что такое валидация в фармацевтике
Что такое валидация в фармацевтике
ГОСТ Р 56431-2015/
GHTF/SG3/N99-10:2004
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
СИСТЕМА МЕНЕДЖМЕНТА КАЧЕСТВА
Руководство по валидации процессов
Quality management system. Medical devices. Process validation guidance
Дата введения 2016-07-01
Предисловие
1 ПОДГОТОВЛЕН Обществом с ограниченной ответственностью «МЕДИТЕСТ» (ООО «МЕДИТЕСТ») на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 436 «Управление качеством медицинских изделий»
6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Март 2020 г.
Введение
«Системы менеджмента качества. Руководящие указания по валидации процессов» первоначально завершены в 1999 г. и переизданы под названием «GHTF/SG3/N99-10:2004 (издание 2)» после пересмотра из-за изменений в ИСО 13485, который применяют в некоторых регулирующих системах. Руководящие указания по валидации процессов были пересмотрены начиная с раздела 0 по 3.4, рисунок 1 и приложение В. Выполненный пересмотр можно разделить на две части: 1) редакционный пересмотр терминологии в соответствии с ИСО 13485 (т.е. термин «система качества» изменена на термин «система менеджмента качества», «управление проектированием» изменено на «управление проектированием и разработкой»); 2) изменения на рисунке 1 и далее по тексту для отражения новых требований по валидации процессов, установленных в 7.5.2 ИСО 13485.
Настоящий стандарт оказывает помощь изготовителям в понимании требований системы менеджмента качества в отношении валидации процессов и имеет общее отношение к процессам производства медицинских изделий (включая монтаж и обслуживание). В настоящем стандарте приведены общие предложения в отношении того, как изготовители могут подготовить и выполнить валидацию процессов.
Термин «валидация процесса» использован в области медицинских изделий для обозначения того, что процесс был подвергнут такому тщательному рассмотрению, что на практике обеспечен результат процесса (продукции, услуги или иного). Это существенно необходимо, если соблюдение предварительно установленных требований к продукции можно проверить только путем разрушающего контроля.
Несоответствия в процессах могут стать очевидными только после последующей обработки полуфабриката продукта или применения готовой продукции. Валидация процесса демонстрирует, что если процесс выполняют в установленных границах, то процесс производства продукции будет стабильным в соответствии с предварительно определенными требованиями (при проектировании и разработке).
Медицинская промышленность связана с широким спектром технологий и областей применения: начиная от простых инструментов до сложных хирургических установок с компьютерным управлением, от имплантируемых винтов до искусственных органов, от тест-полосок на наличие сахара в крови до диагностических систем и лабораторного испытательного оборудования. Эти изделия изготавливают в компаниях разного размера, структуры, объема производства, с использованием различных технологий и методов менеджмента. Эти факторы, особенно объем производства и количество технологических операций на единицу (например, этапов пайки или сварки), существенно влияют на то, как фактически применяется процесс валидации. С учетом такого разнообразия настоящий стандарт не предлагает подробных методов внедрения и поэтому не должен быть использован для оценки соответствия требованиям системы менеджмента качества. Настоящий стандарт предназначен для пояснения требований системы менеджмента качества посредством практических объяснений и примеров принципов валидации процессов. Изготовители могут и должны использовать настоящий стандарт по применению процессов валидации с учетом специфики технологии применительно к конкретной ситуации.
Настоящий стандарт дает общие предложения по тому, как изготовители могут подготовиться к валидации процессов и ее осуществлению. Отдельные регулирующие требования определяют ответственность изготовителей в отношении процессов, требующих валидации, и квалификации работников, задействованных в валидируемых процессах. Независимо от метода, используемого для валидации процесса, записи по всей деятельности при валидации и окончательный результат должны быть документированы.
Кроме того, что осуществление процесса валидации является обязательным требованием, изготовитель может валидировать процесс для улучшения качества в целом, устранения отходов, уменьшения затрат, повышения удовлетворенности потребителей или по другим причинам. В сочетании с должным управлением деятельности по проектированию и разработке валидированный процесс может привести к сокращению времени выпуска на рынок новой продукции.
Для управления многими процессами используют компьютеры. Несмотря на то что программные средства компьютеров могут считаться составной частью процесса, настоящий стандарт не охватывают валидацию программных средств.
Некоторые обязательные требования констатируют, что каждый процесс, который не может быть верифицирован последующим мониторингом или измерениями, должен быть валидирован. Настоящий стандарт предназначен для поддержки решений в отношении необходимости валидации.
1 Назначение и область применения
1.1 Назначение
Настоящий стандарт предназначен для содействия изготовителям в понимании требований системы менеджмента качества в отношении валидации процессов.
1.2 Область применения
Настоящий стандарт имеет общее отношение к производственным процессам (включая процессы монтажа и технического обслуживания) медицинских изделий. Специальные рекомендации для верификации выходных данных проектирования и валидации проекта включены в документы GHTF, касающиеся управления проектами.
2 Определения
В настоящем стандарте применимы следующие термины с соответствующими определениями. В отдельных стандартах могут встречаться термины, отличающиеся от приведенных.
2.1 установочная квалификация (installation qualification, IQ): Предоставление объективных свидетельств того, что все ключевые аспекты установки оборудования для процессов и вспомогательных систем соответствуют техническим требованиям изготовителя и что рекомендации поставщика оборудования должным образом учтены.
2.2 операционная квалификация (operational qualification, OQ): Предоставление объективных свидетельств того, что границы управления процессом и пределы выполняемых действий приводят к созданию продукции, удовлетворяющей всем установленным требованиям.
2.3 эксплуатационная квалификация (performance qualification, PQ): Предоставление объективных свидетельств того, что процесс при возможных условиях стабильно производит продукцию, которая удовлетворяет всем установленным требованиям.
2.4 валидация процесса (process validation): Предоставление объективных свидетельств того, что на выходе процесса стабильно получается результат или продукция, удовлетворяющие установленным требованиям.
2.5 протокол валидации процесса (process validation protocol): Документ, определяющий, как валидацию будут проводить, включая параметры испытаний, характеристики продукции, технологическое оборудование и контрольные точки, которые устанавливают приемлемые результаты испытаний.
2.6 верификация (verification:): Подтверждение на основании проверки и представления объективных свидетельств того, что установленные требования были выполнены.
3 Валидация процессов в рамках системы менеджмента качества
Валидация процессов является частью интегрированных требований системы менеджмента качества. Валидацию осуществляют в рамках системы, включающей управление проектированием и разработкой, управление процессами и корректирующие и предупреждающие действия.
Взаимосвязь управления проектированием и процесса разработки может быть очень тесной для некоторых технологий. Для других видов деятельности взаимосвязь может быть косвенной. Продукцию следует спроектировать продуманно, чтобы она выдерживала изменения технологического процесса, и применять воспроизводимый и стабильный технологический процесс для постоянного обеспечения безопасности продукции и функционирования надлежащим образом. Часто это приводит к интерактивным разработкам продукции и деятельности по процессам.
Ежедневную деятельность по мониторингу и измерению проводят в соответствии с планом управления процессом, который часто разрабатывают при валидации процесса.
Корректирующие действия часто выявляют недостаточную валидацию процесса/процессов. Во все корректирующие действия следует включать рассмотрение выполнения валидации и/или повторной валидации процессов.
3.1 Решение по валидации процессов
Модель, представленная на рисунке 1, может быть полезна для определения того, следует или нет валидировать процесс.
Приведенная модель описывает дерево принятия решения, которому изготовитель может следовать для принятия решения о необходимости валидации процесса. В этой модели рассмотрен самый простой процесс, однако многие реальные процессы могут быть более масштабными и/или состоять из совокупности подпроцессов.
Для каждого процесса следует установить технические требования, описывающие параметры процесса и требуемый результат. Изготовителю необходимо принять во внимание возможность верификации последующим мониторингом или измерениями результатов процесса А. При положительном ответе нужно убедиться, достаточна ли только верификация для исключения недопустимого риска и является ли решение рентабельным В. Если проведение верификации достаточно, то результат процесса следует верифицировать, а процессом следует управлять соответствующим образом С.
Если результат процесса нельзя верифицировать, то следует принять решение о валидации процесса D; альтернативой может стать перепроектирование продукции или процесса для уменьшения отклонений и улучшения продукции либо процесса Е. Изменение технологического процесса, кроме прочего, может привести к необходимости валидации процесса, даже если ранее для этого требовались только верификация и управление.
Риск или затраты могут быть также снижены путем изменения проекта (перепроектирование) продукции или процесса таким образом, что простая верификация окажется приемлемым решением Е.
3.2 Примеры
1 Процессы, которые следует валидировать:
— процессы, связанные с обеспечением чистоты помещений;
— процессы асептической расфасовки;
— процессы герметизации стерильных упаковок;
— процессы нанесения покрытий;
— процессы опрессовки пластмасс под давлением.
2 Процессы, которые могут быть удовлетворительно охвачены верификацией:
— процессы ручной резки;
— процессы проверки цвета, мутности, показателя рН для растворов;
— визуальный контроль печатных плат;
— процессы изготовления и испытания электропроводки.
3 Процессы, которые можно верифицировать, но для которых по коммерческим соображениям выбрана валидация:
— некоторые процессы очистки;
— некоторые процессы ручной сборки;
— процессы резки с программным управлением;
— некоторые процессы расфасовки.
Несмотря на то, что результат процесса может быть верифицирован, используемые компьютерные программные средства должны быть валидированы в отношении предназначенного применения.
Валидация фармакопейных методов. Определение, применение
» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>
Валидация фармакопейных методов. Глава 19.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВАЛИДАЦИИ
Одним из аспектов формирования гармонизированных требований к качеству ЛС является внедрение валидированных методик.
Валидация метода (Method validation) — это подтверждение обоснованности выбора метода для определения показателей и норм качеств фармацевтической продукции по каждому разделу НД.
Валидация позволяет гарантировать, что аналитическая методология является точной, специфичной, воспроизводимой и правильной в пределах диапазона, в котором анализируется объект – ЛС. Валидация – это «процесс обеспечения обоснованного доказательства, что данный метод делает то, для чего он предназначен. Валидация аналитического метода проводится с целью подтверждения его адекватности цели использования.
ПАРАМЕТРЫ ВАЛИДАЦИИ (ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ТЕРМИНЫ)
Правильность (точность) аналитического метода характеризует близость результатов испытаний, полученных данным методом, к истинному значению.
При количественном определении лекарственного вещества этот параметр может быть установлен путем применения аналитического метода к анализируемом объекту с использованием стандарта известной степени чистоты или путем сравнения результатов, полученных предлагаемой аналитической методикой, с результатами, получеными другой независимой методикой, правильность которой известна.
В случае количественного определения вешества в лекарственной форме правильность аналитической методики устанавливается по результатам ее применения к анализу модельной смеси, включающей все компоненты лекарственной формы.
Правильность методики количественного определения идентифицированных примесных соединений устанавливается по результатам анализа методом добавок. При отсутствии образцов примесных соединений или в случаях, когда структура их не установлена, правильность предлагаемой методики их определения должна быть подтверждена результатами анализа другой аналитической методикой с охарактеризованной правильностью.
Воспроизводимость аналитического метода характеризует степень совпадения результатов индивидуальных испытаний при многократном его использовании. Она выражается величиной стандартного отклонения, коэффициентом вариации и доверительным интервалом и устанавливается при количественном определении не менее 9 аликвот образца, позволяющем статистически рассчитать эти параметры.
Воспроизводимость определяется в процессе разработки методики, характеризует надежность анализа в выбранных параметрах метода. Если измерения подвержены вариациям в условиях анализа, в методику должно быть включено соответствующее примечание.
Воспроизводимость хроматографических методик должна гарантироваться параметрами пригодности системы.
Межлабораторная воспроизводимость аналитического метода показывает степень воспроизводимости результатов испытаний, выполненных в различных лабораториях на соответствующем оборудовании, разными аналитиками, в разное время.
Специфичность аналитического метода определяется его способностью достоверно определять лекарственное вещество в присутствии примесных и вспомогательных веществ.
Специфичность оценивается при валидации методов, применяемых для идентификации лекарственных веществ, определения примесей, установления количественного содержания вещества в образце и лекарственной форме.
Специфичность методик, применяемых для каждого из этих испытаний, достигается использованием стандартных образцов и может быть дополнительно подтверждена методом добавок соответствующих количеств лекарственного вещества и/или примесей, вспомогательных веществ. В случаях, когда примесные соединения не идентифицированы, специфичность предлагаемой методики должна быть обоснована результатами определений другим, независимым валидным методом.
Предел обнаружения выражается минимальным содержанием анализируемого вещества в образце, которое может быть обнаружено с помощью данной методики. Эта величина характеризует способность аналитической методики определять концентрации вещества выше и ниже требуемого уровня. Предел обнаружения обычно выражается как концентрация анализируемого вещества (например, в процентах или долях на миллион — ppm) в образце и используется главным образом для испытаний на чистоту.
Для неинструментальных методов предел обнаружения устанавливается визуально. В случае использования инструментальных методов, имеющих фоновый сигнал, устанавливается минимальная концентрация, при которой анализируемое вещество может бьггь достоверно обнаружено. В таких случаях соотношение аналитического сигнала анализируемой пробы и фона составляет 2:1 или 3:1.
Предел обнаружения для инструментальных методов может быть установлен расчетным путем с использованием величины стандартного отклонения и угла наклона калибровочной кривой.
Предел количественного определения — это минимальное содержание анализируемого вещества, которое может быть количественно определено с приемлемой точностью и воспроизводимостью. Предел количественного определения выражается как концентрация анализируемого вещества в образце (в процентах, ppm). Данный параметр характеризует методику количественного определения низких концентраций вещества в образце (например, примесей в лекарственном веществе или лекарственных формах).
Установление предела количественного определения может проводиться визуально как для инструментальных, так и для неинструментальных методов, а также расчетным путем на основании величины стандартного отклонения и угла наклона калибровочной кривой.
Линейная зависимость устанавливается на основании результатов испытаний, которые пропорциональны концентрации анализируемого вещества в образце в пределах аналитической методики. Линейность результатов может быть представлена графически в виде зависимости аналитических сигналов от концентрации вещества (не менее 5).
Аналитическая методика должна быть охарактеризована следующими параметрами для подтверждения линейности: коэффициент регрессии, угол наклона линии регрессии и остаточная сумма площадей.
Аналитическая область методики, в пределах которой соблюдается линейная зависимость, охватывает интервал между верхним и нижним пределами анализируемого вещества (включая эти пределы), в интервале которых данная методика обеспечивает его определение с требуемыми воспроизводимостью и точностью.
Аналитическая область обычно выражается в тех же единицах, что и результаты испытаний, полученных с помощью данной медодики, – в процентах, миллионных долях.
Аналитическая область методики составляет:
Для фармакологически активных или токсичных примесей предел количественной оценки должен быть соразмерен уровню, на котором примесь должна контролироваться. Если установление количественного содержания и контроль примесей выполняются одновременно и при этом используется 100% стандартный образец, линейность должна охватывать область «от установленного уровня до 120% от уровня се содержания», регламентированного ИД.
Пригодность системы — это интегральная часть многих аналитических методик, которая показывает надежность анализа в заданных условиях его проведения. Параметры пригодности системы обеспечивают соблюдение валидности метода в случаях, когда в процессе анализа возможны некоторые внутрилабораторные изменения условий анализа. Например, для метода ВЭЖХ в наибольшей степени подвергаются изменениям стабильность аналитических растворов, pH подвижной фазы, ее состав, различные серии колонок, температура, скорость потока.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Валидация фармакопейных методов проводится на этапе подготовки НД на новые ЛС или при пересмотре их в дальнейшем.
Валидации подвергаются аналитические методы, применяемые для:
Ревалидация необходима в случаях, когда произошли изменения в синтезе лекарственного вещества; составе лекарственного средства; а н алити ч ее кой методике.
Степень значимости каждого из параметров валидации представлена в табл. 73.
Примечание: — не значим, + имеет значение, ++ имеет большое значение, +++ имеет очень большое значение.
Валидация оборудования (на фармацевтических предприятиях)
Одним из требований при установке нового оборудования на фармацевтических предприятиях является валидация этого оборудования. В зависимости от установленного порядка проведения процесса валидации и варификации выносится решение о необходимости их проведения. Как правило, валидация (аттестация) оборудования необходима для машин, работа которых напрямую может повлиять на качественные характеристики продукта. Так, например, при производстве лекарств валидация должна быть провоизведена для миксера или таблеточного пресса (и т.п.) так как они находятся в непосредственном контакте с веществом лекарства и нарушения в работе оборудования могут привести к изменению свойств лекарства (неправильная пропорция веществ, неправильная общая масса, возможные загрязнения). Машины для групповой упаковки продукта в термоусадочную плёнку собирают уже закрытые контейнеры и не влияют на содержимое контейнеров.
Что же такое валидация и верификация?
Стандарт ИСО 9000:2000 ( ISO 9000:2000) даёт определение как:
“Верификация – подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что установленные требования были выполнены”. Если образно, то верификация — это процедура сопоставления того, что сделано (или еще пока делается), с тем, что было задумано (предписано) сделать, т.е. сопоставление законченного или промежуточного результата с входными требованиями — «взгляд назад». Дословный перевод с английского:
“Валидация – подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены”. Образно говоря, валидация — это процедура сопоставления того, что задумано сделать (или еще пока делается), с тем, что необходимо потребителю для конкретного применения, т.е. сопоставление планируемого или промежуточного результата деятельности с текущими выходными требованиями — «взгляд вперед». Дословный перевод с английского:
validation = 1) ратификация, утверждение Syn: ratification 2) легализация; признание законной силы, придание юридической силы
Верификация является инструментом валидации, её частью.
Для признания законной силы, придания юридической силы = для валидации – необходимо подтверждение того, что на разных стадиях данный процесс выполняет необходимые требования (путём верификации). Типичный пример верификации – это испытание оборудования: имея на руках необходимые требования для машины мы сличаем их с тем, что делает машина в той или иной ситуации. Результатом верификации (сличения, тестирования) является вывод о том подходит-ли данная машина для выполнения необходимой работы.
“Отечественным практикам более привычно действие, называемое теперь верификацией. В плановой экономике было главным, чтобы продукция (готовое изделие или проект) отвечала плану, заказу или иным заданным документированным требованиям. Насколько готовая продукция подойдет для конечного потребителя, предприятие не сильно заботило. По его мнению, это проблема заказчика: «Что вы заказали, то мы и сделали. Какие могут быть претензии?! Так что берите и скажите спасибо».
Валидация — действие, более ориентированное на рыночные отношения. Если выпущенная продукция, даже полностью соответствующая первичному заказу, не удовлетворяет потребителя, ваша принципиальная правота ничего кроме убытков вам не даст. По мере исполнения заказа или удовлетворения ранее выявленных потребностей потенциального потребителя необходимо постоянно интересоваться, не поменялись ли потребности конкретного заказчика или неопределенного потребителя (проводя, например, маркетинговые исследования и анализируя их результаты). Если этого не делать, есть риск изготовить невостребованную продукцию и понести не только значительные экономические потери, но и подорвать свою репутацию” (“КАК СОКРАТИТЬ ОБЪЕМ ДОКУМЕНТАЦИИ СМК”, Е. Филатов).
В разделах стандарта ИСО9001:2000 ( ISO 9001:2000), разделы п. 7.3.5, 7.3.6 и 7.5.2 даётся такое пояснение:
“7.3.5. Верификация проекта и разработки. Верификация должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями (п. 7.3.1), чтобы удостовериться, что выходные данные проектирования и разработки соответствуют входным требованиям:”.
“7.3.6. Валидация проекта и разработки. Валидация проекта и разработки должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями (п. 7.3.1), чтобы удостовериться, что полученная в результате продукция соответствует требованиям к установленному или предполагаемому использованию, если оно известно. Где это практически целесообразно, валидация должна быть завершена до поставки или применения продукции:”.
“7.5.2. Валидация процессов производства и обслуживания. Организация должна подтверждать все процессы производства и обслуживания, результаты которых нельзя проверить посредством последовательного мониторинга или измерения. К ним относятся все процессы, недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или после предоставления услуги. Валидация должна продемонстрировать способность этих процессов достигать запланированных результатов:”
Шаги валидации, документы:
1) Составляется главный план валидации (Validation Master Plan (VMP) = Equipment Validation Plan (EVP) = Equipment Master Validation Plan (EVMP))
2) Подготавливается документ квалификации монтажа и места установки оборудования = Installation Qualification ( IQ )
3) Подготавливается документ квалификации функционирования систем оборудования = Operation Qualification ( OQ )
5) По результатам квалификаций ( IQ / OQ / PQ ) издаётся документ Final Report ( FR ) – общий рапорт по результатам валидации.
— переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем (отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.);
— выявления нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса;
— плановой валидации с учетом соответствующих графиков.
Отчет о проведении валидации должен содержать:
— цель;
— исходную информацию;
— сведения о калибровке измерительных средств;
— протоколы полученных результатов по проверке соответствия монтажа, работоспособности оборудования и условий и параметров технологического процесса спецификациям и нормативной документации;
— анализ полученных результатов, предложения и выводы;
— требования по проведению повторной проверки.
Библиография:
1) ГОСТ Р 52249-2004 НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ПРАВИЛАПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS (GMP), ГОСТ Р 52249-2004
2) ОСТ 42-510-98 ПРАВИЛА ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ( GMP ) Москва – 1998
3) МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ. ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВАЛИДАЦИЯ. Основные положения. Москва – 2001