что такое прокинетики и их применение

Сегодня и завтра прокинетиков

Аркадий Александрович Шептулин, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы переходим к следующему докладу. Я коснусь вопроса, связанного с применением прокинетиков. Я начну с того, что потребность в применении прокинетиков очень велика, и связано это с широким распространением заболеваний, при которых отмечается нарушение двигательной функции желудка. Эти заболевания можно разделить на две группы. Прежде всего, это заболевания с первичным нарушением двигательной функции желудка – там, где эти нарушения лежат в основе развития заболевания. К ним относится, в частности, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Мы традиционно считаем, что это кислотозависимое заболевание, что соляная кислота является конечным виновником воспаления слизистой оболочки пищевода. Но три патогенетических фактора из четырех обусловлены нарушением моторики: это снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и, как следствие, увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и увеличение числа эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса. Это повышение внутрижелудочного давления, чаще всего обусловленное нарушением эвакуаторной функции желудка, что тоже провоцирует рефлюкс, и это нарушение пищеводного клиренса, нарушение способности пищевода быстро удалять обратно попавшее в него содержимое. Все эти три фактора в конечном счете способствуют удлинению времени контакта слизистой оболочки пищевода с соляной кислотой.

К заболеваниям с первичным нарушением двигательной функции желудка относятся функциональная диспепсия, в частности, ее дискинетический вариант, то есть вариант, который сопровождается возникновением ощущения тяжести и переполнения в подложечной области после еды, и раннее насыщение также обусловлено нарушением, замедлением моторики желудка.

Ну и, наконец, такое очень сложное заболевание, как идиопатический гастропарез, по последним данным это даже не столько гастроэнтерологическое, сколько психиатрическое заболевание. Но тем не менее конечным проявлением его является нарушение эвакуаторной функции желудка.

Ну и, наконец, вы видите, очень многочисленной является группа заболеваний с вторичным нарушением двигательной функции желудка. В частности, это диабетический гастропарез. Наверное, около 60% больных сахарным диабетом – в конце концов, из-за явления диабетической нейропатии желудочно-кишечного тракта у них замедляется опорожнение желудка, хотя клинически нарушения эвакуаторной функции проявляются далеко не всегда. Это поражение желудка при системных заболеваниях: при системной склеродермии и при дерматомиозите, когда изменяется структура стенки желудка, идет замещение мышечных волокон соединительной тканью. Это язвенная болезнь, это постваготомические расстройства, которые возникают и проявляются нарушением эвакуаторной функции желудка после пересечения веточек блуждающего нерва. Это амилоидоз с поражением желудка. Ну и это снижение функции щитовидной железы. Таким образом, это подтверждает, насколько большая потребность в препаратах, которые нормализуют, усиливают тонус, усиливают перистальтику желудка.

У нас достаточно много классов прокинетиков, то есть препаратов, усиливающих моторику желудочно-кишечного тракта, но далеко не все они применяются в реальной клинической практике. В любом учебнике по фармакологии, я помню, 40 лет назад эти препараты – Карбахолин, Физостигмин, Прозерин – я спрашиваю сейчас своих студентов третьего курса, и сейчас они остались в учебниках фармакологии. Но в реальной жизни ни Карбахолин, ни Физостигмин, и очень редко – Прозерин (только в хирургической практике), не применяются из-за системности холинергического действия.

Агонисты мотилиновых рецепторов – это интересные препараты. В частности, все антибиотики-макролиды, особенно Эритромицин, оказывают очень сильное стимулирующее действие на моторику желудка. Насколько оно сильное? Я могу такой клинический пример привести: у нас находилась девушка с инфекционным эндокардитом, мы ее готовили для перевода в институт Бакулева для хирургического лечения, но пока ждали место для перевода, проводили ей курс антибиотикотерапии. И вот, я уже не помню на каком антибиотике, мы получили нейтропенический эффект: упало содержание лейкоцитов. И мы советовались с гематологами, на какой антибиотик лучше перейти. Они посоветовали нам Эритромицин, и мы стали вводить девушке Эритромицин капельно. И после первой же капельницы с Эритромицином возникли сильнейшие боли в подложечной области: настолько сильные, что мы даже испугались, нет ли прободения язвы, повели больную на рентген, делали рентгеноскопию, нет ли свободного газа. К счастью, ничего не было, это был стимулирующий эффект Эритромицина на моторику желудка. В настоящее время Эритромицин редко применяется, только в виде коротких курсов для борьбы с послеоперационным парезом желудка и кишечника. Для длительного применения он не годится с учетом его антибактериального эффекта.

Препараты этой же группы – алемцинал, митемцинал, атилмотин, грелин, которые не обладают антибактериальным эффектом, но и их прокинетическое действие оказывается также слабее.

Еще одна группа – это агонисты опиоидных рецепторов. Известны чистые агонисты μ-опиоидных рецепторов. В частности, в литературе описан такой препарат как Алвимопан, который эффективен у больных с парезом кишечника и применяется иногда хирургами и гинекологами после операций гистерэктомии и колэктомии. Препарат, который широко применяется в нашей стране – это Тримебутин, он обладает очень интересным механизмом действия. Одновременно являясь агонистом μ- и κ-опиоидных рецепторов, он может влиять и как прокинетик за счет влияния на μ-опиоидные рецепторы, и в то же время он может действовать как спазмолитик за счет влияния на κ-опиоидные рецепторы. Он эффективен при послеоперационном парезе кишечника, а также может применяться при СРК, вариант с преобладанием боли и запоров.

Очень большие надежды возлагались на агонистов 5-HT4-серотониновых рецепторов. Это Цизаприд, Тегасерод и Прукалоприд, о котором говорила в своей лекции Елена Александровна. Врачи со стажем помнят, что у нас в конце девяностых годов был такой препарат как Координакс – это аналог Цизаприда. Он показал очень высокую эффективность при лечении СРК с запорами, при лечении функциональной диспепсии, но за счет серьезных побочных эффектов (удлинение интервала Q-T), он еще в 2000 году был изъят из обращения, хотя в любых статьях, в любых обзорах он по-прежнему фигурирует как прокинетик.

Нишу после исчезновения Цизаприда занял Тгасерод. Мета-анализ результатов применения более чем у 9000 больных показал его высокую эффективность в лечении СРК (особенно у женщин). Были хорошие результаты его применения при синдроме функциональной диспепсии. В нашей стране этот препарат не был зарегистрирован, хотя фирма Novartis имела этот препарат под названием Зелмак. Мы всегда, когда с ними встречались, с сотрудниками, спрашивали: «Когда же, когда же Тегасерод появится на нашем рынке?» Нам уклончиво отвечали, что вопрос изучается. Мы для себя объясняли это высокой стоимостью: один день лечения Тегасеродом стоит порядка 4 евро, это значит 160 рублей. Мы думали, что вряд ли фирма просто идет на регистрацию такого дорогого препарата. Ну, как говорится, все что не делается, все к лучшему, потому что в 2007 году FDA, организация в Соединенных Штатах, ответственная за контроль над продуктами питания и лекарственными препаратами, обнародовала данные сравнения применения Тегасерода очень большой группой больных и сопоставила с контрольной группой. Оказалось, что частота сердечно-сосудистых осложнений, при том что в абсолютном исчислении она, вы видите, была невысокой, но она в 11 раз превышала таковую в контрольной группе. И в 2007 году этот препарат тоже был изъят из обращения.

Прукалоприд, о котором говорила Елена Александровна. В настоящее время, вы видите, опубликованы мета-анализы двойных слепых исследований (более 5000 больных), которые свидетельствовали об эффективности и безопасности применения прукалоприда, и он разрешен в Европе, одобрен в Европе для лечения хронических запоров у женщин, у которых слабительные оказываются недостаточно эффективными.

Еще одна группа препаратов, которая, пожалуй, наиболее широкое применение нашла в нашей стране – это антагонисты допаминовых рецепторов. Они разделяются на препараты с центральным и периферическим механизмом действия одновременным. Это Метоклопрамид или Церукал, чаще всего в нашей стране применяется. И антагонисты допаминовых рецепторов с преимущественно периферическим действием, это Домперидон или аналог, наиболее известный в России – это Мотилиум. Вообще Метоклопрамид – один из наиболее старых прокинетиков, ему даже был в Соединенных Штатах Америки присвоен титул «рабочая лошадка прокинетиков», потому что очень большой опыт его применения. Но вы видите, насколько серьезны и насколько часто возникают побочные эффекты. Это прежде всего гормональный эффект – наши коллеги гинекологи шутят: «Мы очень любим ваш Церукал. Мы его даем беременным 2 раза: сначала в ранний триместр для борьбы с явлением токсикоза, а потом после родов для стимуляции лактации». Но еще более серьезным являются экстрапирамидные нарушения, возникновение судорог, мышечного гипертонуса и других двигательных нарушений. Наконец, просто когда мы стали применять, апробировали в семидесятых годах, я помню, когда только появился Метоклопрамид, он вызывал у больных какое-то немотивированное ощущение внутреннего беспокойства. Больные начинали ходить бесцельно. Поэтому надо быть очень осторожными все-таки с применением этого препарата, хотя он, конечно, остался в клинической практике.

Заслуживает внимание применение препарата с комбинированным механизмом действия, это ингибитор допаминовых рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы. Это такой препарат как Итоприда гидрохлорид, и в частности его аналог, который появился в нашей стране – это Итомед. Итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка, ускоряет эвакуацию из желудка, препарат обладает противорвотным действием и не влияет на уровень сывороточного гастрина и, соответственно, не влияет на кислотность. Итоприд не проникает через гематоэнцефалический барьер, он метаболизируется флавин-зависимой монооксигеназой и не взаимодействует с системой цитохрома Р450 – это очень важно при одновременном приеме препаратов, которые могут конкурировать за коферментную систему.

Вот показания к применению Итоприда. Это функциональная диспепсия – в нашей стране диагноз «функциональная диспепсия» ставится не так часто, основной диагноз в таких случаях, который мы ставим – это гастрит с симптомами диспепсии. Вообще, всего две страны в мире, которые ставят клинический диагноз хронического гастрита – это Россия и Япония. Понятно, почему Япония не ставит диагноз «функциональная диспепсия», а ставит диагноз гастрита – в Японии самая высокая частота рака желудка и там не могут как бы вычеркнуть гастрит из списка клинических диагнозов, но обязательно, если есть клинические симптомы, там добавляют тот или иной вариант диспепсии. Интересно, когда я буквально несколько дней назад просматривал одну из последних работ по применению прокинетиков японскую, там формулировка диагноза была буквально следующей, дословно цитирую: «клинически манифестная форма хронического гастрита, соответствующая римским критериям функциональной диспепсии». Вот такая вот сложная абракадабра была. Японцы упорно, как и мы в России, держатся за клинический диагноз «хронический гастрит», хотя включают туда функциональную диспепсию, потому что гастрит – это морфологический диагноз и определяет риск развития у больного рака желудка, а функциональная диспепсия показывает, какими лекарственными препаратами мы можем снять у больного те или иные клинические симптомы. Это диабетический гастропарез, о котором я говорил и который встречается достаточно часто при сахарном диабете, и это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, которая тоже относится к заболеваниям, связанным с нарушением моторики.

Было проведено одно очень красивое исследование применения Итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии. Почему оно так привлекло внимание? Во-первых, очень большое количество больных, 554 человека, в проведении исследования участвовало 78 врачей, исследование проводилось под эгидой университетского госпиталя города Эссена. Это исследование курировали, то есть руководили им, два, наверное, самых видных специалиста по функциональной диспепсии – это Ник Тэлли (N. Talley) из Автстралии и Джерард Хольтманн (G. Holtmann) из Германии. Итоприд назначался в течение 8 недель, причем в трех различных дозах – 50 миллиграмм три раза в сутки, 100 миллиграмм и 200 миллиграмм три раза в сутки. И вы видите, во всех трех группах частота купирования диспепсических расстройств была достоверно выше, чем применение плацебо. И вывод, который был сделан в этом исследовании – применение Итоприда при функциональной диспепсии или, пользуясь нашим языком, при хроническом гастрите с клиническими симптомами, оправдано.

Пожалуй, набольший опыт применения Итоприда гидрохлорида в Японии. И серия больших исследований, которая была проведена в Японии, показала, что эффективность курсового применения Итоприда при лечении хронического гастрита с симптомами диспепсии достигает почти 80%. Вот буквально недавно я раскопал результаты мета-анализа, они были в прошлом году опубликованы, результаты мета-анализа эффективности применения Итоприда, это World Journal of Gastroenterology. Этот мета-анализ включал в себя 9 рандомизированных контролированных исследований более 2600 больных с функциональной диспепсией, 1200 больных, которые получали плацебо или другие прокинетические препараты. Этот мета-анализ показал, что Итоприд обладает достоверно большей эффективностью в отношении улучшения общего состояния, уменьшения чувства тяжести после еды, раннего насыщения, и частота побочных эффектов оказалась абсолютно одинаковой в обеих группах. Здесь видно – первые три значка обозначают большую эффективность Итоприда. Только боль в эпигастрии – здесь различий между Итопридом и плацебо не было. Это понятно, потому что боль при функциональной диспепсии обусловлена в основном кислотно-пептическим фактором, а не нарушениями эвакуаторной функции желудка, поэтому, естественно, не влияя уровень секреции, Итоприд не влияет и на динамику боли.

Есть работы по применению Итоприда при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В частности, было показано, что применение стандартной дозы (50 миллиграмм 3 раза в сутки в течение 8 недель) приводило к улучшению клинической картины, к исчезновению изжоги у значительного числа больных и к улучшению эндоскопической картины. Кроме того, за счет снижения эпизодов рефлюкса Итоприд в итоге не только способствовал клиническому улучшению, но и уменьшал продолжительность времени снижения рН в пищеводе.

В нашей стране Олег Николаевич Минушкин применял Итоприд в течение длительного времени, 4-8 недель, и в качестве курсового лечения, и в качестве поддерживающей терапии в течение 6-9 месяцев, и тоже получил хороший эффект.

Ян Так (J. Tack) – это, наверное, лидер западноевропейской гастроэнтерологии в области изучения препаратов, влияющих на моторику, дал нам обоснование для применения Итоприда при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Он провел двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у здоровых добровольцев по влиянию Итоприда гидрохлорида на эпизоды спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера – важного патогенетического фактора ГЭРБ и показал, что Итоприд гидрохлорид предупреждает возникновение эпизодов этих спонтанных расслаблений. Это может служить объяснением его высокого эффекта при лечении ГЭРБ.

Если говорить о побочных эффектах, то вы видите, они не выражены – диарея, головная боль, все это меньше 1%. Поскольку все-таки там содержится антагонист допаминовых рецепторов, гиперпролактинемия возможна, но вы видите – она возникает у 3 из 1000 человек и, как правило, клинического значения не имеет. И, что очень важно, что результаты применения Итоприда более чем у 10 миллионов больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T.

Я здесь хотел высказать мнение двух ведущих ученых о перспективах применения Итоприда. Гастроэнтеролог Джерард Хольтман (G. Holtmann) из Германии, это его вывод на основании собственного большого опыта: «Итоприда гидрохлорид выгодно отличается от остальных прокинетиков, с одной стороны, наличием двойного механизма прокинетического действия, с другой стороны, отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других прокинетиков. Это дает основание рассматривать его как препарат выбора в лечении двигательных нарушений желудка». И Ян Так (J. Tack), это был специальный симпозиум по функциональной диспепсии в Монреале в ходе Всемирного конгресса гастроэнтерологов, он выступал с докладом по этому препарату и тоже сделал вывод, что «Итоприда гидрохлорид – это высокоэффективный и безопасный представитель нового класса прокинетиков, который в будущем, возможно, займет важное место в лечении других гастроэнтерологических заболеваний, протекающих с нарушением двигательной функции желудка».

Какие же возможности есть и еще в будущем могут появиться для применения Итоприда? Это гипомоторная дискинезия желчевыводящих путей, поскольку показаны возможности прокинетического влияния на двигательную функцию желчного пузыря. Это нарушение двигательной функции кишечника, функциональные запоры, диабетическая нейропатия, потому что есть экспериментальные данные о стимулирующем влиянии Итоприда на моторику кишечника.

Если говорить в перспективе о новых прокинетиках, то здесь пока большого продвижения нет. Есть агонист гамма-амино-оксимасляной кислоты рецепторов, это Баклофен. Я встречаю в журналах и в докладах этот препарат, наверное, на протяжении 7-8 лет. Да, и уже есть мета-анализ пяти рандомизированных контролируемых исследований, он уменьшает число спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Но, во-первых, клинический эффект Баклофена при ГЭРБ не был доказан. И, кроме того, вряд ли этот препарат имеет серьезное будущее, потому что основное его показание – это лечение панических атак. И я думаю, что нам нет смысла препараты с таким сильным психотропным действием применять при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Два новых препарата – Арбаклофен и лезагаберан – они пока еще тоже находятся в стадии клинических исследований. Еще препарат, очень сложно его название, так называемый негативный аллостерический модулятор метаботропного рецептора глутамата-5. Он даже еще не имеет названия, он имеет пока только численную аббревиатуру. Проведены первые плацебо-контролируемые исследования, которые подтвердили фармакодинамический эффект этого препарата, но пока еще он тоже не прошел все необходимые стадии.

Возможно, когда я готовился к лекции, просматривал, я не вставил сюда, потому что мы заранее подавали презентацию, еще один препарат, который вызывает интерес как прокинетик. Он буквально последние годы появился в докладах, на страницах журналов. Это Акатиамид – это препарат, который влияет на мускариновые рецепторы и препятствует распаду ацетилхолина, за счет этого оказывает стимулирующий эффект, в частности, при функциональной диспепсии. Если я не ошибаюсь, сейчас одновременно в трех странах проводится третья фаза клинических исследований по применению Акатиамида – это в Соединенных Штатах, в Европе и в Японии, по применению его при функциональной диспепсии, вариант с замедленной моторикой. И исследования дают положительные результаты, но все равно пройдет еще несколько лет, наверное, пока он будет официально зарегистрирован.

Таким образом, в заключение я могу еще раз сказать, что заболевания с первичным или вторичным нарушением двигательной функции желудка встречаются часто; что многие препараты, применявшиеся раньше и применяемые сейчас для их лечения (Цизаприд, Метоклопрамид), обладают серьезными побочными эффектами; и в настоящее время наиболее перспективным, наверное, следует считать применение достаточно эффективного и безопасного препарата с двойным механизмом действия – Итоприда гидрохлорида.

Источник

Прокинетики сегодня: между Сциллой и Харибдой

В статье приведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения домперидона и итоприда при функциональной диспепсии.

This article provides a comparative evaluation of domperidone and itopride clinical efficacy in functional dyspepsia and security.

Большинство заболеваний пищеварительного тракта так или иначе протекает с нарушениями моторной функции пищевода, желудка, тонкой или толстой кишок. Двигательные расстройства провоцируют застой, ретроградный пассаж содержимого, включающего агрессивные для верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) компоненты, и могут формировать основные симптомы заболевания. При функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др. в настоящее время применяют лекарственные средства — прокинетики.

Прокинетики — препараты, усиливающие моторную активность органов пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры. Прокинетическое действие обусловлено влиянием на различные рецепторы: метоклопрамид и домперидон блокируют дофаминовые рецепторы, мозаприд стимулирует 5-НТ₄-рецепторы, итоприд оказывает комбинированное подавляющее действие на дофаминовые рецепторы и ацетилхолинэстеразу.

В современной Классификации фармакологических групп места для прокинетиков не предусмотрено. Применяемые в РФ препараты, обладающие прокинетической активностью, относятся к двум фармакологическим группам: «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства» (итоприд), «Противорвотные средства» (метоклопрамид, домперидон). Цизаприд и тегасерод к настоящему моменту отозваны с фармацевтического рынка в связи с большим количеством случаев побочных кардиальных эффектов.

Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов, серотониновых 5-НТ₄-рецепторов, в высоких дозах обладает способностью блокировать 5-НТ₃-рецепторы, чем обусловлен его противорвотный эффект. Препарат, кроме того, является прямым миостимулятором для гладкомышечной мускулатуры. Фармакодинамическими эффектами метоклопрамида являются повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление моторики (тонуса и амплитуды сокращений) желудка и тонкой кишки, ускорение опорожнения желудка, улучшение антродуоденальной координации. Препарат нормализует отделение желчи (повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря). Однако за счет высокой проницаемости через гистогематические барьеры метоклопрамид часто вызывает экстрапирамидные расстройства, оказывает седативный эффект, увеличивает секрецию пролактина, вызывает транзиторное повышение уровня альдостерона.

Наиболее часто в настоящее время используются препараты домперидон и итоприд.

Домперидон является высокоселективным блокатором периферических D₂-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем у него не наблюдаются побочные эффекты, присущие метоклопрамиду. На серотониновые рецепторы, в отличие от названных выше препаратов, домперидон не влияет. Домперидон увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера, моторную активность желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает антродуоденальную координацию.

Наиболее значимыми побочными действиями домперидона считаются гиперпролактинемия и связанные с ней гинекомастия, галакторея и аменорея. Частота гиперпролактинемии при стандартном курсе терапии составляет 1,3%. Возможно развитие экстрапирамидных расстройств, но они возникают, по данным клинических исследований, у 0,05% больных. К числу менее значимых нежелательный реакций, возникающих при использовании домперидона, следует отнести сухость во рту (1,9%), головную боль (1,2%), диарею (0,2%) и кожную сыпь (0,1%) [1].

Итоприд является антагонистом D₂-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат в минимальной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, описано модуляторное влияние итоприда на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона [2]. Побочными эффектами итоприда являются лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гиперпролактинемия, тошнота, желтуха, тремор и др.

Несмотря на то, что основные фармакодинамические эффекты, побочные действия домперидона и итоприда изучены и описаны, сегодня ведутся горячие дискуссии по поводу сравнительной безопасности этих двух препаратов. Первый объект дискуссии — влияние прокинетиков на интервал QT; второй — особенности метаболизма, определяющие риски лекарственных взаимодействий при применении того или иного препарата… Или не определяющие…

Проблеме удлинения интервала QT в последние годы уделяется повышенное внимание как к установленному и достаточно распространенному предиктору фатальных нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти. Синдром удлиненного интервала QT представляет собой сочетание удлинения этого интервала на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) и угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes — «пируэт»). Пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющейся непосредственной причиной внезапной смерти. Сейчас для оценки продолжительности интервала QT используют не абсолютную, а корригированную, независимую от частоты сердечных сокращений и пола величину (QTc), рассчитываемую по формуле Базетта. Удлинение интервала QT диагностируют при QTc, превышающем 0,44 с.

Причины возникновения синдрома удлиненного интервала QT (нарушений деятельности ионных каналов, удлиняющих время реполяризации миокарда) условно делят на две группы — врожденные и приобретенные.

К врожденным причинам относятся 13 установленных на сегодняшний день молекулярно-генетических вариантов каналопатий, клиническое течение которых варьирует от благоприятного, не требующего лечения, до злокачественного, требующего пожизненной терапии или хирургического вмешательства [4, 5].

Приобретенные причины: пожилой возраст, заболевания сердца (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, атриовентрикулярная блокада, миокардиты, кардиомиопатии, застойная сердечная недостаточность, ревмокардиты, перикардиты, пороки сердца и др.), синусовая брадикардия, заболевания головного мозга (острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, хроническая цереброваскулярная недостаточность, опухоли), травмы (грудной клетки и черепно-мозговые), эмболии, тромбозы, нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), гипофункция щитовидной железы, феохромоцитома, многократная рвота, синдром Кона, автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов, гепатиты, заболевания почек, крови, алкоголизм (у мужчин, не у женщин), малобелковая диета, нервная анорексия, отравление фосфорорганическими соединениями, ртутью, действие яда скорпиона, ятрогенное воздействие [3, 6–15].

Ятрогенные причины пролонгированного интервала QT:

1) оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, шее, органах грудной клетки, стволовая ваготомия;
2) применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT (антиаритмическая моно- или комбинированная терапия (классы IA, IC, III антиаритмиков), некоторые нейролептики, анксиолитики, нормотимики, антидепрессанты, противогистаминные препараты, диуретики, сердечные гликозиды, фторхинолоны, макролиды, прокинетики).

Наиболее четко проблема ятрогенного синдрома удлиненного QT обозначена в неврологии и психиатрии. Антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать калиевые, натриевые каналы (при дефекте гена SCN5 A) и кальциевые каналы определенных типов, вызывая их функциональную недостаточность [12, 16–18]. Частота побочных эффектов психотропной терапии, по данным клинических исследований, может достигать 75%. У пациентов с психическими заболеваниями наблюдается более высокий риск внезапной смерти. Так, показано 2–5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у больных шизофренией, по сравнению с пациентами без этого заболевания [6–8]. Описаны случаи внезапной смерти, связанной с увеличением продолжительности интервала QT, у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [11]. База данных о кардиотоксичности препаратов, применяемых в других областях медицины, формируется.

Таким образом, прокинетики почти теряются в представленном многообразии причин развития синдрома удлиненного QT. Риск возникновения фатальных аритмий имеется и при погрешностях в диете, и при компенсированных заболеваниях внутренних органов, и при применении препаратов с, как считают, высоким профилем безопасности (диуретиков, макролидов, фторхинолонов и др.).

Перед назначением препарата, удлиняющего QT, в том числе прокинетика, следует учитывать наличие перечисленных выше факторов риска и оценивать возможность лекарственных взаимодействий при назначении комплексной терапии.

Факторы, увеличивающие риск лекарственного пролонгирования QT у лиц без врожденного или приобретенного синдрома удлиненного QT:

Например, на фоне приема кетоконазола или эритромицина (ингибиторы CYP3A4) замедляется метаболизм цизаприда (субстрат CYP3A4). Подобные сочетания опасны в плане развития синдрома удлиненного QT. В случае с макролидом эта опасность усиливается, так как и эритромицин, и цизаприд являются блокаторами калиевых каналов [14].

Европейское Медицинское Агенство информировало о начале ревизии данных о препаратах, содержащих домперидон. Ревизия была инициирована Бельгийским Федеральным агентством по лекарственным средствам и средствам медицинского назначения (FAMHP). Ранее побочные действия домперидона были рассмотрены Рабочей группой по фармаконадзору, которая в 2011 году рекомендовала пересмотр и обновление информации по препаратам, содержащим домперидон, в которой должен быть отражен риск кардиальных побочных эффектов и должны содержаться рекомендации по применению домперидона у пациентов с заболеваниями сердца [19].

Что касается влияния итоприда на продолжительность интервала QT, данные по этому препарату представляются неполными. Доступные критическому осмыслению сведения о влиянии итоприда на интервал QT отсутствуют. Представленные фирмой Axcan Pharma результаты исследования свидетельствовали о том, что даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, увеличение продолжительности QTc у здоровых добровольцев не достигло 5 мс, что позволило сделать вывод об отсутствии влияния препарата на интервал QT. Однако общее количество участвовавших в исследовании больных говорит о том, что рано ставить точку в этом вопросе (суммарное количество пациентов в 4 группах равно 162) [20].

Окончательное же заключение об отсутствии влияния исследуемого препарата на продолжительность интервала QT должно быть сделано после более тщательной оценки безопасности на более поздних стадиях клинических исследований в различных целевых популяциях [21, 22]. И с участием большего количества пациентов. Исследования по безопасности итоприда у пацентов европейской популяции (а это важно, см. далее) с врожденным и приобретенным синдромом удлиненного QT не проводились. Не представлены данные о лекарственных взаимодействиях итоприда с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QT.

Означают ли приведенные сведения более высокий риск применения домперидона с точки зрения влияния на интервал QT, по сравнению с другими препаратами, оказывающими такой же эффект? Это означает лишь то, что для домперидона накоплено больше сведений по данной проблеме, достаточных для всестороннего анализа его кардиотоксичности, и высокую заинтересованность специалистов разных уровней в комплексной оценке безопасности широко используемого препарата и снижении риска. Для других препаратов, например итоприда, таких данных недостаточно. Это при том, что при лечении функциональной диспепсии есть «существенная польза» (результат мета­анализа) от назначения домперидона и «нет пользы» (результаты отдельных клинических исследований) от применения итоприда [23]. В исследовании, правда, сравнительно небольшом, с комплексной оценкой воздействия различных доз итоприда на параметры моторной активности ЖКТ у здоровых лиц не было обнаружено статистически значимого влияния препарата на опорожнение желудка, транзит химуса от ротовой полости до слепой кишки, объем желудка натощак, максимально переносимый объем и совокупную оценку симптомов в ответ на введение стандартной питательной смеси [24]. По результатам двух (международного и североамериканского) исследований, в которых сравнивалось влияние итоприда (n = 203) и плацебо (n = 207) на симптомы функциональной диспепсии, эффективность итоприда не отличалась от эффективности плацебо [25]. Была более ранняя публикация G. Holtmann, N. J. Talley с соавт. (2006), где сделано утверждение об эффективности итоприда при функциональной диспепсии [26]. На данную публикацию имеется множество ссылок в отечественной литературе. Однако более поздняя публикация N. J. Talley с соавт. от 2008 года фактически опровергает более ранние данные [25]. Имеются, правда, многочисленные публикации российских и зарубежных (азиатские страны) авторов, в которых приводятся данные исследований, свидетельствующих о эффективности итоприда при функциональной диспепсии [27–30].

Отсутствие исчерпывающих данных по безопасности итоприда в европейской популяции связано с тем, что препарат не зарегистрирован в США и в большинстве стран ЕС. На основании данных, представляемых исследователями азиатских стран, невозможно делать выводы о высоком профиле безопасности итоприда для пациентов — представителей европейской популяции и малых этносов РФ из-за особенностей его метаболизма. Преимуществом итоприда называют единственно возможный путь его биотрансформации: с помощью одной из форм флавин-содержащих монооксигеназ (FMOs), FMO3. Т. е. метаболизм итоприда не зависит от активности цитохрома P-450. Но хорошо ли это?

Наряду с цитохромом Р-450, и другие системы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств. Пока не получила должного внимания система флавин-содержащих монооксигеназ (ФСМ), хотя осознание ее значимости в метаболизме существенно растет. У человека обнаружено 5 функциональных форм фермента. Из них в большей степени представлена третья форма (ФСМ3). У новорожденных ФСМ3 нет, есть ФСМ1. В последующим в печени происходит замена ФСМ1 на ФСМ3 [31]. Для генов, кодирующих ФСМ, характерен генетический полиморфизм. Система ФСМ формировалась для детоксикации катионов, при этом катионы флоры и фауны разных географических регионов имели и имеют значительные различия. Поэтому предположительно в разных популяциях людей развивались особые варианты изоформ ФСМ, метаболизирующие разные химические соединения [32, 33].

С одной стороны, у лекарственных препаратов, метаболизирующихся ФМО, можно ожидать меньшую вариабельность фармакокинетики и меньшее количество лекарственных взаимодействий при совместном применении с индукторами или ингибиторами, так как изоформы ФМО плохо индуцируются и ингибируются [32]. С другой стороны, если мы говорим о высокой безопасности в азиатских популяциях итоприда, который биотрансформируется только с помощью ФМО3, а активность ФМО3 зависит от генетического полиморфизма, и у ФМО3 различных географических регионов могут быть разные субстраты, можем ли мы утверждать, что препарат безопасен у пациентов в РФ? Требуются масштабные клинические исследования.

Нельзя забывать, что между субстратами ФМО3 может возникнуть конкуренция за метаболизирующий фермент, что может привести к увеличению их биодоступности и замедлению выведения. Субстратами ФМО3 являются триметиламин, тирамин (из пищи), никотин, часто применяемые лекарственные препараты циметидин, ранитидин, кетоконазол, тамоксифен, итоприд и др. [33].

При заболеваниях печени было бы логичным ожидать снижение активности ФМО, между тем данных об изменениях фармакокинетики итоприда при заболеваниях печени/печеночной недостаточности, сведений о безопасности препарата при этих состояниях не представлено, соответствующих указаний и противопоказаний в инструкции нет [34]. По некоторым данным, окончательная трансформация ФМО печени от ФМО1 к ФМО3 происходит к 18 годам [35]. Таким образом, назначение итоприда лицам до 18 лет рискованно. Противопоказанием по инструкции, утвержденной в РФ, является детский возраст (до 16 лет).

Приведенные сведения свидетельствуют, что до широкого применения итоприда в российских популяциях необходимы масштабные исследования по безопасности его использования именно в этих популяциях. Домперидон как множество других препаратов метаболизируется с помощью CYP3A4. Его применение в составе комбинированной терапии не должно приводить к ятрогенным клинически значимым лекарственным взаимодействиям, так как субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 хорошо изучены и широко представлены в доступной литературе. А совместного назначения домперидона и ингибиторов CYP3A4 следует избегать.

Еще одним объектом дискуссии по домперидону является его лекарственное взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Доказано, что при повышении внутрижелудочного рН снижается биодоступность домперидона. Максимальная концентрация прокинетика на фоне приема омепразола снижается на 16% [36]. В связи с этим в некоторых, в основном устных, докладах утверждается, что нельзя применять домперидон одновременно (в один прием) с ИПП. Однако исследований, свидетельствующих о высокой эффективности совместного применения этого прокинетика и ИПП, проведено достаточно много [37, 38]. Так как ИПП вызывают многочасовую блокаду кислотопродукции, перекрывающую время между приемами очередных доз препаратов, не имеет значения, применяется ли домперидон одновременно с ИПП или с каким-либо временным интервалом.

Таким образом, домперидон не является более кардиотоксичным, чем другие препараты, пролонгирующие QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития синдрома удлиненного QT. Эффективность итоприда при функциональной диспепсии продолжает обсуждаться, этот препарат не имеет доказанных преимуществ перед домперидоном по безопасности в европейской популяции и малых этнических популяциях РФ.

Литература

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Москва

Источник