что такое синдром цитолиза у беременных
Лекарственные поражения печени и поражение печени при беременности: патогенез, диагностика и лечение
В статье представлены современные данные о патогенезе лекарственных поражений печени, развивающихся в результате непосредственного токсического поражения печеночной ткани или вследствие опосредованного воздействия на метаболические процессы в печени и идиосинкразического ее поражения. Приведена современная классификация лекарственных поражений печени – острых, хронических, сосудистых, опухолевых и др. Представлены диагностические критерии и возможности фармакотерапии. Перечислены и охарактеризованы поражения печени, возникающие иногда при беременности, в том числе индуцированный беременностью внутрипеченочный холестаз и его лечение с использованием препаратов урсодеоксихолевой кислоты, в части случаев – адеметионина. Представлена характеристика острой жировой дистрофии печени, ее патогенез и лечебная тактика, а также HELLP-синдром. Заключительный раздел статьи посвящен течению беременности при наличии различных заболеваний печени (вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний печени, болезни Вильсона, холелитиаза и др.)
Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, из желудочно-кишечного тракта поступают непосредственно в печень по воротной вене, выполняющей функцию “входных ворот». В печеночной ткани осуществляются метаболизм и биотрансформация лекарственных средств, в результате которых жирорастворимые неполярные соединения, входящие в состав лекарств, превращаются в водорастворимые производные (метаболиты). Эти процессы осуществляются под воздействием ферментов, образующихся в печени. Ферменты, выполняющие указанные функции, относятся к микросомальной оксидазной системе и ассоциируются с гладким эндоплазматическим ретикулумом печеночных клеток (гепатоцитов) [1,2]. Образующиеся промежуточные метаболиты могут обладать даже более высокой активностью, чем сами лекарства, и оказывать токсическое воздействие на печень при участии цитохрома Р 450.
Три семейства цитохрома Р450 обеспечивают превращение липидов в водорастворимые метаболиты с последующей коньюгацией (связыванием) метаболитов с глюкуронидами, сульфатами и глутатионом, а образующиеся соединения выводятся из организма с желчью и мочой [1,3,4]. У одной группы лекарств печеночная экстракция отличается высокой степенью, и они активно захватываются печеночной тканью, в то время как лекарственные препараты другой группы почти не захватываются печенью из портальной системы крови, а их элиминация обусловлена главным образом метаболическими возможностями печеночной ткани. В связи с этим опасность передозировки последних невелика и повышается только в тех случаях, когда имеется метаболическая недостаточность печени вследствие тех или иных ее заболеваний 3. Активность ферментов, образующихся в печени, частично зависит от врожденных (генетических) факторов, а в качестве потенциальных субстратов ферментной системы цитохрома Р450 выступают эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон и гидрокортизон, которые способны подавлять метаболическую актив ность лекарственных веществ [3,4]
Выделяют два варианта воздействия лекарственных веществ на печень: (1) непосредственное токсическое поражение печени с повреждением структуры гепатоцитов (преимущественно их клеточных мембран) или опосредованное воздействие на метаболические процессы в печеночной ткани, например, торможение синтеза белка [1,2] и (2) идиосинкразическое поражение печени по механизму гиперчувствительности, обусловленное иммунными нарушениями, когда экзогенное вещество (лекарство) или его метаболиты, связываясь с белком, приобретают свойство антигена [4]. Соот вет ственно, лекарственные средства можно разделить на истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные патологические реакции в печени, и гепатотоксины, обладающие факультативным воздействием на печень (идиосинкразическим) [1,3-7].
Поражение печени после приема гепатотоксических лекарственных препаратов обычно развивается в течение 2–3 месяцев после начала лечения 1.
Диагностика. Важнейшая роль в диагностике ле кар ственных поражений печени принадлежит тщательно собранному анамнезу (связь заболевания с приемом конкретных лекарственных средств).
Большое значение имеет инструментальная диагностика: ультразвуковое исследование печени и поджелудочной железы; лапароскопия; эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ); пункционная биопсия печени с последующим гистологическим изучением биопсийного материала 2.
Из лабораторных диагностических тестов необходимо назвать: общеклинический анализ крови; биохимический анализ крови с определением ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза – ЛАП), общего билирубина и его фракций, альбуминов, общего холестерина, холинэстеразы, протромбинового времени, иммуноглобулинов, антинуклеарных (ANA) и антимитохондриальных антител (АМА-М2), вирусных маркеров (HBsAg+; IgM анти-HAV и др.) [1,3-7]. Важно установить время, прошедшее с начала приема гепатоксичного лекарственного средства до появления клинической реакции на него [11,12,17,18].
Лечение. Прежде всего необходимо немедленно отменить препарат, который предположительно мог стать причиной поражения печени. Для лечения лекарственных поражений печени чаще всего используют адеметионин (S-аденозил-L-метионин), представляющий собой естественный метаболит организма. Он обладает множеством положительных эффектов: гепатопротективным действием; участием в синтезе фосфолипидов, восстанавливая структуру мембраны гепатоцитов; детоксикационным, антиоксидативным эффектом, участвуя в нейтрализации токсинов и свободных радикалов; антидепрессивным; регенерирующим; антихолестатическим действием, активируя выведение желчных кислот из гепатоцитов; нейропротективным, тонизирующим действием; участвует в синтезе АТФ и вос станавливает энергетический баланс гепатоцитов; нормализует биохимические печеночные сдвиги. Показаниями для лечения адеметионином являются: наличие внутрипеченочного холестаза; жировая дистрофия печени; хронический гепатит и токсические поражения печени различной этиологии, в частности при приеме таких гепатотоксических лекарств, как тетрациклин, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противоопухолевые, противовирусные средства, алкоголь и др. Эффект наступает уже после двухнедельного курса лечения в дозе 1000-1500 мг/сут. Возможно назначение адеметионина в виде внутримышечных и внутривенных капельных инъекций лиофилизата (раствора) при медленном введении препарата 19.
Используют также урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), прежде всего при алкогольной и неалкоголь ной жировой болезни печени; при стеатогепатите и аутоиммунном гепатите; при лекарственных гепатитах и гепатитах иной этиологии, протекающих с холестазом. Отмечена также эффективность лечения препаратами УДХК при других холестатических заболеваниях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся повышением уровня токсичных желчных кислот, ферментов цитолиза и ферментов холестаза. УДХК выполняет роль гепатопротектора, а также фактора “прикрытия» в случаях невозможности (по клиническим показаниям) отмены лекарственного препарата, обладающего гепатотоксическим действием. При лечении препаратами УДХК (Урсофальк, Урсосан) отмечается отчетливый клинический эффект: улучшение или даже нормализация нарушенных биохимических печеночных показателей. Уменьшаются кожный зуд и желтуха. Из побочных эффектов УДХК можно назвать тошноту и (редко) рвоту, анорексию, однако обычно лечение переносится хорошо, а общее состояние больных, как правило, не страдает [26–32]. Средняя суточная доза Урсофалька (Урсосана) – 10-15 мг/кг в 2–3 приема в течение 6–12 месяцев (таблетки по 500 мг).
Глюкокортикоиды используют в основном при среднетяжелых и тяжелых формах лекарственных поражений печени, прежде всего при развитии печеночной энцефалопатии и высокой активности патологического процесса в печени (увеличение активности аминотрансфераз в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы, высокий уровень билирубина и т.п.). В течение первых 3–5 дней глюкокортикоиды вводят внутривенно, после чего переходят на их пероральный прием (30 мг/сут в пересчете на преднизолон) в течение 2–3 недель [35,37].
Некоторые авторы рекомендуют использовать для лечения лекарственных поражений печени эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте-Н), но, по нашему мнению, их применение недостаточно обосновано, поскольку они могут усугублять внутрипеченочный холестаз и активировать воспалительный процесс в печени [36].
При приеме некоторых лекарственных препаратов повышается риск развития холелитиаза, неудачно именуемого у нас в стране желчекаменной болезнью, поскольку присоединение к названию болезни слова “болезнь» является тавтологией. Развитие внутрипеченочного холестаза может быть следствием приема таких фармакологических средств, как анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны, пероральные контрацептивы, вызывающие застой (стаз) желчи в желчном пузыре, перенасыщение желчи холестерином (гиперсатурация желчи) с последующей нуклеацией и осаждением (преципитацией) в виде кристаллов холестерина моногидрата, образованием в желчном пузыре билиарного сладжа, а затем его агрегацией в микролиты и их дальнейшим ростом до крупных желчных камней (конкрементов). В подобных случаях эффективно применение гимекромона (Одестон), обеспечивающего купирование билиарного болевого синдрома и диспепсических явлений за счет спазмолитического действия на сфинктер Одди и усиления холереза, не связанного с продукцией желчных кислот. Гимекромон является фенольным производным кумарина, обладающим способностью повышать синтез желчных кислот в печени, оказывать избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди в отсутствие сокращений желчного пузыря, купировать болевой и диспепсический синдромы и снижать выраженность воспалительного процесса в желчном пузыре. Фармакотерапия гимекромоном обеспечивает его высокую концентрацию в желчи благодаря почти 100% печеночной экстракции препарата из портального кровотока. Гимекромон не оказывает влияния на глюкуронилтрансферазу почек. Назначают по 200–400 мг (1–2 таблетки) 3 раза в день перед едой; курс лечения составляет 3–4 недели [38].
Беременность и печень
Нормально протекающая беременность обычно не сопровождается какими-либо изменениями в печени. Но существуют болезни печени, индуцированные исключительно беременностью: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, НЕLLР-синдром.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Для обозначения этого синдрома используют и другие термины: идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных. ВХБ представляет собой доброкачественное семейное заболевание, проявляющееся преимущественно на поздних стадиях беременности появлением мучительного кожного зуда и желтухи, которые обычно исчезают вскоре после родов, но часто рецидивируют при повторных беременностях. Этиология неизвестна. Распространен ность не превышает 0,04–0,6%, но в скандинавских странах и в Чили достигает 3%.
В патогенезе ВХБ имеют значение генетические факторы, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, а само заболевание (или синдром) характеризуется склонностью (предрасположенностью) к развитию внутрипеченочного холестаза в процессе беременности, который обусловлен гормональной дисфункцией – воздействием эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов, вызывающих торможение выработки гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к повышенному синтезу холестерина в печени и нару шению желчеобразования и желчевыведения. ВХБ отличается семейным характером и встречается у родственников первой степени родства.
Клинические симптомы ВХБ обычно появляются в третьем триместре беременности, редко – раньше и включают в себя мучительный кожный зуд (в 100% случаев), нарастающий в ночное время суток, и желтуху (в 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Иногда наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, однако общее состояние больных, как правило, не страдает. В сыворотке крови отмечают повышение активности холестатических ферментов (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также содержания желчных кислот, конъюгированного билирубина. Определяются билирубинурия и снижение уровня стеркобилина в кале. Активность аминотрансфераз остается в норме; снижается уровень протромбина и витамина К. В биоптате печени определяется центролобулярный холестаз без признаков повреждения гепатоцитов, воспаления и некроза, а при электронной микроскопии обнаруживают расширение желчных канальцев, потерю микроворсинок и аномальные митохондрии. Уже на 2–3-и сутки после родоразрешения все перечисленные клинические симптомы и отклонения в биохимических тестах, указывающие на внутрипеченочный холестаз, постепенно исчезают, но обычно рецидивируют при повторных беременностях, а также при приеме эстрогенов (в 60–70% случаев).
Иногда ВХБ может иметь негативные последствия для матери и плода. Возможны преждевременные роды (у 36–40% женщин) и мертворождение. Отдельные авторы полагают, что женщины, страдающие ВХБ, находятся в группе повышенного риска по отношению к таким заболеваниям, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит, вирусный гепатит С.
При дифференциальной диагностике ВХБ необходимо исключить вирусные, алкогольные и лекарственные гепатиты, аутоиммунный гепатит [39,40]. Кроме того, известны и другие наследственно обусловленные заболевания печени, протекающие с внутрипеченочным холестазом, такие как синдром Аагенеса-Саммерскилла (возвратный доброкачественный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз с фатальным исходом). Это генетически обусловленные заболевания и синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Как стало известно, патологический ген локализован в 18 хромосоме [20,21].
При лечении ВХБ используют препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан) в дозе 750–1000 мг/сут коротким курсом. Иногда назначают адеметионин, являющийся антагонистом холестатического действия эстрогенов и снижающий выраженность холестаза [1–4].
Острая жировая дистрофия печени беременных – наиболее опасное заболевание, связанное с беременностью и характеризующееся высокой летальностью. В основе этого заболевания лежит микровезикулярное жировое поражение печени, которое характеризуется накоплением в гепатоцитах микровезикулярных капель жира, что осложняется нарушением функций их митохондрий и рибосом. В патогенезе острой жировой дистрофии печени имеет значение нарушение митохондриального окисления жирных кислот и дефицит внутриклеточной энергии в гепатоцитах.
Клинически болезнь протекает с фульминантной печеночной недостаточностью и желтухой (у 98% больных), тошнотой и рвотой. В биохимическом анализе крови характерны повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), гипербилирубинемия (без признаков гемолиза), тромбоцитопения, нейтрофилез, повышенная концентрация мочевой кислоты. У части больных наблюдается анемия (при кровотечении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
В инструментальной диагностике используют компьютерную томографию, ультразвуковое исследование (эндоскопическую ультрасонографию), биопсию печени с гистологическим изучением биоптатов, выявляющую массивное отложение жира – жировую инфильтрацию печеночной ткани.
При дифференциальной диагностике следует исключить острый холецистит и холангит; вирусные гепа титы, протекающие с фульминантной печеночной недостаточностью.
Лечение. Скорейшее родоразрешение, вплоть до кесарева сечения, без чего материнская смертность достигает 80%, а после родов – варьируется от 8 до 33% [1-4,28,29].
HELLP-синдром (Hemolisis – H; Elevated Liver enzy mes – EL; Low Platelets – LP). В переводе на русский язык означает: гемолиз; повышение уровня ферментов печени; тромбоцитопения. Впервые описан в 1982 году L. Weinstein.
Этиология этого синдрома неизвестна. Развивается обычно на поздних стадиях беременности. HELLP-синдром принято рассматривать как вариант преэклампсии, протекающей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, снижением уровня гаптоглобина и признаками нарушения функций печени.
HELLP-синдром клинически характеризуется артериальной гипертонией за счет нарушения механизма регуляции артериального давления, рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом, желтухой, оте ками, рвотой, появлением судорог. Встречается у 5-10% беременных женщин, чаще – у молодых, первородящих. В части случаев возможен переход от преэклампсии к эклампсии. Протекает с выраженными нарушениями функций печени.
В диагностике используют биохимическое исследование крови, при котором определяются: высокий уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и неконъюгированного билирубина.
Отмечается снижение уровня гаптоглобина в крови и присутствие шизоцитов, представляющих собой фрагментированные пойкилоциты. Этот синдром обозначают, как “микроангиопатический гемолиз». При биопсии печени определяются некрозы гепатоцитов, неспецифические дегенеративные изменения. В дифференциальной диагностике необходимо исключить вирусные гепатиты путем определения соответствующих антигенов и антител.
Материнская смертность составляет в среднем 3% (от 1,5 до 25%), а перинатальная смертность новорожденных превышает 20%.
Лечение. Специфического лечения синдрома HELLP не существует. Наиболее эффективно досрочное родоразрешение. Используют также глюкокортикостероиды, трансфузии крови и ее компонентов 2.
Беременность при наличии заболеваний печени. При беременности течение острого вирусного гепатита А существенно не отличается от такового у небеременных. При этом инфицирования плода не происходит.
Вирусные гепатиты В и С при беременности протекают более тяжело с длительным периодом желтухи, выраженной интоксикацией и печеночной энцефалопатией. Что касается плода, то его инфицирование возможно при наличии на коже ссадин и повреждений. При выявлении в крови у матери HBeAg+ риск инфицирования плода достигает 2-15%.
При наличии у беременных женщин аутоиммунных заболеваний печени – аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита – вопрос об искусственном прерывании беременности решается индивидуально. Высокоактивное аутоиммунное поражение печени сопровождается гипогонадизмом, аменореей и может стать причиной бесплодия. Беременность может оказать иммуномодулирующее влияние на течение всех аутоиммунных заболеваний, поэтому у беременных женщин не наблюдается обострения патологического процесса в печени и становится возможным нормальное завершение беременности (у 74%). Однако у части больных отмечается ухудшение течения заболевания, нарастает активность патологического процесса, развивается печеночная недостаточность, возможны отслойка плаценты и кровотечение [39,40].
Болезнь Вильсона развивается, как правило, в молодом возрасте, сопровождается самопроизвольными абортами или бесплодием. Однако лечение Д-пеницилламином и препаратами цинка при наступлении беременности у этих больных улучшает функциональное состояние печени и восстанавливает репродуктивную способность больной, создает условия для деторождению. Вместе с тем, после рождения ребенка на фоне лечения Д-пеницилламином грудное вскармливание противопоказано [41,42].
При наличии у беременной женщины холелитиаза или калькулезного холецистита беременность усугубляет течение болезни, способствует длительному застою желчи в желчном пузыре и росту конкрементов, особенно во вторую половину беременности, когда давление в брюшной полости резко возрастает и нарушается отток желчи. Все это приводит к тому, что исходно скрытое течение холелитиаза (до беременности) приобретает клинически выраженный характер с приступами желчной колики и диспепсическими явлениями (горечь во рту, тошнота и рвота и др.). При возникновении показаний к холецистэктомии ей должно предшествовать родоразрешение [43,44].
Лечение болезней печени и желчных путей при беременности проводится теми же лекарственными средствами, что и до беременности, но следует по возможности отказаться от лекарств, обладающих гепатотоксическим действием. Так, при вирусных гепатитах противовирусная терапия при наличии беременности не проводится. Можно назначить Гептрал, препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан), Хофитол и др. Следует помнить, что назначение фармакопрепаратов беременным при наличии у них различных заболеваний печени – это ответственная задача, а лечащий врач несет личную ответственность за здоровье беременной женщины и еще не родившегося ребенка.
Лекарственно-индуцированный цитолитический синдром при беременности: клинические и биохимические критерии диагностики
Полный текст
Аннотация
Целью работы явилась оценка клинико-лабораторных проявлений лекарственно индуцированного цитолитического синдрома при беременности. В группу исследования включены 62 беременных с наличием лекарственно индуцированного поражения печени (ЛИПП) в I триместре, которые получали гормональную терапию на этапе планирования и/или при беременности для профилактики и лечения невынашивания и имели клинико-биохимические проявления цитолитического синдрома. У большинства женщин (60,8 %) беременность наступила после ЭКО и стимуляции овуляции. Гормональную терапию при беременности пациентки получали длительно, 85 % беременных эстрогенными и гестагенными препаратами. ЛИПП при беременности характеризовалось малосимптомностью или асимптомностью клинической картины. ЛИПП проявляется цитолитическим биохимическим синдромом, при котором наблюдается изолированное повышение уровня трансаминаз, в ряде случаев сопровождающееся повышением уровня γ-ГТП, ГлДГ и снижением уровня общего белка, в первую очередь за счет альбуминовой фракции.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
В последние годы во всем мире увеличивается употребление населением лекарственных препаратов. Начиная с 1990-х годов специалистами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отмечен существенный рост частоты лекарственно индуцированного поражения печени [1]. По данным ряда авторов, частота развития лекарственно индуцированных поражений печени (ЛИПП) составляет не менее 6–10 случаев на 100 000 пациентов, получающих медикаментозное лечение [2]. В структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП достигают, по данным Drug Induced Liver Injure Network (DILIN), 20 % [3]. К факторам риска лекарственно индуцированного поражения относят возраст старше 40 лет, женский пол, беременность, ожирение, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более лекарственных препаратов), длительный прием и высокую дозировку лекарственных препаратов, наличие хронических заболеваний печени [4, 5].
Печень является наиболее важным органом, поддерживающим гомеостаз, контролирующим множество обменных процессов, метаболизм эндогенных и экзогенных веществ. При беременности возрастает нагрузка на печень в связи с увеличением синтеза половых гормонов в плаценте, необходимостью их инактивации, а также потребностью в обезвреживании продуктов жизнедеятельности плода и обеспечении его пластическим материалом. К физиологическим изменениям при беременности, которые могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов, относятся: увеличение pH желудочного сока, снижение перистальтики кишечника, повышение сердечного выброса, повышение скорости клубочковой фильтрации [6]. Снижение концентрации альбумина при беременности как ведущего переносчика метаболитов лекарств также может приводить к нарушению их связывания и переноса. Изменения гормонального фона при беременности приводят к ослаблению моторно-кинетической функции желчного пузыря, сгущению желчи, образованию микролитов и развитию холестаза с нарушением выделения метаболитов лекарственных веществ [7]. Данные изменения при беременности могут повышать гепатотоксическое действие лекарственных препаратов.
В последние десятилетия отмечен рост числа употребляемых при беременности лекарственных препаратов. По данным ряда международных и отечественных исследований, лекарственные средства получают более 75 % беременных женщин [8, 9]. Наиболее часто используемыми рецептурными препаратами при беременности являются: левотироксин, препараты прогестерона и амоксициллин [10]. По мнению Е. Ереминой (2015), основной причиной развития ЛИПП у беременных являются гормональные препараты в сочетании с высокодозовыми витаминно-минеральными комплексами [7]. Полипрагмазия может приводить к тому, что в связи с конкуренцией лекарств за метаболические пути (одно из веществ может влиять на конъюгацию метаболитов другого) происходит усиление или угнетение активности фермента цитохром P 450. Синтетические гормональные стероиды относятся к важным индукторам метаболизма лекарств [11]. Факторы, влияющие на усиление метаболизирующих систем, одновременно усиливают токсичность большинства веществ.
При беременности у 3–5 % женщин выявляются нарушения показателей функционального состояния печени, которые проявляются следующими синдромами: цитолизом, холестазом, печеночно-клеточной недостаточностью и иммуновоспалительными синдромами [12]. ЛИПП у беременных чаще всего характеризуется преобладанием цитолитического или холестатического синдромов. Выделяют четыре основных механизма патологического действия лекарств на печень: прямое токсическое действие лекарств на гепатоциты, токсическое действие метаболитов лекарств, действие иммунных комплексов на гепатоциты (иммуноаллергическое поражение печени) и развитие идиосинкразии (повышенной чувствительности организма к действию на него других лекарственных средств).
В последние годы в литературе чаще появляются сообщения о нарушении функции печени у беременных, которые проявляются изолированным повышением трансаминаз — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) — в первой половине беременности. Риск нарушения функции печени у женщин после применения ВРТ возрастает в 6,5 раза по сравнению с естественно наступившей беременностью [7, 13, 14], что обусловлено значительной лекарственной нагрузкой, в том числе гормональными препаратами. Нарушения функции печеночных тестов при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) наблюдается у 30–40 % пациенток [15], что связано с высоким уровнем эндогенных и экзогенных гормонов.
Согласно теории Y. Toyoda (2012) возможным механизмом повреждения гепатоцитов при беременности является активация иммунных реакций, что связывают с высокой концентрацией прогестерона в крови и препаратов прогестеронового ряда [17].
Течение беременности у женщин с нарушением функции печени сопряжено с развитием акушерских осложнений. По данным ряда авторов [13, 14], нарушение функции печени коррелирует с высокой частотой невынашивания, развития плацентарной недостаточности, повышенной частотой кесарева сечения, рождением детей с низкой массой тела и перинатальными осложнениями. В своем исследовании R.A. Jackson (2004) заметил, что у женщин с одноплодной беременностью после ЭКО (даже в случае бесплодия по мужскому фактору) отмечалась высокая частота невынашивания беременности, тяжелого гестоза и перинатальной смертности по сравнению с женщинами, у которых беременность наступила в естественном цикле [18]. У женщин с эндотелиальной дисфункцией, обсусловленной СГЯ, в ранние сроки беременности, по мнению исследователей, увеличивается риск раннего развития гестоза, который чаще характеризуется тяжелым течением. По данным I.F. Carbone (2011), увеличение риска раннего развития тяжелого гестоза у пациенток после ЭКО в 4 раза по сравнению со спонтанно наступившей беременностью связано с нарушением плацентарной перфузии при беременности (повышенным индексом резистентности маточных артерий), которое автор наблюдал в своем исследовании с 11 недель беременности [19]. В исследовании E. Mei-Dan (2013) отмечено, что повышение уровня АЛТ и АСТ в первые 20 недель беременности приводит к увеличению частоты развития тяжелого гестоза [20].
Как правило, для врача диагностирование ЛИПП является сложной проблемой, так как возможно несколько вариантов клинико-патогенетического течения данного синдрома, диагноз устанавливается после исключения другой возможной патологии печени. В настоящее время не разработаны четкие принципы терапии ЛИПП. Трудности терапии ЛИПП у беременных сопряжены с тем, что большое число препаратов запрещено при беременности и их воздействие на организм плода и беременной женщины, особенно в I триместре, не изучено.
Целью работы явилась оценка клинико-лабораторых проявлений лекарственно индуцированного цитолитического синдрома при беременности.
Материалы и методы
С 2012 по 2016 год в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» обследованы 62 беременные, которые имели клинико-биохимические проявления цитолитического синдрома и составили основную группу. Критерии включения в основную группу: беременные, получающие гормональную терапию, у которых диагностирован цитолитический синдром в I триместре беременности. Критерии исключения: вирусные гепатиты, желчекаменная болезнь, аутоиммунные заболевания печени, сахарный диабет и наличие раннего токсикоза беременных.
Группу сравнения составили 20 беременных женщин с нормальными показателями функции печени, получающие гормональную терапию для профилактики или лечения невынашивания беременности в I триместре.
В контрольную группу включены 12 женщин в I триместре беременности, не получающие гормональную терапию.
При оценке клинико-анамнестических данных учитывали связь между приемом препаратов и развитием гепатотоксической реакции, исключение других возможных причин поражения печени, положительный эффект после отмены/снижения дозировок гормональных препаратов. С целью диагностики состояния печени оценивались биохимические показатели: АЛТ (Ед/л), АСТ (Ед/л), общий билирубин (мкмоль/л), общая щелочная фосфатаза (ОЩФ, Ед/л), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП, Ед/л), общий белок (г/л), альбумин (г/л), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ, Ед/л), глутаматдегидрогеназы (ГлДГ, Ед/л), холинэстеразы (кЕд/л) и желчных кислот (мкмоль/л). Определение этих биохимических показателей проводили с использованием наборов реактивов фирмы Beckman Coulter (США) на аппарате Beckman Coulter UniCel DxC600 (США). Всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря.
Для исключения у обследованных беременных острых и обострения хронических гепатитов определяли маркеры вирусных гепатитов (анти-HAV, HBsAg, анти-HCV). Для исключения аутоиммунного поражения печени проводился анализ на определение антинуклеарного фактора в сыворотке крови ИФА-методом (в качестве основного метода скрининга антинуклеарных антител, как маркера аутоиммунного поражения печени).
У всех беременных проведен проспективный анализ течения беременности и исходов родов.
Результаты исследования
Средний возраст в исследуемых группах был сопоставим и составил в основной группе 31,4 ± 4,7 года, в группе сравнения — 30,6 ± 3,7 года, в контрольной — 29,9 ± 3,3 года.
В соматическом анамнезе у обследованных пациенток были исключены сахарный диабет, желчекаменная болезнь, ожирение. Средний индекс массы тела в основной группе составил 23,5 ± 1,8. При анализе акушерской патологии ранний токсикоз был исключен у всех пациенток, у 14 % беременных из основной группы имелись признаки синдрома гиперстимуляции яичников легкой и средней степени тяжести.
Данные акушерско-гинекологического анамнеза исследуемых групп женщин представлены в табл. 1.
Таблица 1. Данные акушерско-гинекологического анамнеза
Table 1. Data obstetric and gynecological history