что такое протонная помпа в организме человека
Протонная помпа
Структура протонной помпы
Протонная помпа состоит из двух субъединиц: α-субъдиницы представляющую собой полипептидную цепь из 1033 аминокислотных остатков и β-субъдиницы, являющуюся гликопротеином, содержащим 291 аминокислотный остаток, а также углеводные цитоплазматические фрагменты.
На верхнем рисунке (из статьи Лапиной О.Д.) изображена структура протонной помпы: Полипептидная цепь α-субъединицы десять раз пересекает мембрану, образуя 5 трансмембранных петель. N- и С-концы α-субъединицы находятся в цитоплазме. Значительная часть полипептидной цепи (около 800 аминокислот) образует большой цитоплазматический домен, в котором расположен активный центр фермента, где и происходит гидролиз АТФ. Катионы перемещаются через мембрану сквозь канал, который формируется трансмембранными петлями. N-конец β-субъединицы находится внутри цитоплазмы, ее полипептидная цепь пересекает мембрану только один раз. Большая часть b-субъединицы располагается с внеклеточной стороны мембраны. На ней расположены участки, подвергающиеся гликозилированию.
Ингибиторы протонной помпы
На блокировании протонной помпы основано действие ингибиторов протонной помпы (ИПП) — наиболее эффективного противоязвенного класса лекарств. Всасываясь в тонкой кишке и попадая через кровоток в слизистую оболочку желудка, ингибиторы протонной помпы накапливаются в секреторных канальцах обкладочных клеток. Здесь ИПП (при кислом значении рН) активируются и благодаря кислотозависимому преобразованию трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в основные цистеиновые группы протонной помпы, исключая, таким образом, возможность ее конформационных переходов и блокируя тем самым возможность продукции соляной кислоты обкладочной клеткой.
Все ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол) являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение, отличаясь только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах.
Калий-конкурентные блокаторы
В 2006 году первый калий-конкурентный блокатор Revanex ® (действующее вещество ревапразан) был зарегистрирован в Южной Корее. В конце декабря 2014 года второй калий-конкурентный блокатор — Takecab (действующее вещество вонопразан) получил разрешение на применение в клинической практике (только в Японии).
Ингибиторы протонной помпы
Препараты из группы ингибиторов протонной помпы (протонового насоса) широко используются для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (включая рефлюксную болезнь). Чаще всего медикаменты из этой группы назначаются при нарушении кислотообразующей функции желудка или в комбинации с препаратами, стимулирующими выработку соляной кислоты в просвете желудка.
Фармакологические свойства и общие характеристики
Ингибиторы протонной помпы активно используются в гастроэнтерологии для профилактики и лечения кислотозависимых заболеваний желудка, пищевода и двенадцатиперстной кишки. Все представители этой группы лекарственных средств относятся к группе проиводных бензимидазола, имеют схожую химическую структуру и аналогичный принцип воздействия. При отдельных заболеваниях, сопровождающихся увеличением секреции соляной кислоты в желудке, ингибиторы протонной помпы являются панацеей и эффективной профилактикой развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Показания к использованию
Разные поколения ингибиторов протонной помпы назначаются для профилактики и при комплексном лечении таких заболеваний:
Препараты из группы ингибиторов протонной помпы также активно используются при общем наркозе, когда необходимо избежать синдрома Мендельсона (заброс желудочного содержимого в дыхательные пути или рефлюксная болезнь).
Препараты из данной группы выпускаются в таких лекарственных формах, как таблетки, лиофилизат, капсулы (в том числе растворимые в кишечнике), порошки для приготовления инфузионных растворов и растворов для приёма внутрь.
Наиболее популярные медикаменты
К наиболее популярным представителям медикаментов из группы ингибиторов протонной помпы, используемых для лечения гастроэнтерологических заболеваний, можно отнести:
Дополнительно, в группу ингибиторов протонной помпы входит препарат Тенатопразол. Все перечисленные наименования лекарственных средств из данной группы, активно назначаются гастроэнтерологами не только для лечения и профилактики кислотозависимых болезней ЖКТ, но и в составе комплексной терапии хеликобактерной инфекции.
Механизм действия
После попадания в просвет желудка, ингибиторы протонного насоса проникают в полость тонкого кишечника, после чего растворяются, всасываются в системный кровоток и с током крови переносятся в печень. Далее, активные компоненты препаратов взаимодействуют с париетальными (секреторными) клетками слизистой оболочки желудка.
При комплексной эрадикации Хеликобактер Пилори, перед началом терапии, важно иметь показатели рН-метрии. При гастрите с нулевой кислотностью (ахлоргидрии), эта группа лекарственных средств не используется, так как наблюдается полная атрофия слизистой оболочки желудка, и клетки органа не вырабатывают соляную кислоту.
Чем опасен длительный прием ингибиторов протонной помпы
Исследования на тему длительного лечения ингибиторами протонной помпы проводятся до сих пор. При нарушении секреторной функции желудка эти препараты несут пользу, но их систематический прием вызывает набор таких осложнений:
Также, существует высокий риск появления синдрома отмены, когда после окончания длительного приема ингибиторов протонного насоса в полной мере активизируется секреция соляной кислоты, может обостриться гастрит или язвенная болезнь желудка.
Что такое протонная помпа в организме человека
Несмотря на частое назначение ингибиторов протонной помпы при заболеваниях ЖКТ, многие пациенты не знают, что такое ИПП в гастроэнтерологии: что это за препараты, для чего он нужен и как действует на организм. Данная статья поможет ознакомиться со следующими вопросами:
Полный текст статьи:
Что это?
ИПП — это антисекреторные средство, активно назначаемое при кислотозависимых болезнях желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Все представители этой категории лекарств являются производными бензимидазола и обладают достаточно похожей химической структурой, а также единый принцип действия. Отличает их структура радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольце. В гастроэнтерологии они активно применяются для борьбы с кислотозависимыми заболеваниями. Лекарственные средства этой группы хорошо переносятся, практически не имеют побочных эффектов. Самый распространенный и известный — это Омепразол.
Механизм действия
После прохождения лекарства через желудок, препарат проникают в тонкую кишку, где разрушается, всасывается в системный кровоток, а затем направляется в печень. После этого, минуя мембрану, оно отправляется в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается в секреторных канальцах. В желудке, вследствие высокой кислотности, происходит активация и трансформация препарата в тетрациклический сульфамид, не проникающий через мембранный барьер и, соответственно, не покидающий кислой среды. В новой форме лекарственное средство блокирует конформационный переход протонной помпы, поэтому она выключается из системы образования HCl.
Показания и противопоказания
Рекомендуется назначать при ГЭРБе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматической язве (синдром Золлингера-Эллисона и т.п.), функциональной диспепсии и инфекции H.pylori. Несмотря на минимальный риск развития побочных реакций, назначение лекарственных препаратов из этой группы противопоказано беременным и кормящим грудью женщинам, детям до 14 лет и лицам с повышенной чувствительностью к отдельным компонентам медикамента.
Вывод:
ИПП — это обязательная составляющая успешной терапии при кислотозависимых заболевания желудочно-кишечного тракта. Без их применения не удается подавить выработку соляной кислоты, что чревато значительным повреждением слизистой оболочки.
Что такое протонная помпа в организме человека
Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H+/K+-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H+/K+-АТФазы.
Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):
Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori».
Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D-лансопразол, илапразол и др.).
Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.
Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori), таких как:
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза
– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.
Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).
Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.
По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.
По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.
Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.
Таблица. Фармакокинетика ИПП
Параметры
Омепразол 20 мг
Эзомепразол 40 мг
Лансопразол 30 мг
Пантопразол 40 мг
Рабепразол 20 мг
К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.
Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.
Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.
Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.
Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.
Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.
Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.
Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН-метрии.
Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.
Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, – изоферментов цитохрома Р450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.
Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.
Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.
Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.
Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.
Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.
Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.
Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.
Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.
Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B12.
Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration, США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.
Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.
Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.
Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии (суточной рН-метрии) или гастроскопии.
На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.
Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы
Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.
This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.
Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].
ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].
Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до
Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург