что такое печеночная энцефалопатия у людей симптомы лечение
Печёночная энцефалопатия: лечение, прогноз.
ЛЕЧЕНИЕ ПЕЧЁНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Лечебная тактика больных ПЭ в первую очередь направлена на устранение факторов, способствующих поддержанию или прогрессированию ПЭ: остановку желудочно-кишечного кровотечения, ликвидацию анемии, инфекции, отказ от алкоголя, отмену больших доз диуретиков и седативных препаратов.
Лечение больных с ОПечН или декомпенсацией ХПечН должно проводиться в условиях отделений интенсивной терапии. Ведение больных в этих состояниях предусматривает поддержание основных жизненно важных функций организма.
Интенсивная терапия проводится в условиях постоянного мониторинга сознания и степени энцефалопатии, показателей гемодинамики (ЧСС, АД, ЦВД), дыхания (ЧДД, SaO2), Нв и Нt, электролитных показателей (К+, Na+), уровня гликемии, биохимических анализов, коагулограммы и др. При развитии дыхательной недостаточности необходимо обеспечить адекватную искусственную вентиляцию лёгких.
В задачи инфузионной терапии входят: восполнение объёма циркулирующей крови, нормализация микроциркуляции, коррекция водно-электролитных и кислотно-основных нарушений, уменьшение уровня интоксикации за счёт дилюции токсинов и стимуляции диуреза. Инфузионная терапия проводится растворами кристаллоидов, глюкозы, крахмалов и декстранов. Для устранения нарушений в системе гемостаза может потребоваться переливание свежезамороженной плазмы, при выраженной анемии – эритроцитной массы. При угнетении сократительной способности миокарда назначают препараты с инотропным действием – норадреналин, добутамин. Развитие полиорганной недостаточности требует соблюдения всех принципов ведения больных в критических состояниях.
1. Диета.
Особое внимание у больных ПечН следует уделять коррекции белковой недостаточности, поскольку при возрастании белковой нагрузки на печень могут усугубляться признаки ПЭ. Соблюдение диеты больными приводит к уменьшению образования аммиака и других токсинов в толстой кишке и соответствующему снижению гипераммониемии.
В случаях хронической ПЭ рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг массы тела, а при прогрессировании печёночной энцефалопатии до III-IV стадии – до 20-30 г/сут. Во время выздоровления содержание белка увеличивают на 10 г/сут через день. После ликвидации признаков ПЭ количество вводимого в организм белка может быть увеличено до 80-100 г/сут. Предпочтение следует отдавать растительным белкам, поскольку они имеют меньший аммониегенный эффект и содержат небольшое количество ароматических аминокислот.
В качестве источников энергии у больных ХПечН используют глюкозу и жиры. Считается, что за счет глюкозы потребности в небелковых калориях должны удовлетворяться на 50-60%. За счёт жиров у больных ХПечН удовлетворяется 40-50% потребностей в небелковой энергии. Установлено, что при ЦП окисление введённых липидов и их клиренс не нарушены.
Имеются специальные смеси для проведения энтерального питания, например Нутриэн Гепа (Нутритек, Россия). Это специализированная смесь с повышенным содержанием разветвлённых аминокислот и пониженным – ароматических аминокислот, предназначенная для использования у больных с заболеваниями печени и печёночной энцефалопатией. По количеству и качеству питательных веществ смесь соответствует современным подходам к предупреждению и лечению белково-энергетических нарушений у больных печёночной недостаточностью (ПечН) с целью нормализации азотистого баланса, питательного статуса, разрешения ПЭ. В одном литре продукта содержится 26 г белка, 24 г жиров, 170 г углеводов. Белок представлен на 50% легко усвояемым нативным белком молока с соотношением казеин/сывороточный белок равным 1: 1 и на 50% смесью кристаллических аминокислот L-лейцина, L-изолейцина, L-валина в соотношении 9: 5: 4. Жиры включают смесь среднецепочечных триглицеридов (50%) с натуральными растительными маслами. Отношение среднецепочечных к длинноцепочечным триглицеридам составляет 1: 1. Углеводы включают смесь мальтодекстрина и сахарозы. С целью обеспечения потребности в белках используются специальные растворы аминокислот для парентерального введения с приставкой Гепа. В соответствии с рекомендациями ESPEN (2009) растворы аминокислот назначяются при ПЭ III-IV стадии.
2. Медикаментозная терапия.
Лекарственные препараты, применяемые в терапии ПЭ, различаются по механизму действия и точки приложения. Одно из основных мест занимают лекарственные средства, снижающие гипераммониемию. Этот эффект достигается за счёт уменьшения образования аммиака в кишечнике, усиления обезвреживания аммиака в печени и связывания аммиака в крови.
Лактулоза (β-галактозидофруктоза) представляет собой синтетический дисахарид, который расщепляется в толстой кишке под действием микрофлоры на молочную и уксусную кислоты. В свою очередь снижение рН кишечника, припятствует размножению бактерий-амминопродуцентов и всасыванию аммиака. Лактулоза считается «золотым стандартом» лечения больных ПЭ. Доза препарата составляет 15-45 мл каждые 8-12 часов до получения стула 2-3 раза в сутки. В случае невозможности использования лактулозы per os назначяются клизмы в объёме 300 мл лактулозы на 700 мл воды. Положительный эффект применения лактулозы отмечается у 60-70% больных с ПЭ.
Неомицин считается альтернативой невсасывающимся дисахаридам. Неомицин назначается в случае непереносимости невсасывающихся дисахаридов или при невозможности наблюдения за их воздействием, например у больных с диареей. Неомицин оказывает воздействие на микрофлору кишечника, вырабатывающую аммиак. Неомицин плохо всасывается в кишечнике, поэтому его токсичность (нефро- и ототоксичность) может возникать в результате длительного приёма. Доза препарата составляет от 3 до 6 г/сут в течение первых 2-3 дней, затем следует снизить дозу до 1-2 г/сут.
При проведении лечения Гепа-Мерцем используют следующие схемы: на 1-м этапе препарат вводят внутривенно по 20-40 г в сутки в течение 7 дней, на 2-м этапе препарат назначают per os по 18 г/сут в течение 14 дней.
a-Кетоглюконат орнитина усиливает обезвреживание аммиака в крови. Препарат вводят внутривенно в дозе 15-25 г/сут или внутримышечно – 2-6 г/сут в зависимости от тяжести ПЭ. Механизм гипоаммониемического действия схож с Гепа-Мерцем.
Для лечения ПЭ применяют лекарственные средства, механизм действия которых направлен на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. Наиболее известным из них является антагонист бензодиазепиновых рецепторов – флумазенил. Флумазенил назначают внутривенно струйно в дозе 0, 8-1 мг, после улучшения состояния больного переходят на пероральный приём препарата в дозе 50 мг/сут. В клинических исследованиях у 560 больных ХПечН было установлено, что в группе, где назначали флумазенил, уменьшение степени ПЭ наблюдали у 15% больных, в контрольной группе улучшение наступило лишь у 3% больных.
Дополнительно для подавления флоры кишечника, которая продуцирует аммиак и другие токсины, назначают приём антибиотиков (рифаксимин, метронидазол, ципрофлоксацин, ванкомицин, неомицин). Наиболее часто в практике используются метронидазол-800 мг/сут, ванкомицин-0, 6-2, 0 г/сут и ципрофлоксацин-500 мг/сут. Длительность терапии антибактериальными препаратами обычно составляет 5 дней. Назначение антибиотиков сочетают с применением высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении. Санация кишечника с целью удаления азотсодержащих субстанций особенно актуальна при желудочно-кишечных кровотечениях.
Гепасол А представлен фирмой производителем как специальное средство для парентерального питания. В состав препарата входят L-аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L-яблочная кислота, витамины и электролиты. Энергетическая ценность 1000 мл составляет 200 ккал. Однако основным лечебным действием Гепасола А служит его способность снижать выраженность гипераммониемии. L-аргинин и аспарагиновая кислота относятся к числу важных субстратов орнитинового цикла синтеза мочевины, который происходит в печени. Яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме. Показаниями к назначению являются ПЭ на фоне острых и хронических заболеваний печени, ПЭ после наложения портосистемных анастамозов. Отмечен положительный эффект от применения Гепасола А у больных с ПЭ I-II степени. Гепасол А вводят внутривенно в дозе 500 мл, возможно повторное введение каждые 12 ч. Однако при углублении тяжести ПЭ больных переводили на терапию L-орнитином-L-аспартатом.
3. Окклюзия шунтов.
Одной из причин развития ПЭ является формирование портокавальных шунтов. Крупные спонтанные портокавальные шунты обычно сочетаются со стойкой ПЭ и могут привести к госпитализации больного в состоянии комы. У больных ХПечН ПЭ может также возникать после ТВПШ. Лечебная тактика подразумевает окклюзию шунтов в случае постоянной и рефрактерной энцефалопатии. Большая часть эпизодов ПЭ развивается через 2 месяца после ТВПШ и хорошо отвечает на лечение лактулозой. С течение времени происходит уменьшение просвета шунтов, что тоже может привести к регрессу энцефалопатии. При тяжёлой ПЭ производят окклюзию портосистемных шунтов рентгенэндоваскулярными методами. Считается, что рентгенэндоваскулярные методы более безопасна по сравнению с хирургическими методами.
4. Применение экстракорпоральных методов детоксикации.
Потенциально эффективными методами терапии критических состояний, к которым относится ПечН, являются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). В настоящий момент ЭМЛ стали неотъемлемым компонентом терапии больных в критических состояниях: 67-84% больным, находящихся в отделениях интенсивной терапии, проводится эктракорпоральная детоксикация. В основе действие ЭМЛ на организм больного лежит снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обменов.
У больных с ПечН экстракорпоральная поддержка направлена на создание условий для восстановления функции печени. На данный момент ЭМЛ используются как «мост» для трансплантации, т. е. жизнь больного, поддерживается максимально долго с целью подбора донорского органа и выполнения успешной операции. В других случаях ЭМЛ создает условия для регенерации гепатоцитов и восстановления функции печени.
На протяжении нескольких десятилетий для поддержания функции печени и борьбы с осложнениями ПечН использовались следующие виды ЭМЛ (табл. ).
Печёночная энцефалопатия: этиология, классификация, патогенез (часть I)
Печёночная энцефалопатия (ПЭ) – потенциально обратимое нейропсихическое расстройство, возникающее при различных поражениях печени (острой печёночной недостаточности, хронических заболеваний печени, в результате портосистемного шунтирования). Печёночная кома является наиболее тяжёлой стадией ПЭ.
Симптомы ПЭ встречаются примерно у 30-45% больных с циррозом печени (ЦП) и у 30-50% больных после трансъюгулярного внутрипечёночного портосистемного шунтирования (ТВПШ). По данным литературы, начальные проявления ПЭ можно обнаружить только при проведении психометрических тестов и регистрируются у 30-84% больных с хронической печёночной недостаточностью (ХПечН).
Согласно статистическим данным, представленным Clinical Practice Research Datalink, ПЭ значительно повышает смертность у госпитализированных больных с ЦП. Анализ данных 1348 госпитализированных больных показал, что у 460 (34%) больных имелась ПЭ разной степени тяжести: 43% больных умерли в течение 1 года, а смертность больных с тяжёлой ПЭ была существенно выше. Наибольшая смертность отмечалась в ранний срок и была связана с острой декомпенсацией ХПечН.
ПЭ существенно снижает качество жизни больных с ЦП и является прогностически неблагоприятным признаком в плане выживания больного. По литературным данным 5-ти летняя выживаемость у больных ЦП без клинических проявлений ПЭ составляет 55-70%, а у больных ЦП с клиническими проявлениями ПЭ 5-ти летняя выживаемость снижается до 16-22%, летальность в течение 1-го года после возникновения ПЭ достигает 50%.
Основными причинами развития ПЭ является:
● нарушение электролитного баланса
● приём лекарственных препаратов, алкоголя
● избыточное потребление пищевых белков
В настоящее время в основе классификации ПЭ лежат основные заболевания печени и их клинические проявления (табл. 1).
Классификация печёночной энцефалопатии
Внутрипечёночное портосистемное шунтирование
От острого психоза до комы
Обычно связано с провоцирующими факторами
От острого психоза до комы
Часто осложняется отёком головного мозга и внутричерепной гипертензией
Хроническая печёночная энцефалопатия
Рецидивирующие эпизоды энцефалопатии
Обычно без провоцирующих факторов
Постоянные когнитивные или моторные нарушения
Обычно связана с хирургическим шунтированием
Нарушения выявляют посредством нейропсихологии-ческих или нейрофизиологи-ческих тестов
Портосистемное шунтирование без заболевания печени
Нет признаков паренхиматоз-ного заболевания
Рецидивирующие эпизоды и постоянные нарушения
Редкая патология, обусловленная аномалиями развития или хирургическим шунтированием
Примечание: ЦП – цирроз печени, ПЭ – печёночная энцефалопатия, ОПечН – острая печёночная недостаточность.
В основе патогенеза ПЭ лежат те или иные метаболические нарушения, подразумевающие обратимость энцефалопатии даже при выраженных её проявлениях. До настоящего времени ни одна из теорий не может в полной мере объяснить причины возникновения ПЭ. Очевидно, данный факт связан как с наличием нескольких механизмов возникновения интоксикации (снижение клиренса токсичных веществ, порто-системное шунтирование), так и с существованием большого количества нейротоксинов и нейромедиаторов.
Патогенез ПЭ и печёночной комы, к настоящему времени, изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития ПЭ и комы наибольшее распространение получили теории, основанные на оценке дисфункции нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов.
В результате нарушения функции гепатоцитов шунтирование крови происходит в самой печени. Повреждённые клетки печени не в состоянии адекватно метаболизировать токсичные вещества, поступающие из воротной вены, вследствие чего они попадают непосредственно в печёночную вену, а далее в системный кровоток необезвреженными. При ЦП и возникновении портальной гипертензии кровь минует печень по естественным коллатералям. Аналогичное состояние наблюдается после операций порто-кавального шунтирования. При большом объёме шунтирования ПЭ может возникать и в отсутствии выраженного повреждения печени (внепечёночная гипертензия). Не следует забывать и об уменьшении интенсивности метаболизма глюкозы при дисфункции печени, возникновении гипоксии и, как следствие, снижении активности нейронов.
Аммиак занимает центральное место в токсической теории развития ПЭ. В целом ряде исследований была показана прямая зависимость между уровнем аммиака и степенью ПЭ. Установлено, что уровень аммиака повышен у 90% больных, имеющих признаки ПЭ. По литературным данным увеличение концентрации аммиака в артериальной крови >200 мг/дл напрямую ассоциируется с увеличением риска развития отёка головного мозга. Известно, что основным источником образования аммиака в организме является толстый кишечник, где под действием микрофлоры происходит расщепление белков, аминокислот, пуринов до конечного продукта – аммиака. Кроме толстого кишечника, аммиак образуется также в почках и мышечной ткани. Аммиак поступает в общий кровоток, при этом максимальная концентрация его отмечается в портальной вене, по которой он попадает в печень. При сохраненной функции печени основная часть аммиака включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. В результате повреждения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижается. В связи с этим, часть аммиака через портальные анастомозы вновь возвращается в системный кровоток и проникает через гематоэнцефалический барьер. В ЦНС орнитиновый цикл нейтрализации аммиака «не работает». Из поступающего в головной мозг аммиака и глутамата под действием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Истощение глутамата и накопление глутамина обуславливают процесс развития отёка и приводят к повреждению астроцитов и снижению синтеза АТФ. Установлено также, что избыточное содержание глутамина может провоцировать токсический отёк головного мозга. Известно, что глутамат является важным возбуждающим медиатором центральной нервной системы (ЦНС), выявлена корреляционная зависимость между уровнем глутамина в спинномозговой жидкости и степенью ПЭ. Кроме того, аммиак способствует проникновению нейротоксичных ароматических кислот, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, меркаптана в центральную нервную систему. Эти соединения являются продуктами бактериального метаболизма жиров и серосодержащих аминокислот в кишечнике. По имеющимся данным, они оказывают неблагоприятное воздействие на постсинаптические структуры мозга. Так, механизм действия меркаптанов связан с торможением Na+/K+ АТФ-азы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты способствуют торможению нейрональной Na+/K+ АТФ-азы и синтеза мочевины в печени, что также приводит к гипераммониемии.
Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. Снижение концентрации в крови аминокислот с разветвленной боковой цепью приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана. Соотношение аминокислот отражает, так называемый, коэффициент Фишера:
В норме коэффициент Фишера составляет 3, 0-4, 5, а при развитии ПЭ равен 1 или имеет меньшее значение.
Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных систем. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведёт к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмиттеров – фенилэтаноламина и октопамина, в результате чего происходит угнетение ЦНС и развиваются признаки ПЭ.
Третья теория, объясняющая поражение ЦНС у больных с печёночной патологией, основана на факте усиления ГАМК (g-аминомасляная кислота) – эргической передачи. В настоящее время известно, что в организме ГАМК (основной тормозной нейромедиатр в головном мозге) образуется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата, а также синтезируется кишечными бактериями. При ХПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии. Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, на них существуют также локусы для связывания и бензодиазепинов. В последнее время были получены данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при ПЭ. Причем тяжесть энцефалопатии коррелировала с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых больных применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) вызывало регресс энцефалопатии.
Таким образом, при ХПечН в ЦНС происходит выраженное нарушение метаболических процессов, приводящие к развитию ПЭ. Печёночная энцефалопатия в IV стадии может сопровождаться возникновением отёка мозга и повышением внутричерепного давления с последующим вклинением ствола головного мозга. Патогенез отёка сложен, ведущими считаются сосудистый и цитотоксический механизмы. Сосудистый механизм связан с нарушением гематоэнцефалического барьера и церебральной вазодилатацией. Цитотоксический – с изменением проницаемости клеточных мембран, накоплением глутамата в астроцитах.
Печеночная энцефалопатия при циррозе печени: особенности ведения пациентов на амбулаторном и стационарном этапах
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Сейчас профессор Марина Викторовна Маевская сделает сообщение «Печеночная энцефалопатия».
Марина Викторовна Маевская, профессор:
— Спасибо, Владимир Трофимович. Добрый день, дорогие коллеги.
Печеночная энцефалопатия – это, к сожалению, обычное явление в гастроэнтерологической (более точно, в гипотологической практике). Это одно из основных осложнений цирроза печени, которое встречает каждый врач, сталкивающийся в своей профессиональной жизни с пациентами, страдающими циррозом печени.
Печеночная энцефалопатия – это комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, которые возникают либо в результате печеночной недостаточности, либо в результате портосистемного шунтирования крови. Как правило, у пациента присутствует тот и другой фактор.
В 1998-м году была принята классификация печеночной энцефалопатии, которую мы не очень используем в своей клинической практике. Во всяком случае, мы никогда не выносим как категорию печеночную энцефалопатию класса А, В, С.
Если пояснить, что это означает, то печеночная энцефалопатия класса А – это энцефалопатия, которая развивается у пациентов с острой печеночной недостаточностью без цирроза печени. Например, острый вирусный гепатит, протекающий с угнетением функций печени, острый алкогольный гепатит без цирроза печени. Аббревиатура А появилась от слова «acute».
Портосистемное шунтирование в отсутствие заболевания печени приводит к развитию печеночной энцефалопатии класса В. То, с чем мы работаем в своей повседневной практике, наиболее частая форма печеночной энцефалопатии – та, которая наблюдается у пациентов с циррозом печени.
Гораздо более актуально знать особенности течения печеночной энцефалопатии и соответственно строить свою лечебную практику. Термин «минимальная энцефалопатия» заменил такое понятие как «латентная энцефалопатия.
Формы клинически манифестной печеночной энцефалопатии, в основном служат основанием для госпитализации пациентов. Острая, рецидивирующая или хроническая (или персистирующая) энцефалопатия. Она требует непрерывного наблюдения за пациентом и искусства относительно его лечебной тактики.
Если говорить о том, с какой частотой встречаются различные формы энцефалопатии, то следует сказать, что минимальная энцефалопатия наблюдается по данным разных авторов от 32% до 85% случаев.
Чуть позже я более подробно остановлюсь на этой форме энцефалопатии. Это пациент, который, как правило, находится в амбулаторных условиях. У него клинических проявлений энцефалопатии нет. Но есть определенные аспекты жизни, которые представляют и весьма достойны пристального врачебного внимания. Клинически выраженная энцефалопатия у пациентов с циррозом печени встречается почти у половины и очень часто служит поводом для госпитализации.
Печеночная энцефалопатия – это клинический эквивалент печеночной недостаточности. Она определяет жизненный прогноз пациента. Около 42% пациентов живут в течение первого года появления этого осложнения. Трехлетняя выживаемость этих пациентов составляет всего 23%.
Мы больше привыкли в своей клинической работе к разделению печеночной энцефалопатии на следующие стадии: 1, 2, 3 и 4. Это фигурирует в нашем клиническом диагнозе. Стадии 1, 2, 3 и 4 отражают степень нарушения сознания и других (в том числе интеллектуальных и ментальных) функций у пациентов с циррозом печени с клинически выраженной энцефалопатией.
Стадия 1 – нарушение ритма сна, сонливость, снижение концентрации внимания. Пациент нуждается в дополнительном времени для того, чтобы отвечать на вопросы. Стадия 2 – летаргия или апатия. Стадия 3 – это уже сомноленция и дезориентация. Очень редко пациенты с циррозом и энцефалопатией бывают агрессивными. Но это тоже встречается в нашей практике. Стадия 4 – это печеночная кома. Минимальная энцефалопатия (раньше ее называли латентной энцефалопатией) требует применения психометрических тестов для того, чтобы этот диагноз можно было поставить.
Если пытаться количественно выразить степень глубины энцефалопатии, то при стадии 3 и 4 можно использовать шкалу для оценки глубины комы Глазго. Она включает в себя такие критерии как открывание глаз от спонтанного до отсутствия вообще какого-то ответа и измерения в баллах этого признака, речь и движение. Сумма колеблется от 3-х до 15-ти баллов. Чем меньше сумма по шкале Глазго, тем хуже прогноз пациента, тем глубже нарушение его сознания.
Тест связи чисел хорошо знаком тем, кто работает с пациентами, страдающими циррозом печени. Он стандартизован. Его количественное выражение представлено на слайде справа. Делается поправка на возраст пациента.
Прежде чем оценивать тест связи чисел, пациенту обязательно нужно дать возможность потренироваться, потому что это тоже влияет на скорость его выполнения. Первый раз он соединяет цифры в том порядке, в котором это положено – это тренировочный тест. Когда он это делает повторно, то уже оценивается время. Но расположение цифр должно быть другим.
Клинически выраженная энцефалопатия – это, как правило, пациент стационарный. Минимальная энцефалопатия (или латентная, как ее называли раньше) – пациент амбулаторный. Соответственно, принципы лечения и наблюдения за этими пациентами немного отличаются.
Но, когда речь идет об энцефалопатии, самое важное – устранение разрешающего фактора. Разрешающие факторы могут быть разными. Это может быть какая-то инфекция (вплоть до острой вирусной инфекции). Это может быть кровотечение. Может быть любая стрессовая ситуация для организма.
Очень важно контролировать какие-то сопутствующие патологические состояния, которые часто встречаются при циррозе печени. Это электролитные нарушения.
Я помню, что когда у нас была монотематическая конференция по циррозу печени в 2009-м году в Суздале, Владимир Трофимович Ивашкин читал лекцию по гипонатриемии при циррозе печени. У пациентов с циррозом гипонатриемия разведения может иметь разную природу и сама по себе вызывать нарушение сознания, весьма серьезные и глубокие.
В тот период времени Владимир Трофимович уделял в своей лекции время дифференциальному диагнозу энцефалопатии при циррозе. Это результат электролитных нарушений или проявления печеночной недостаточности (гипогликемия, уремия). Все это может вносить свой вклад в развитие энцефалопатии.
Если мы фиксируем печеночную энцефалопатию, мы должны очень быстро начинать эмпирическую терапию. На сегодняшний день для эмпирической терапии печеночной энцефалопатии существует три препарата, которые мы используем либо последовательно, либо одновременно. Это «Лактулоза» («Lactulose»), «Рифаксимин» («Rifaximin») и «L-орнитин-L-аспартат». Каждый из этих препаратов имеет собственную точку приложения.
Подавление продукции аммония. Аммоний продуцируется протеолитической кишечной флорой. Для того чтобы подавить разложение этой флоры и уменьшить продукцию аммония, используются антибиотики и дисахариды. Дисахариды – это «Лактулоза», «Лактитол» («Lactitol»). На рынке в России присутствует только «Лактулоза».
Воздействие на метаболизм аммония. Для этого используется препарат «L-орнитин-L-аспартат». Это препарат «Гепа-Мерц» («Gepa-Merc»). Все другие препараты в клинической практике не используются. Но о них нужно знать.
«Лактулоза» на протяжении десятилетий входит в стандарт лечения печеночной энцефалопатии. При циррозе печени она используется перорально, в клизмах, вводится через назогастральный зонд. Ее эффективность исследовалась в мета-анализах, в Кохрейновских обзорах. На сегодняшний день постулировано, что это препарат, который относится к препаратам первой линии в лечении печеночной энцефалопатии.
Антибиотики в лечении энцефалопатии при циррозе печени тоже используются очень давно. Многие годы назад в клинической практике применялся «Неомицин» («Neomycin»), «Канамицин» («Kanamycin»), которые обладают ототоксичностью, нефротоксичностью.
Сейчас их вытеснили совсем другие препараты, более эффективные, невсасывающиеся и имеющие очень широкий спектр действия. К таким препаратам относится «Рифаксимин», который в 2009- м году был одобрен FDA как препарат (в том числе первой линии) выбора для лечения печеночной энцефалопатии.
Это очень разумно, потому что в патогенезе практически всех осложнений цирроза печени (в том числе печеночной энцефалопатии) играет роль бактериальная транслокация. Это происходит на фоне застойных явлений в тонкой и в толстой кишке. В условиях портальной гипертензии бактериальная транслокация выступает как пусковой фактор порочного круга. Играет роль в развитии гепаторенального синдрома, варикозных кровотечений (которые, казалось бы, далеки от этого феномена) и, естественно, печеночной энцефалопатии. Изучение эффективности антибиотиков представляется весьма рациональным в этих условиях.
На сегодняшний день среди них лидирует «Рифаксимин». Этот антибиотик является производным «Рифампицина» («Rifampicin»). Он подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу и угнетает синтез РНК и различных белков бактерий. У него широкий спектр действия. Он влияет как на анаэробную, так и аэробную флору, как грамположительную, так и грамотрицательную.
Рациональность для использования какого-либо препарата и результаты клинических исследований – это два процесса, которые идут параллельно, но не всегда взаимно дополняют друг друга. В данной ситуации можно сделать ссылки на весьма убедительные клинические исследования.
Одно было опубликовано в 2007-м году. Это исследование было посвящено ретроспективному анализу истории болезни пациентов с циррозом и энцефалопатией в одном лечебном центре. Части пациентов назначалась «Лактулоза». Части пациентов – «Рифаксимин» на протяжении 6-ти месяцев. Было показано, что за период приема этих препаратов на фоне лечения «Рифаксимином» количество госпитализаций пациентов из-за рецидива печеночной энцефалопатии и сам по себе период госпитализации (когда речь шла о стационарных пациентах) были достоверно меньше.
Минимальная печеночная энцефалопатия. Последний результат говорит о том, что пациенты с минимальной печеночной энцефалопатией – это объект для исследования. Минимальная энцефалопатия клинически, как правило, не проявляется. Но она может переходить в клинически манифестную энцефалопатию и служить поводом для госпитализации пациента и экономических затрат.
Тем не менее, пациенты с минимальной энцефалопатией, когда она выявляется только с использованием специальных тестов, в обычных условиях с точки зрения врача имеют определенные особенности. У них снижены внимание и память. Снижена концентрация внимания.
Они послужили объектом исследования в очень интересном аспекте. Исследование, результаты которого были опубликованы в 2004-м году, было призвано оценить их способность к вождению автомобиля. Этих пациентов разделили на 2 группы. Часть пациентов была с минимальной энцефалопатией. Часть без печеночной энцефалопатии вообще, но с циррозом печени.
В результате было показано, что пациенты с минимальной энцефалопатией и группой контроля вели себя за рулем совершенно по-другому. Правильно оценивать ситуацию, адаптироваться в сложной дорожной ситуации, хорошо концентрировать свое внимание на дороге пациенты с минимальной энцефалопатией не могли.
Их было 14 человек. В пяти случаях потребовалось вмешательство инструктора, чтобы предотвратить дорожно-транспортное происшествие. Пациенты с циррозом, у которых признаков минимальной энцефалопатии не было, никоим образом по своему водительскому мастерству не отличались от группы контроля (группы здоровых).
Не буду здесь приводить, чтобы не терять время, ужасные клинические наблюдения, которые связаны с этим аспектом. Но это исследование лишний раз иллюстрирует то, что пациент с циррозом печени должен очень тщательно мониторироваться на амбулаторном этапе. Минимальную энцефалопатию тоже нужно лечить.
Это иллюстрируют результаты исследования, которое было опубликовано в любимом журнале нашего руководителя Владимира Трофимовича Ивашкина «The New England Journal of Medecine». Оценивалась эффективность «Рифаксимина» для лечения минимальной энцефалопатии у пациентов на амбулаторном этапе. Курс лечения тоже составил 6 месяцев.
Для того чтобы предотвратить вопрос, хочу сказать, что пациенты непрерывно получали «Рифаксимин» в течение 6-ти месяцев в дозе 1100 мг в сутки. Было показано, что у пациентов на фоне приема «Рифаксимина» по сравнению с группой, которая принимала плацебо, количество рецидивов и госпитализаций из-за обострения энцефалопатии было достоверно меньше.
В заключение мне бы хотелось сказать, что «Рифаксимин» достоверно эффективнее поддерживает ремиссию печеночной энцефалопатии в сравнении с плацебо. Достоверно уменьшает риск госпитализации пациентов из-за рецидивов энцефалопатии.
Суммируя все, о чем я говорила, нужно акцентировать внимание на том, что энцефалопатия – это неблагоприятный фактор прогноза для больных циррозом печени. Ранняя диагностика, правильное и своевременное лечение энцефалопатии могут предупредить прогрессирование этого осложнения вплоть до комы.
Диагностика и лечение минимальной энцефалопатии, лечение, в частности с использованием «Рифаксимина», позволяет снизить риск рецидива клинически манифестной энцефалопатии, риск повторных госпитализаций. Это очень важно в экономическом аспекте.