойство; повышение внутриглазного давления.
Добутамин: синтетический катехоламин с преимущественным инотропным и небольшим хронотропным эффектом. В первую очередь стимулирует β1- и β2-рецепторы, вызывая хронотропный и инотропный эффекты, системную и легочную вазодилатацию. Увеличивает ЧСС, СВ, снижает ССС, может немного снижать АД. Добутамин подходит для состояний с низким СВ и повышенным ССС, таких как декомпенсированная недостаточность левого желудочка и кардиогенный шок, когда отмечается «перегрузка» жидкостью. Показан при повышенном ЦВД и ДЗЛК, снижении УО, гипоперфузии на фоне адекватного АДср. Его часто используют в кардиохирургии для коррекции низкого СВ. Не входит в рекомендации по лечению кардиогенного шока, но может быть полезным при раннем кардиогенном шоке без доказанной гипоперфузии органов. Добутамин показан при септическом шоке с низким CВ. Рекомендуют проводить пробное введение препарата для оценки эффекта снижение/повышение АДср. Возможно использование его в комбинации с норадреналином при дисфункции миокарда. Повышает потребление кислорода миокардом, увеличивает риск аритмии и гипотензии.
Побочные эффекты: аритмия, тахикардия, ишемия миокарда, гипотензия.
Вазопрессин: антидиуретический гормон гипофиза. Физиологически его продукция увеличивается в раннем периоде шока для поддержания органной перфузии. Однако при прогрессировании шока его уровень снижается. Не влияет на адренергические рецепторы. Сохраняет эффективность при гипоксемии. Обладает вазопрессорным действием без инотропного и хронотропного эффектов и антидиуретической активностью. Вазоконстрикторный эффект осуществляется посредством аргинин-вазопрессиновых рецепторов 1a (AVPR1a); стимулятор выделения АКТГ (AVPR1b); вызывает задержку воды (AVPR2). Увеличивает реабсорбцию воды в дистальных почечных канальцах и способствует сокращению гладких мышц сосудистого русла, в том числе висцеральных, портальных, венечных, церебральных, периферических, легочных и внутрипеченочных сосудов. Улучшает клиренс креатинина и диурез (нефропротекция). Стимулирует гладкие мышцы в пищевом канале. Рассматривается как вторая линия вазопрессорной поддержки при циркуляторном шоке, слабо отвечающем на норадреналин. Улучшает сосудистый ответ на адренергические агенты, что позволяет сократить их дозирование и побочные эффекты. Позволяет снижать дозы норадреналина. Возможно, превосходит норадреналин при септическом шоке, особенно на фоне приема стероидов. Продолжаются исследования по изучению возможности применения больших доз препарата. Длительность эффекта вазопрессина – 30-60 минут, что усложняет его титрование.
Побочные эффекты: гипертензия, чрезмерная вазоконстрикция; кишечные колики, аллергические реакции, стенокардия, бронхоспазм, бледность, диарея, тошнота, потливость, тремор, гипертонус матки, головокружение.
Следует соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с хроническими заболеваниями почек и острым почечным повреждением.
В эксперименте на крысах показано, что аргинин-вазопрессин в сочетании с норадреналином независимо (или слабо зависимо) от инфузионной терапии может продлить время для окончательного лечения неконтролируемого травматического геморрагического (кровопотеря 60%) шока. Эта стратегия увеличивала последующее выживание, улучшались параметры гемодинамики, функция сердца, тканевой кровоток и доставка кислорода [18].
В мета-анализе 15 рандомизированных контролируемых исследований на животных показана эффективность введения аргинин-вазопрессина (AVP) или его аналога терлипрессина в качестве альтернативного лечения на ранних стадиях гиповолемического шока. Продемонстрирована способность AVP и терлипрессина снижать смертность по сравнению с жидкостной ресусцитацией и применением других вазопрессоров (норадреналин или адреналин) или плацебо [19].
По данным двойного слепого рандомизированного исследования безопасности и эффективности добавления вазопрессина к жидкостной реанимации, инфузия низкой дозы препарата поддерживает повышенный уровень сывороточного вазопрессина и снижает потребность в инфузии жидкости после травмы. Смертность в течение 5 дней составляла 13% в экспериментальной группе и 25% – в контрольной. Частота развития органной дисфункции и 30-дневная смертность были подобны в обеих группах [20].
Проведено Европейское исследование (Vitris) с целью оценки влияния инфузии вазопрессина в качестве спасительной терапии на догоспитальном этапе геморрагического шока, который не реагирует на стандартную волемическую терапию [23].
Терлипрессин: синтетический аналог вазопрессина с более длительным периодом полураспада и продолжительностью действия. Вазопрессорный эффект реализуется посредством AVPR1a-рецепторов. Повышает тонус гладких мышц сосудистой стенки, вызывает сужение артериол, вен и венул, усиливает вазоконстрикцию путем подавления эндотелиального высвобождения оксида азота. Уменьшает кровоток в гладкомышечных органах и печени, понижает давление в системе портальной вены. Входит в протоколы лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при портальной гипертензии. Имеются данные о его успешном применении при пересадке печени, акушерско-гинекологических кровотечениях. Умеренно увеличивает реабсорбцию воды в почках.
В исследовании Vasopressin and Septic Shock Trial показана его эффективность при септическом шоке в качестве прессорного агента второй линии, в случаях неэффективности норадреналина [21].
Терлипрессин эффективен в сочетании с норадреналином у пациентов с сепсисом. По сравнению с отдельным использованием норадреналина небольшая доза терлипрессина (1,3 мкг/кг в час) вместе с непрерывной инфузией норадреналина уменьшает смертность и потребность в последнем, может ускорить стабилизацию гемодинамики, улучшить тканевой кровоток, насыщение крови кислородом, снизить уровень лактата и частоту осложнений (47% против 82,3% в группе норадреналина). Низкие дозы терлипрессина при непрерывной инфузии могут помочь достижению хорошего эффекта реанимации путем улучшения тканевого кровотока, стабилизации гемодинамики и защиты функции органа у больных с сепсисом, не вызывая побочных эффектов. Низкая доза терлипрессина может быть рекомендована в качестве первой линии вазопрессорного воздействия для рефрактерной гипотензии при тяжелом сепсисе или септическом шоке [22].
Левосимендан: неадренергический синсетизатор кальциевых каналов. Обладает сильным инотропным эффектом, повышает ЧСС; вызывает системную и легочную вазодилатацию путем активации АТФ-зависимых кальциевых каналов. Клинические эффекты левосимендана аналогичны таковым милринона. Сердечно-сосудистые эффекты включают повышение ЧСС, вазодилатацию. Его применение также ограничено из-за гипотензии и продолжительности действия (до 80 часов посредством активных метаболитов).
Эфедрин: не является катехоламином. Действует, аналогично эпинефрину, главным образом на α- и β-рецепторы, но с меньшей эффективностью. Способствует выделению эндогенного норадреналина из симпатических нейронов и ингибирует обратный захват норадреналина. Увеличивает ЧСС, СВ, АД, слабо проявляет инотропный эффект. Улучшает коронарный и мозговой кровоток, но может снижать почечный и спланхнический кровоток. Истощает эндогенный норадреналин, поэтому не подходит для длительной инфузии и используется редко, кроме случаев кратковременной гипотензии на фоне анестезии, в том числе спинальной. Увеличивает потребление кислорода миокардом. Вызывает расширение бронхов, стимуляцию дыхания, мидриаз и токолиз.
Допексамин: синтетический структурный аналог дофамина. Обладает большей эффективностью в отношении β2-адренорецепторов и низкой – в отношении дофаминергических рецепторов. Допексамин оказывает хронотропный и инотропный эффекты, вызывает вазодилатацию, особенно брыжеечных, скелетных и почечных сосудов.
Изопротеренол: катехолам, имеющий структурное сходство с адреналином. Является в первую очередь инотропным агентом. Обладает мощным β1- и β2-эффектом практически без α-активности. Его основные эффекты – инотропный, хронотропный, системная и легочная вазодилатация. Увеличивает сократимость, ЧСС и потребление миокардом кислорода. Несмотря на инотропное действие, системное расширение кровеносных сосудов, препарат уменьшает венозный возврат, что приводит к минимальному увеличению СВ и АДср. Изопротеренол, как правило, используют с целью хронотропного эффекта, он может быть полезным в лечении гипотензии, связанной с брадикардией или блокадой сердца.
Милринон и амрион: ингибиторы фосфодиэстеразы. Повышают уровень внутриклеточного цАМФ в миокарде и гладких мышцах сосудов, что приводит к увеличению сократимости миокарда и расслаблению гладких мышц вследствие легочной и системной вазодилатации, положительному инотропному эффекту. Милринон улучшает функцию правого желудочка при легочной гипертензии эффективнее, чем адренергические инодилататоры. Используют препарат для улучшения сердечной функции и лечения острой сердечной недостаточности. Кроме того, милринон улучшает диастолическое расслабление (люзитропия). Не являясь адренергическим агентом, он имеет преимущества, так как не зависит от применения β-блокаторов или сниженной реакции β-рецепторов при хронической сердечной недостаточности и не приводит к неблагоприятным эффектам, связанным со стимуляцией β-рецепторов. Сосудорасширяющие свойства милринона ограничивают его использование у пациентов с гипотензией и шоком. Период полураспада составляет 30-60 минут, что значительно больше, чем у адренергических инодилататоров.
Метараминол: оказывает прямое действие на α-адренорецепторы и увеличивает количество норадреналина в синаптической щели. Агонист β-адренорецепторов. Вследствие вазоконстрикции вызывает рефлекторную брадикардию и может привести к снижению СВ, может увеличить давление в легочной артерии. Используют во время хирургических операций или при критических состояниях для коррекции краткосрочных эпизодов гипотонии.
Эноксимон: селективный ингибитор фосфодиэстеразы. Демонстрирует, по сравнению с милриноном, меньший инотропный и хронотропный эффекты, но больший люзитропный. Способен увеличить метаболизм жиров по сравнению с глюкозой, что может быть полезным при септическом шоке.
Аминофиллин: этиленидиаминовая соль теофиллина. Широко используется при лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы. Также имеет умеренную инотропную активность.
Метиленовый синий: воздействуя на эндотелий и гладкие мышцы сосудов, ингибирует сосудорасширяющие эффекты оксида азота. Показана его эффективность при синдроме вазоплегии (АДср. 5 в 1 с), несмотря на инфузию вазоактивного агента. Синдром вазоплегии также обычно сопровождается низким давлением наполнения (ЦВД 2 мг/кг). Хотя целесообразность периоперационного применения метиленового синего считают спорной, из-за высокой смертности, связанной с периоперационным синдромом вазоплегии, его использование следует рассматривать в качестве спасательного средства в условиях рефрактерной гипотензии.
Глюкагон: полипептидный гормон. Инфузия его больших доз эффективна для лечения передозировки β-блокаторов, трициклических антидепрессантов и блокаторов кальциевых каналов. Глюкагон, как полагают, имеет свои собственные рецепторы, не связанные с адренергическими рецепторами. Их стимуляция вызывает повышение уровня внутриклеточного цАМФ, который способствует инотропному и хронотропному эффектам. Как правило, вводят 5 мг препарата болюсно с последующей инфузией от 1 до 5 мг/ч; чтобы достичь желаемого эффекта, можно титровать до 10 мг/ч.
Инсулин: высокие его дозы являются средством защиты сердечно-сосудистой системы от лекарственной токсичности. Инсулин имеет положительный инотропный эффект и способствует поступлению кальция в клетки. Инсулин был эффективен в эксперименте у животных при передозировке блокаторов кальциевых каналов и β-блокаторов.
Соли кальция: способствуют повышению АД и СВ без влияния на ЧСС за счет увеличения внутриклеточного пула кальция, что может быть эффективно в лечении передозировки β-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов.
Заключение
Несмотря на растущее число доказательств эффективности вазоактивных агентов при циркуляторном шоке, на сегодняшний день отсутствуют достоверные доказательства преимущества какого-либо из препаратов.
Выбор вазоактивного агента должен быть индивидуализирован на основании оценки гемодинамики и функции сердца конкретного пациента в конкретной клинической ситуации. Основная задача интенсивной терапии циркуляторного шока – коррекция имеющего место дефицита физиологической функции [25].
Достижение супрафизиологических значений СВ не показано и может причинить вред некоторым пациентам.
Если максимальные дозы первого фармакологического агента являются недостаточными для достижения целей, должен быть добавлен второй препарат с учетом различных механизмов действия, чтобы максимизировать эффект.
Пациенты, получающие вазоактивные агенты, должны пребывать под тщательным контролем и подвергаться частой повторной оценке для титрования минимальной эффективной дозы, чтобы избежать возможных негативных последствий.
Список литературы
1. Vincent J.L., De Backer D. Circulatory shock // N. Engl. J. Med. – 2013; 369: 172634.
2. Morozowich S.T., Ramakrishna H. Pharmacologic agents for acute hemodynamic instability: Recent advances in the management of perioperative shock – A systematic review // Ann. Card. Anaesth. – 2015; 18: 543-54.
3. Cecconi М. et al. Consensus on circulatory shock and hemodynamic monitoring. Task force of the European Society of Intensive Care Medicine // Intensive Care Med. – 2014; 40 (12): 1795-1815.
4. Сannon C.M., Braxton C.C., Kling-Smith M. et al. Utility of the shock index in predicting mortality in traumatically injured patients // J. Trauma. – 2009; 67: 142630.
5. Babaev A., Frederick P.D., Pasta D.J. et al. NRMI Investigators. Trends in management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock // JAMA. – 2005; 294: 44854.
6. Alberti C., Brun-Buisson C., Chevret S. et al. Systemic inflammatory response and progression to severe sepsis in critically ill infected patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2005; 171: 4618.
7. Hadian M., Pinsky M.R. Functional hemodynamic monitoring // Curr. Opin. Crit. Care. – 2007; 13: 31823.
8. Вeloncle F. et al. Does vasopressor therapy have an indication in hemorrhagic shock? // Annals of Intensive Care. – 2013; 3: 13.
9. Myburgh J. A. Fluid resuscitation in acute medicine: what is the current situation? // J. Intern. Med. – 2015; 277: 58-68.
10. Rossaint R., Bouillon B., Cerny V. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition // Critical. Care. – 2016; 20 (1): 100.
11. Djogovic D. et al. Vasopressor and Inotrope Use in Canadian Emergency Departments: Evidence Based Consensus Guidelines // CJEM. – 2015; 17 (S1): 1-16.
12. Møller M.H. et al. Scandinavian SSAI clinical practice guideline on choice of first-line vasopressor for patients with acute circulatory failure // Acta Anaesth. Scandinavica. – 2016; 60 (2016): 1347-1366.
13. Gamper G., Havel C., Arrich J. et al. Vasopressors for hypotensive shock // Cochrane Database Syst. Rev. 2016 Feb 15; 2: CD003709. doi: 10.1002/14651858. CD003709. pub4.
14. Schlichtig R., Kramer D.J., Pinsky M.R. Flow redistribution during progressive hemorrhage is a determinant of critical O2 delivery // J. Appl. Physiol. – 1991; 70: 16978.
15. Bangash M.N., Kong M.L., Pearse R.M. Use of inotropes and vasopressor agents in critically ill patients // Br. J. Pharmacol. – 2012; 165(7): 2015-2033.
16. Ellender T.J., Skinner J.C. The Use of Vasopressors and Inotropes in the Emergency Medical Treatment of Shock // Emerg. Med. Clin. N. Am. – 2008; 26 (2008): 759-786.
17. Kanter J., De Blieux P. Pressors and Inotropes // Emerg. Med. Clin. N. Am. – 2014; 32 (2014): 823-834.
18. Liu L., Tian K., Xue M. et al. Small doses of arginine vasopressin in combination with norepinephrine «buy» time for definitive treatment for uncontrolled hemorrhagic shock in rats // Shock. – 2013; 40(5): 398-406.
19. Cossu A.P. et al. Vasopressin in Hemorrhagic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Animal Trials // Bio Med. Research. International. – 2014; Vol. 2014: 421291.
20. Cohn S.M. et al. Impact of Low-dose Vasopressin on Trauma Outcome: Prospective Randomized Study // World Journal of Surgery. – 2011, Vol. 35, Is. 2, pp. 430-439.
21. Russel J.A. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock // The New England Journal of Medicine. – 2008; 358(9): 877-887.
22. Xiao X., Zhang J., Wang Y. et al. Effects of terlipressin on patients with sepsis via improving tissue blood flow // J. Surg. Res. – 2016; 200 (1): 274-82.