что такое системное воспаление организма

Что такое системное воспаление организма

Руднов В.А.

Заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии УГМА, Екатеринбург

Notae vero inflammationis sunt quator, rubor

et tumor, cum calore et dolore

Резюме

В работе отражена эволюция взглядов на природу воспаления. Сформулированы современные представления о системной воспалительной реакции. Показана роль СВР в генезе полиорганной недостаточности. Расшифровка процесса СВ явилась побудительным мотивом для разработки новых направлений терапии. В реализации данного направления доказана эффективность использования активированного протеина С, стресс-доз гидрокортизона, протективной вентиляции лёгких. Дальнейшая разработка проблемы должна быть направлена на определение маркеров СВ, обладающих наибольшей информационной ценностью в плане диагностики синдрома, определения тяжести состояния, ответа на проводимую терапию и исхода.

Эволюция взглядов на природу воспаления на протяжении всей истории человеческого общества во многом является отражением развития фундаментальных общебиологических представлений реакции организма на повреждение.

И.И. Мечников (1883), по сути дела был, первым, кто заложил основы научной разработки проблемы воспаления, определив его как протективную концентрацию фагоцитов в зоне альтерации [2].

Технологическая революция, бурное развитие молекулярной биологии, иммунологии, биохимии, генетики создали фундаментальные предпосылки для существенного углубления знаний по ключевым медицинским проблемам. Обобщение огромного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего, в том числе, и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, некротизирующий панкреатит и др.

Основное содержание современных представлений о воспалении можно свести к следующим положениям:

— Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов является Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток [3, 6]. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций.

— При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение некоторые из цитокинов: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TGF-b, INF-g могут проникать в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные эффекты. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции.

Очевидно то, что характер повреждения может, в некоторых случаях, приобретать системный характер, и это обстоятельство в корне меняет суть воспалительного процесса в целом.

По мнению В.А. Черешнева и соавт.[1,6] принципиальные отличия системного от «классического» воспаления выражаются в развитии ответа на системную альтерацию, а провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою протективную основу по локализации факторов повреждения, и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

Терминология и клинико-лабораторные критерии системного воспаления

Диагностика SIRS базируется на основании регистрации, по крайней мере, двух из четырёх клинико-лабораторных параметров:

1) температура > 38o C или 90 ударов/мин; 3) ЧД > 20 дыхательных движений/мин или РаСО2 12х109/л или

Источник

Системное воспаление — старение человека

Системное воспаление истощает пул стволовых клеток, лишая органы и ткани способности к восстановлению, а в результате вызывает старение человека.

Для того чтобы определить наличие очагов воспаления в организме существует специальный способ – анализ на С реактивный белок. Когда анализ на С реактивный белок показывает наличие воспаления, а видимого воспаления в организме не наблюдается (например: воспаление лёгких, воспаление сустава и т.п.), то есть веское основание предположить, что данное системное воспаление происходит из-за активного атеросклеротического процесса в сосудах. Помимо того, что системное воспаление в сосудах приводит к их закупорке холестериновыми бляшками (результат – инсульт и инфаркт), есть и ещё одно очень плохое последствие. Системное воспаление – это реакция иммунной системы, которая в период воспаления работает с повышенной нагрузкой. Постоянное воспаление истощает иммунную систему организма. Результат – аутоиммунные реакции организма, которые могут не только принести неприятности (например — аллергия, псориаз), но также закончиться летально (например: красная волчанка или аутоиммунная анемия).

Для того чтобы затормозить старение человека в результате системного воспаления, необходимо использовать противовоспалительные средства. К таким средствам относятся:

1. Глюкозамин сульфат подавляет воспаление в лёгких курильщиков >>

ингибирует NF-kB, а значит подавляет воспаление>>

понижает силу системного воспаления

2. Метформин ингибирует экспрессию рецептора RAGE, который отвечает за воспаление в результате воздействия конечных продуктов гликирования >>

В процессе старения увеличивается уровень «вялотекущего» воспаления [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23746838]. Основные причины «вялотекущего» воспаления, которых можно избежать – это хронические психосоциальные стрессы, плохое питание, малоподвижный образ жизни, ожирение, курение, аллергии, плохой уход за зубами, дефицит сна, дефицит солнца, возрастные заболевания [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24228900]. Хотя удаление гена RIP3, увеличивало продолжительность жизни мышей с дисфункцией метаболизма холестерина [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26283397] и снижало уровень экспрессии целого ряда маркеров воспаления. Однако, это не влияло на скорость их старения [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638422].

Каждую неделю появляются публикации новых научных исследований, и становятся известны новые средства, позволяющие продлевать жизнь человеку и улучшать качество жизни. Наука очень быстро развивается. Предлагаем Вам стать постоянным подписчиком на свежие статьи этого научного блога, чтобы не упустить все самые передовые новости.

Уважаемый читатель. Если Вы находите материал данного блога полезным и имеете желание, чтобы данная информация была доступна всем, то можете помочь в раскрутке блога, уделив этому всего пару минут Вашего времени. Для этого пройдите по ссылке.

Рекомендуем также прочитать:

Добавить комментарий Отменить ответ

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

50 комментариев к «Системное воспаление — старение человека»

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Люба. Есть и гораздо более сильные. Но из тех, что жизнь продлевают — глюкозамин один из лучших.

А какие более сильные — Аспирин и ему подобные (5-АСК)?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Это зависит от ткани. Например, в эндотелии сосудов телмисартан сильнее глюкозамина. Из вредных для суставов — это НПВП

— Получается, если всему виной иммунная система, которая вызывает воспаления, иммунитет надо не повышать, а снижать?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Снижать и понижать — это ненаучные термины. Я это пишу для простоты. На самом деле всё намного сложнее. Поэтому его нужно омолаживать — это будет точнее.

Хотелось бы увидеть статью по проблеме целлюлита в организме. И не с точки зрения красоты тела, а как раз советы о том, как можно уменьшить эти бугры и комочки не только в коже, но и в мышцах. Это все зависит, как я понимаю, от обмена веществ. Как его можно подстегнуть? Стоит ли это делать? И вообще, целлюлитные образования мешают нормальному кровеобмену в тканях… есть ли способы уменьшить или избавиться от этого?

К вниманию! Витамин B5 (пантотеновая кислота) подавляет воспаление при относительно высоких дозировках!

«»Исследования показали, что витамин В5, может помочь с болезненными симптомами ревматоидного артрита. У людей с Ревматоидным артритом более низкий уровень витамин B5 в крови, чему здоровых людей.
Более низкий уровень витамина B5 связан с самыми серьезными симптомами артрита: сильная выкручивающая боль, воспаление.
Ученые выявили, что более высокие дозы витамина B5 могут помочь снять воспаление и боль у людей, страдающих от Ревматоидного артрита. (. )
Помогает справится с прыщами и защищает здоровье кожи
Еще одна польза витамина B5 поддержка здоровья кожи и волос. Витамин B5 уменьшает появление преждевременного старения: морщины, пигментные пятна. Исследования также показали, что Витамин B5 играет важную роль в пигментации и росте волосяных фолликулов, сдерживает раннюю седину.»»

Надо бы оригинал этого исследования найти. А ещё B5 — пантотеновая кислота это 18% прибавка к продолжительности жизни мышей в старых исследованиях.

Дмитрий, как у вас с кровью при таких дозах, я про разжижение?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Александр. При каких дозах?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Нет. по 500 мг — это для защиты от рака и это доза только под наблюдением врача должна употребляться. Любое кровотечение потом будет сложно остановить. А вот по 250 мг 1 раз в два дня — это в самый раз. Или по 100 мг в сутки. Я уже давно по 500 не пью.

Дмитрий, посоветуйте как избавиться от грибковых заболеваний типа кандида. Спасибо Вам за статьи.

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Лидия. Я занимаюсь старением.

Лидия, давайте начнем с натуральных йогуртов, без добавок и красителей. Кстати, Мечников, русский ученый, как раз открыл йогурт в болгарии, когда изучал питание долгожителей (90 лет и более), которых там оказалось большое количество.
Очновной компонент йогурта (Мечниковской простакваши), болгарская палочка и термофильный стрептококк. Эти пробиотики побеждают кандиду в кишечнике, соответственно, будут оказывать общее укрепляющее действие на организм и побеждать и локально. Кандида гибнет в щелочной среде, если есть на каже, можно делать ванны с содой.

В подтверждение связи воспаления и долгожительства:
vesti.ru/doc.html?id=2649942&tid=107661

Перед приемом глюкозамина СРБ был 3,1 (норма 0-1), после 3-х мес. приема глюкозамина в дозе 1500 мг СРБ стал 3,5. С чем это связано? Что можно еще сделать, чтобы снизить уровень СРБ? Метформин вызыает сильную тошноту и слабость. Аспирин нельзя — эрозивный гастрит. Спасибо!

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Ирина
Что вы кушаете, какие препараты применяете (полный список)
Где покупали глюкозамин и какой?

Питание обычное с мясом, рыбой, минимум молочного. Принимаю никотинамид рибозид, доксициклин 100 мг по 10 дней в месяц — 5 мес, карведилол 25 мг вечером, мелатонин 5 мг на ночь, 3 мес. Глюкозамина сульфат 1500 мг фирмы Doctor Best (заказывала на iHerb). Кроме этого принимаю эутирокс 50 мкг утром — аутоиммуный тиреоидит. Еще высокий уровень мочевой кислоты.

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Попробуйте пересдать через пару недель. С-реактивный белок поднимается и на простуду даже.

Дмитрий, в комментариях вы написали, что кроме глюкозамина и метформина есть еще средства, подавляющие системное воспаление. Не могли бы их перечислить? Спасибо!

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Телмисартан, капуста брокколи.

И как вы относитесь к статинам с целью снижения системного воспаления?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Закаляться. Правильно — постепенно снижая температуры питьевой воды на 1 градус раз в неделю. Вылечить кариес везде.

у меня были похожие проблемы. в итоге оказалось что это последствия изжоги.

Подскажите, пожалуйста. Не может ли при длительном приеме витаминов в высоких дозах, в которых их невозможно получить из пищи, что организм к ним «привыкнет» и при отмене будет хуже, чем до?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Не увидела в каких единицах измерения СРБ должен быть до 1, в анализе у себя вижу мг/л и норма указана до 5

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

норма до 1 по нашим данным. В медицине выше

Дмитрий, приветствую Вас! А как вы относитесь к такому сочетанию для борьбы с воспалением: комбинация рыбьего жира, богатого кислотой омега-3 и аспирина.
Как сообщается meddaily.ru/article/25Feb2013/resolvin:
«Об этом говорится в отчете в журнале Chemistry and Biology. Оказывается, аспирин инициирует выработку молекул резолвина. Резолвин же «выключает» воспалительную реакцию.
Как было доказано, резолвин D3, полученный с помощью кислоты омега-3, дольше присутствует в местах воспаления, чем резолвин D1 или резолвин D2, вырабатываемые без помощи кислоты, говорит доктор Чарльз Серхан из Женского госпиталя Бригама и Гарвардской медицинской школы.
Аспирин также способен инициировать выработку резолвина D3. Он изменяет воспалительный энзим, тем самым, не давая образовывать молекулам, стоящим за распространением воспаления. Это еще один механизм, останавливающий воспаление. Как показал эксперимент с грызунами, оба процесса подавления воспаления прекрасно работают.»

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Всё это хорошо, когда работает на людях. Многие эффекты на мышах на людях не подтверждается.

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

это метаболит какойто от цианокобаламина, у него нормы 25 — 165

холотранскобаламин (активный B12) может, вроде, более точно показывать дефицит витамина, т.к. он — его реально используемая форма.
в Гемотесте этот анализ был дешевле значительно чем на цианокобаламин. А в openLongevity все отсылки на цианокобаламин. Может, имеет смысл перейти на эту другую форму как более информативную.

Системный ацидоз легко объясняет причину воспаления. Потому как ацидоз и воспаление это симбиотически связанные факторы. Одно, без другого не бывает. Достаточно рассмотреть описание локального воспаления-ацидоза, сразу станет понятно, что происходит в организме стареющего человека. Вплоть до оксидативного стресса, холестерина, высокого уровня инсулина при высоком сахаре и как следствие повышенный ИФР-1, хрупкость сосудов, стеноз сосудов, холестерин в сосудах, густая кровь склонная к образованию тромбов и т.д. и т.п.. Всё это элементы защиты первичного плана. Но на системном плане убийственны для человека.

Ацидоз и является причиной системного воспаления, а воспаление поддерживает ацидоз….

Дмитрий, добрый день! Мучает аллергия в виде зуда кожи, как почешешь вспухает красными полосами или волдырями. похожими на укусы насекомых. Подскажите пожалуйста что сдать и чем лечить! С уважением

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

А аллергия — это проявление воспаления в организме?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Аллергия дает воспаление

Дмитрий, спасибо за разъяснение, а как антигистаминные препараты влияют на продолжительность жизни и на воспаление, вызванное аллергией? С уважением

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

антигистаминные (блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов)- возможные геропротекторы

Дмитрий, может ли это означать, что если аллергия мучает практически постоянно, можно ли принимать антигистаминные на постоянной основе? Или это вредно для организма? Как вы относитесь к новым препаратам третьего поколения типа левоцетиризина? Огромное спасибо за помощь!

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Воспаление, но не длина теломер, предсказывает успешное старение у долгожителей
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Состояние тренированности в видах спорта на выносливость снижало уровень воспаления в скелетных мышцах, но не замедляло старение скелетных мышц у пожилых по сравнению с молодыми испытуемыми.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32691630

Дмитрий добрый день! Как боритесь со спортивными микро травмами, если такие случаются? У меня на брусьях по многу месяцев болит то часть груди, то плечо, ибупрофен, магний, голод не помогают, первый подход дается через сильную боль, дальше чуть лучше. Месяц отдыхать не хочу, лучше терпеть боль.

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Таблетки — это магия. Они не работают при малых травмах. Я даю полный покой, сразу в ту же секунду, как обнаруживают травму. А потом через несколько дней или недель (зависит от травмы) начинаю лечебную физкультуру (ЛФК) для травмированной часи тела. Без ЛФК не восстановить

Добавить комментарий Отменить ответ

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Источник

Хроническое воспаление при старении

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Хроническое воспаление при старении

Fumihiro Sanada1, Yoshiaki Taniyama1,2*, Jun Muratsu1,2, Rei Otsu1, Hideo Shimizu1, Hiromi Rakugi2 and Ryuichi Morishita1*

1Department of Clinical Gene Therapy, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan
2Department of Geriatric and General Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan

Оригинал статьи: © 2018 Sanada, Taniyama, Muratsu, Otsu, Shimizu, Rakugi and Morishita, распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: © 2021 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Аннотация

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Ключевые слова: Хроническое Воспаление, Старение, Клеточное Старение, Старение Иммунитета, Провоспалительные Цитокины, Система Свертывания Крови, Дисбактериоз Кишечника, Chronic Inflammation, Aging, Cell Senescence, Immunosenescence, Proinflammatory Cytokines, Coagulation System, Gut Dysbiosis

В процессе биологического старения системное воспаление прогрессирует в отсутствие патогенных факторов («воспалительное старение», «inflammaging») и характеризуется резистентностью к гиполипидемической (снижение уровня липопротеинов низкой плотности, ЛПНП) и гипотензивной (контроль активности ренин-ангиотензиновой системы, РАС) терапии.

При клеточном старении центральными звеньями патогенеза хронического воспаления являются иммунная дисрегуляция и нарушение активности системы свертывания крови. Обзор посвящен рассмотрению молекулярно-генетических механизмов персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение, и его роли в патогенезе возрастных заболеваний.

Введение

Системное воспаление при старении – один из главных элементов патогенеза сердечно-сосудистых, эндокринных и онкологических заболеваний (1), распространенность которых неуклонно растет с каждым годом. Несмотря на центральную роль немедикаментозной терапии (изменение образа жизни и рациона питания, снижение влияния сопутствующих факторов риска) в профилактике возрастных заболеваний, требуется разработка фармакологических подходов, основанных на регуляции ключевых клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в прогрессировании хронического воспаления.

Важную роль в прогрессировании хронического воспаления играют диетические факторы, старение клеток, снижение уровня половых гормонов и курение. Кроме того, в процессе старения наблюдается повышение уровня циркулирующих провоспалительных факторов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (2), способствующих повреждению ДНК, развитию мышечной атрофии, метаболических нарушений и онкологических заболеваний. Повышение образования и секреции ИЛ-6 и ФНО-α при старении также наблюдается в адипоцитах висцеральной жировой ткани (3, 4), увеличение количества макрофагов в которых пропорционально значениям индекса массы тела (ИМТ) и является важным биомаркером хронического воспаления и предиктором инсулинорезистентности у людей с ожирением (5, 6). Среди факторов внешней среды повышению уровня провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНО-α и интерлейкина-1-β (ИЛ-1-β) – в крови способствуют хроническое воздействие сигаретного дыма, психоэмоциональный стресс и воспалительные заболевания полости рта (7). Однако системное воспаление низкой интенсивности персистирует даже после коррекции провоспалительного статуса – уровня ЛПНП и активности РАС – и отказа курения, что указывает на существование секреторного фенотипа клеток, ассоциированного со старением (senescent associated secretory phenotype, SASP) и иммунологического импринтинга. В обзоре рассмотрены данные о ключевых биомаркерах, молекулярных механизмах и сигнальных каскадах, участвующих в развитии системного воспаления низкой интенсивности в процессе биологического старения (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярные элементы системного воспаления, ассоциированного со старением: старение клеток, нарушение гемостаза, накопление клеточного детрита (в т.ч. циркулирующей митохондриальной ДНК, цмДНК), дисбактериоз и иммунная дисфункция. Дополнительные факторы: возраст, окислительный стресс, циркулирующие микроРНК и агалактозилированные N-гликаны.

Источники медиаторов хронического воспаления при старении

Острое воспаление – ключевой компонент в механизме формирования иммунного ответа на воздействие патогена или повреждение тканей и активации регенерации тканей. Системное воспаление низкой интенсивности, наоборот, вызывает хроническое повреждение клеток, способствуя развитию дегенеративных изменений в тканях (8). Воздействие провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-1-β и ФНО-α – на структуры нервной и костно-мышечной систем (9) приводит к снижению активности анаболических процессов, опосредованных действием инсулина и эритропоэтина, вызывая развитие саркопении (10).

Клеточный детрит и накопление иммуноглобулинов

Накопление клеточного детрита и иммуноглобулинов в результате нарушения метаболических процессов в клетках стимулируют активацию иммунной системы и развитие системного воспаления. Важную роль в регуляции межклеточных и межмолекулярных взаимодействий и активности иммуноглобулинов играет гликозилирование – один из наиболее распространенных типов посттрансляционной модификации, основанный на присоединении углеводных остатков к аминокислотам (напр., к азоту аспарагиновых остатков в N-гликанах) (11, 12). Данные клинических (13–15) и экспериментальных исследований на животных (16–18) демонстрируют повышение уровня агалактозилированных N-гликанов, не имеющих в составе остатка галактозы в позиции Asn297 Fc-фрагмента IgG (IgG-G0), у пациентов с синдромом Гетчинсона-Гилфорда (прогерия) и некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

Провоспалительный эффект IgG-G0 реализуется посредством усиления лектинового пути активации комплемента, связывания с Fcγ-рецепторами и образования агрегатов аутоантител. Кроме того, накопление IgG-G0 с возрастом служит независимым предиктором гиперактивации иммунной системы и развития системного воспаления.

Дополнительным биомаркером старения является митохондриальная дисфункция и высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (МПАП; damage-associated molecular patterns). Рядом исследований показана роль циркулирующих митохондриальных МПАП в патогенезе хронического воспаления и дегенеративных заболеваний (19, 20).

Старение сопровождается снижением барьерной функции эпителиальной выстилки кишечника и ротовой полости (21, 22), что способствует развитию дисбактериоза. Качественные и количественные изменения нормального состава кишечной микробиоты в процессе старения – снижения числа представителей «противовоспалительной» микрофлоры (напр., Clostridium XIVa, Bifidobacterium spp., F. prausnitzii) и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов (напр., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp.; 23) – может повышать уязвимость пожилых людей к инфекциям. Например, количество бактерий рода Bifidobacterium отрицательно коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ-1β – в плазме крови.

Нарушение баланса микрофлоры кишечника в большинстве случаев вызвано особенностями рациона питания и наиболее выражено у пожилых лиц, длительно находящихся в учреждениях стационарного социального обслуживания по сравнению с пациентами в частных домах престарелых (24).

Старение клеток

Клеточное старение – необратимая остановка клеточного цикла и потеря способности клетки к делению. Остановка клеточной пролиферации происходит в результате ряда молекулярно-генетических изменений, включая укорочение теломер, генотоксический стресс, действие митогенных стимулов и провоспалительных цитокинов, активацию белка-супрессора опухоли p53 и/или ингибитора циклин-зависимой киназы p16 (25). С возрастом в различных тканях и органах увеличивается количество клеток, утративших способность к пролиферации и приобретающих секреторный фенотип, ассоциированный со старением. Это сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов и инициацией системного воспаления и лежит в основе патогенеза атеросклероза, онкологических заболеваний и сахарного диабета (26–28).

В исследованиях на животных неоднократно показана центральная роль процесса клеточного старения в прогрессировании дегенеративных заболеваний, включая атеросклероз и остеоартрит (29–31). Удаление стареющих клеток и контроль провоспалительных каскадов, участвующих в приобретении клетками секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, может служить потенциальной терапевтической мишенью при разработке подходов к профилактике и терапии возрастных заболеваний.

Старение иммунной системы

Дисрегуляция системы врожденного иммунитета и активация воспалительного ответа является ключевым механизмом старения иммунной системы («иммуно-старение»; 32), который приводит к повышению уязвимости пациентов пожилого возраста к аутоиммунным, инфекционным и онкологическим заболеваниям, снижению иммунного ответа на вакцинацию и ухудшению регенерации тканей (33, 34). Хронические воспалительные заболевания, в свою очередь, также способствуют снижению количества клеток и нарушению функций иммунной системы. В частности, в процессе старения наблюдаются изменения характера экспрессии паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors), активация которых при связывании с эндогенными лигандами – маркерами повреждения клеток – стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов и прогрессирование хронического воспаления.

Таким образом, наряду с клеточным старением, возрастное снижение функции врожденной иммунной системы является важным элементом патогенеза системного воспаления низкой интенсивности при старении.

Система гемостаза: факторы свертывания крови и фибринолиза

Развитию возрастных заболеваний – атеросклероза и фиброза легких – у пациентов пожилого возраста способствует повышенная активация системы свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза, которые вызывают развитие хронического воспаления через активацию рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptors, PAR; 35–38).

Увеличение сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития тромботических заболеваний, с возрастом связано с повышением уровня факторов свертывающей системы плазмы крови I, V, VII, VIII и IX (39, 40) и концентрации фактора X в атеросклеротических бляшках эндотелиальных, гладкомышечных и иммунных клеток (41). Результаты клинического исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators показали, что высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa ривароксабан снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (42). Увеличение активации системы свертывания крови и содержания фибриногена в плазме крови, наоборот, способствует развитию тромбоза, а повышение уровня фактора коагуляции Xa и тромбина усиливает провоспалительный каскад и вызываемую тромбином PAR-1/2-опосредуемую активацию тромбоцитов (43). Патогенетическая роль PAR-1/2-опосредованной сигнализации FXa и фибринолитического фактора плазмина в процессах клеточного старения и системного воспаления реализуется посредством повышения экспрессии протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста 5 (IGFBP-5; 37, 41, 44, 45). Как показали результаты работы Kojima et al., IGFBP-5, белок семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT3), участвует в активации ИЛ-6-индуцированного образования активных форм кислорода (АФК), повреждению ДНК и гибели фибробластов (46).

IGFBP-5-опосредованная активация сигнального пути MAPK и транслокация EGR-1 в ядро приводит к активации транскрипции генов медиаторов воспаления и развитию фиброза, способствуя прогрессированию фибротического фенотипа (47). Важным звеном механизма старения гладкомышечных и эндотелиальных клеток является активация пути EGR-1-IGFBP-5-p53 с участием белков раннего ответа при повышении каталитической активности FXa (37). Все эти данные демонстрируют центральную роль IGFBP-5 в регуляции процессов «воспалительного старения», гиперкоагуляции и старения клеток (Рис. 2).

Учитывая равное распределение FXa- и IGFBP-5-положительных областей в атеросклеротических бляшках (41), можно утверждать, что, как и тромбин, местный синтез фактора коагуляции Xa является ключевым индуктором экспрессии IGFBP-5 и патогенетическим фактором SASP-опосредованного клеточного старения (41, 48).

Рисунок 2. Активация каскада свертывания крови в патогенезе клеточного старения и хронического воспаления.

Заключение

В норме элиминация патогенного фактора позволяет устранить воспаление и активировать регенерацию поврежденных тканей. Однако с возрастом хроническое воспаление низкой интенсивности прогрессирует в отсутствие инфекционного агента, способствуя развитию деструктивных изменений в тканях и органах. Хроническое повышение уровня провоспалительных медиаторов при системном воспалении является ведущим фактором риска развития онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета II типа, саркопении и остеопороза у пожилых пациентов. Учитывая многофакторную природу процесса старения, существующие методы симптоматической и противовоспалительной терапии возрастных заболеваний в большинстве случаев не позволяют достигнуть устойчивого снижения прогрессирования дегенеративных процессов, что делает актуальным разработку методов «сенолитической» терапии, направленной на селективное устранение стареющих клеток (49–52).

Список литературы

Дисклеймер: все утверждения, высказанные в статье, относятся к суждениям авторов и необязательно согласуются с точкой зрения аффилированных организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт или утверждение производителя не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Источник