что такое опухолевые эмболы в лимфатических сосудах
Что такое опухолевые эмболы в лимфатических сосудах
1 НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. Томск
2 ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Томск
Афанасьев Сергей Геннадьевич ― доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник торакоабдоминального отделения НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5, тел. (3822) 41-80-89, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Реферат. Изучались параметры первичной опухоли, такие как глубина инвазии, степень дифференцировки, наличие метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком прямой кишки. Был исследован, операционный материл от 149 пациентов, получивших комбинированное лечение в торакоабдоминальном отделении Томского НИИ онкологии. Средний возраст больных составил 57,6±9,3 лет. Мужчин было 95 (63,8%), женщин ― 54 (36,2%). Оценивалась связь между частой лимфогенных метастазов и наличием феномена ретракции вокруг разных типов опухолевых структур на разной глубине инвазии. В проведенном исследовании было показано, что наличие ретракционной щели по периферии опухолевых структур может быть связано с риском лимфогенного метастазирования при раке прямой кишки.
Ключевые слова: рак прямой кишки, лимфогенные метастазы, феномен ретракции.
Введение
В механизме развития метастазов злокачественных опухолей важную роль играют последовательные и взаимосвязанные процессы, ассоциированные с синтезом проангиогенных факторов, а также с экспрессией ряда ферментов, способствующих инвазии опухолевых клеток в окружающую строму и сосуды [11]. Наиболее ранним процессом прогрессирования опухоли является формирование регионарных лимфатических метастазов в перигастральных лимфоузлах, что диктует необходимость изучения факторов, способствующих развитию данного явления [7, 17, 18]. Особый интерес вызывает исследование механизмов инвазии злокачественных клеток в стенку лимфатических сосудов опухоли [9, 20]. Обнаружение опухолевых клеток в пределах эндотелиальной выстилки лимфатического сосуда именуется как лимфоваскулярная инвазия (ЛВИ), а в их просветах ― как опухолевая эмболия [12, 16, 19]. Мнения исследователей в отношении критериев микроскопической диагностики ЛВИ неоднозначны [12, 15]. Это связано, в том числе, с наличием перитуморальной ретракционной щели, отделяющей опухолевые структуры или группы опухолевых клеток от окружающей стромы.
Ретракционная щель проявляется в гистологических срезах опухолевой ткани как пустое пространство частично или полностью окружающее гнезда опухолевых клеток и в ряде случаев этот феномен может имитировать ЛВИ и наличие опухолевых эмболов в просвете лимфатических сосудов [8]. I. Yeh et al. связывали образование данной щели с артефициальными изменениями, возникающими в результате дефектов фиксации и изготовления гистологических срезов [22]. Позднее было установлено, что возникновение ретракционного пространства вокруг опухолевых структур может быть результатом взаимодействий атипичных клеток с элементами опухолевого микроокружения, в частности со стромальными компонентами, и связано с неблагоприятным прогнозом [4, 13]. Феномен ретракции наблюдается при опухолях различных локализаций: раке желудка, предстательной железы, молочной железы, яичников [1, 2, 5, 8]. При плоскоклеточной карциноме пищевода было показано, что наличие перитуморальной ретракционной щели коррелирует с глубиной инвазии опухоли и поражением регионарных лимфоузлов. Так, более выраженная ретракционная щель наблюдалась при Т3-стадии и метастатическом поражении регионарного лимфатического аппарата [8]. Степень выраженности феномена ретракции при микропапиллярной карциноме молочной железы коррелирует с размером и гистологическими параметрами опухоли, а также имеет связь с началом инвазии в лимфатические сосуды и метастазированием в лимфатические узлы [2, 4]. Дальнейшие результаты исследования в этом направлении продемонстрировали взаимосвязь феномена наличия перитуморальной ретракционной щели при инвазивной карциноме молочной железы с лимфангиогенезом и лимфогенной диссеминацией опухоли. Кроме того, имеются данные о возможной связи феномена ретракции с ранним этапом развития лимфоваскулярной инвазии, обусловленного синтезом опухолевыми клетками факторов роста и стимуляцией опухоль-ассоциированного лимфангиогенеза путем активации эндотелизации этих перитуморальных пространств [3, 5].
Имеются сведения о необходимости проведения дополнительного иммуногистохимического исследования (factor VIII related antigen, CD31, D2-40) для подтверждения ЛВИ с целью исключения артефициальных изменений и выбора дальнейшей тактики лечения на ранней стадии процесса [6, 15]. S.R. Jeon et al. высказались о необходимости проведения иммуногистохимического исследования для определения наличия опухолевых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах [14].
Опубликованы противоречивые результаты, касающиеся прогностической значимости наличия ретракционной щели, в отношении ЛВИ при ацинарной аденокарциноме предстательной железы. В одних исследованиях ее возникновение связывают с отсутствием базальных клеток в сочетании с рядом стромальных изменений вокруг ацинусов [21]. При этом оценка экспрессии мукопротеина D2-40 (Podoplanin), тропного к эндотелию лимфатических сосудов, выявила низкую плотность лимфатических сосудов в опухолевой ткани по сравнению с нормальной тканью предстательной железы. С другой стороны, отмечено, что количество истинных лимфатических сосудов в опухоли было выше, чем количество сосудов, имитирующих ретракционное пространство. В целом экспрессия мукопротеина D2-40 в перитуморальных щелях, имитирующих лимфатические сосуды, была достаточно низкой. В ряде других исследований обсуждается возникновение ретракционной щели при аденокарциноме предстательной железы в результате структурных изменений в строме, окружающей ацинарные структуры и отсутствие ее связи с инвазией в лимфатические сосуды [10].
Таким образом, приведенные данные о возможной роли феномена возникновения ретракционной щели как раннего маркера лимфогенного метастазирования противоречивы и неоднозначны. В настоящей работе будет подробно рассмотрена взаимосвязь наличия феномена ретракции с параметрами лимфогенного метастазирования.
Цель исследования ― исследовать частоту метастатического поражения регионарных лимфатических узлов с учетом наличия феномена ретракции в ткани опухоли при раке прямой кишки.
Материал и методы
Исследовался операционный материал от 149 больных раком прямой кишки T1-4N0-2M0 стадий, получавших лечение в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ в период с 2000 по 2015 гг. Средний возраст составил 57,6±9,3 лет. Мужчин было 95 (63,8%), женщин ― 54 (36,2%). Оперативное лечение в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки было выполнено 69 (46,3%) пациентам, передней резекции прямой кишки ― 68 (45,6%), трансанальной резекции прямой кишки ― 4 (2,7%), интерсфинктерной резекции прямой кишки ― 1 (0,7%), эвисцерации малого таза ― 3 (2,0%), операции по типу Гартмана ― 4 (2,7%) больным.
Морфологическому исследованию подвергалась ткань первичной опухоли. Материал фиксировался в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводка материала и изготовление гистологических препаратов осуществлялись по стандартной методике. Препараты окрашивались гематоксилином и эозином. Исследование выполнялось с применением светового микроскопа Carl Zeiss Axio Lab.A1 (Германия). Гистологический тип рака прямой кишки устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ (2010).
В исследование включались только случаи с аденокарциномой, при этом в 20 (13,4%) наблюдениях диагностирована аденокарцинома высокой степени дифференцировки, в 119 (79,9%) ― умеренной, в 10 (6,7%) ― низкой степени дифференцировки. В паренхиматозном компоненте опухоли отдельно в слизистой оболочке, подслизистой основе, мышечном и серозном/адвентициальном слоях выделяли железистоподобные, криброзные, солидные структуры и дискретные группы опухолевых клеток. В строме вокруг каждого из перечисленных типов паренхиматозных структур опухоли, располагающихся на разной глубине инвазии, определялось наличие ретракции. Ретракцией считали артефициальную «щель» между клетками структур паренхиматозного компонента и окружающей стромой (рис. 1). Для оценки метастатического поражения исследовались все удаленные лимфатические узлы.
Рис. 1. Микрофотографии: а ― феномен ретракции вокруг железистоподобных структур, окраска гематоксилином и эозином, ув. ×400; б ― феномен ретракции вокруг дискретных групп опухолевых клеток, окраска гематоксилином и эозином, ув. ×200; в ― феномен ретракции вокруг криброзных структур, окраска гематоксилином и эозином, ув. ×400; г ― феномен ретракции вокруг солидных структур, окраска гематоксилином и эозином, ув. ×400. Стрелками обозначены ретракционные щели вокруг опухолевых структур
Таблица 1. Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от наличия ретракции вокруг железистоподобных структур, располагающихся на разной глубине инвазии
Наличие ретракции вокруг железистоподобных структур
Что такое сосудистая эмболизация?
Это рентгенохирургическая процедура, которая используется и в онкологии для ухудшения кровоснабжения опухолевых тканей. Злокачественное новообразование формирует вокруг себя сеть сосудов, по которым к нему поступает кислород и питательные вещества, необходимые для размножения клеток опухоли. Эмболизация, то есть закупорка, перекрытие таких сосудов оставляет новообразование без притока крови, что ведет к постепенной остановке его роста за счет отмирания злокачественных клеток.
Как проводят эту процедуру?
Эмболизация – это малоинвазивный, то есть не связанный с масштабными хирургическими вмешательствами, метод лечения. Иногда он может даже послужить альтернативой традиционной операции.
Доступ к области, в которой находится опухоль, врачи получают через крупные сосуды человеческого тела, расположенные по соседству. Через очень небольшой разрез в тот или иной сосуд вводят катетер и медленно перемещают его к новообразованию. Вся эта процедура проходит под контролем рентгеноскопии – врач видит, куда и насколько он продвигает катетер.
По достижении сосуда, питающего опухоль, через катетер вводят эмбол – вещество или устройство, которые призваны закупорить сосуд, остановить кровообращение в нем. После этого делают несколько ангиографических снимков для того, чтобы удостовериться, что операция прошла успешно, и эмбол установлен именно там, где требовалось. Чаще всего такие вмешательства проходят под местной анестезией, но иногда, например, при эмболизации опухолей в печени, используют и общий наркоз.
Какие есть типы эмболизирующих материалов?
Наиболее эффективным способом сосудистой эмболизации в современной онкологии считается химиоэмболизация с использованием микросфер. Микросферы представляют собой полимерные частицы шарообразной формы и диаметром от 50 до 200 мкм. Их диаметр также можно подбирать в зависимости от ожидаемого размера сосудов, питающих опухоль. После введения эти частицы «застревают» в просвете сосудов, вызывая их необратимую эмболизацию. Кроме того, перед вмешательством микросферы также насыщают препаратами для химиотерапии. После закупорки сосуда они начинают высвобождать эти цитостатические лекарственные вещества и могут поддерживать их терапевтическую концентрацию до месяца.
При каких онкозаболеваниях показана сосудистая эмболизация?
Эмболизацию с использованием микросфер и одновременным применением препаратов для химиотерапии назначают при:
Каковы преимущества сосудистой эмболизации?
Как проходит сосудистая эмболизация в клинике «Анадолу»?
Специалисты нашего медицинского центра используют самые современные эмболизационные материалы, а потому этот метод онкологического лечения дает отличные результаты. Кроме того, очень многое зависит от профессионализма врачей, проводящих данную процедуру. В клинике «Анадолу» сосудистую эмболизацию выполняет целая команда высококвалифицированных специалистов: хирург-онколог, химиотерапевт, сосудистый хирург, а также интервенционный радиолог, который обеспечивает контроль введения катетера.
Что такое опухолевые эмболы в лимфатических сосудах
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Экспрессия Е-кадгерина в опухолевых эмболах при раке желудка
Журнал: Архив патологии. 2021;83(3): 11-19
Данилова Н.В., Михайлов И.А., Олейникова Н.А., Мальков П.Г. Экспрессия Е-кадгерина в опухолевых эмболах при раке желудка. Архив патологии. 2021;83(3):11-19.
Danilova NV, Mikhailov IA, Oleynikova NA, Malkov PG. E-cadherin expression in tumor emboli in gastric cancer. Arkhiv Patologii. 2021;83(3):11-19.
https://doi.org/10.17116/patol20218303111
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определение уровня экспрессии Е-кадгерина в опухолевых эмболах при раке желудка, сравнение с экспрессией в опухоли, определение зависимости экспрессии Е-кадгерина в опухолевых эмболах от клинико-морфологических характеристик новообразования.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследовании использованы образцы операционного материала от 280 пациентов с верифицированным диагнозом рака желудка. Проведено определение экспрессии Е-кадгерина иммуногистохимическим методом. Результаты реакций оценивали полуколичественно и сопоставляли с основными клинико-морфологическими характеристиками рака желудка (гистологический тип по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 2019 г., гистологический тип по классификации P. Lauren, клиническая стадия, глубина инвазии (Т), количество метастазов в лимфатических узлах (N), наличие/отсутствие отдаленных метастазов (М), локализация опухоли в желудке).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 280 случаев рака эмболы обнаружены лишь в 67 случаях, которые и были использованы для дальнейшего анализа. Остальные образцы из анализа исключены, так как при дорезке иммуногистохимических препаратов эмболы в срезы не попали. Во всей выборке в опухолевых эмболах экспрессия Е-кадгерина была значимо выше (p
Кадгерины — семейство трансмембранных или мембраносвязанных гликопротеинов, обеспечивающих специфическую кальцийзависимую адгезию клеток [1]. Кадгерины входят в состав межклеточных контактов и играют важную роль в морфогенезе многих тканей и органов [2—4]. Данное семейство включает 5 подсемейств: классические кадгерины 1-го типа, кадгерины 2-го типа, кадгерины десмосом (десмоколлины и десмоглеины), протокадгерины и кадгеринсвязанные белки [5, 6].
Е-кадгерин (эпителиальный кадгерин, кадгерин-1) относится к классическим кадгеринам и получил префикс Е (epithelial), поскольку обнаруживается в эпителиальных клетках в отличие от N-кадгерина (определяется в нервных клетках) и Р-кадгерина (выявляется в плаценте) [7]. Е-кадгерин кодируется геном CDH1; он включает в себя внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены [8]. Внутриклеточный домен связывает β-катенин и αЕ-катенин с образованием Е-кадгерин/β-катенин/αЕ-катенинового комплекса, известного как ССС-комплекс [9—13]. ССС-комплекс динамически связан с актиновым цитоскелетом и принимает участие в поддержании полярности, регулировке подвижности и пролиферации эпителиальных клеток [14—17].
Большинство авторов подчеркивают существенную роль Е-кадгерина в канцерогенезе в качестве опухолевого супрессора [18—21]. Как показано в экспериментальных исследованиях, снижение функции Е-кадгерина связано с приобретением клетками мезенхимального фенотипа, усилением миграции, инвазивных свойств [22—25], способности к метастазированию [23, 26, 27].
Помимо функции опухолевого супрессора обсуждаются и другие возможные механизмы участия Е-кадгерина в прогрессии опухолей. На моделях воспалительной карциномы молочной железы показана важная роль Е-кадгерина в интравазации клеток опухоли, поддержании целостности опухолевых эмболов и дальнейшем метастазировании [28, 29]. Опухолевые эмболы — это не просто случайные конгломераты опухолевых клеток, их биология гораздо сложнее, чем предполагалось ранее. Клетки опухолевых эмболов не чувствительны к системной химиотерапии и при этом сохраняют жизнеспособность, что обеспечивает реализацию опухолевого метастазирования. Данные характеристики реализуются в опухолевых эмболах посредством гиперэкспрессии Е-кадгерина, обеспечивающего формирование межклеточных контактов. В исследовании J. Tomlinson и соавт. [30—33] на ксенографтной модели MARY-X воспалительной карциномы молочной железы показано, что Е-кадгерин гиперэкспрессируется в опухолевых эмболах, обеспечивая существование компактных опухолевых структур, подобных клеточным сфероидам. Опухолевые эмболы в этой модели не способны связываться с эндотелиальными клетками благодаря повышенной экспрессии sialyl-Lewis X/A-дефицитного муцина 1, который не может связываться с Е-селектином (основной молекулой адгезии эндотелиальных клеток) [30]. Сочетание гиперэкспрессии Е-кадгерина и неспособности эмболов к адгезии на эндотелиальных клетках облегчает пассивную диссеминацию эмболов. Таким образом, Е-кадгерин может выполнять функцию промотора опухолевой диссеминации [34].
Описанные свойства Е-кадгерина продемонстрированы на ксенографтной модели рака молочной железы [33], культуре клеток плоскоклеточного рака (HSC-3) и клеток саркомы Юинга [35, 36], однако подобных данных для рака желудка в литературе нет. Хотя известно, что в спорадическом диффузном/смешанном раке желудка соматические мутации, вызывающие отсутствие или аномальную экспрессию Е-кадгерина, встречаются в 20—60% случаев [37—40].
Цель работы — определить уровень экспрессии Е-кадгерина в опухолевых эмболах при раке желудка, сравнить его с уровнем экспрессии в опухоли, установить зависимость экспрессии Е-кадгерина в опухолевых эмболах от клинико-морфологических характеристик рака желудка.
Материал и методы
В исследовании использованы образцы операционного материала от 280 пациентов с верифицированным диагнозом рака желудка, не получавших в предоперационном периоде химиотерапию или лучевую терапию.
Каждый образец окрашивали гематоксилином и эозином, а также определяли экспрессию Е-кадгерина (использовали клон NCH-38 Dako/Agilent Technologies, США). Постановку иммуногистохимических реакций осуществляли с помощью системы детекции UltraVision Quanto (Thermo Fisher Scientific, США) в иммуностейнере Autostainer 480S (Thermo Fisher Scientific, США). В сомнительных случаях для подтверждения наличия эмболов именно в лимфатических сосудах использовали двойную систему детекции (Double Stain IHC Kit: M&R on human tissue (DAB&AP/Red, Abcam ab210059) с антителами к Е-кадгерину (мышиные, клон NCH-38 Dako/Agilent Technologies, США, окрашивание в коричневый цвет) и подопланину (кроличьи, Abcam, клон EPR22182, Abcam, Великобритания, окрашивание в красный цвет).
Результаты реакций в опухолевых клетках и эмболах оценивали полуколичественным методом по N. Setia и соавт. [41] с использованием светового микроскопа DM2500 (Leica Microsystems, Германия). Методика оценки экспрессии подразумевала разделение случаев на 4 категории: 0 — экспрессия отсутствует; 0,33 — экспрессия слабая, определяется в виде отдельных глыбок в цитоплазме клеток; 0,66 — умеренная или выраженная экспрессия, локализующаяся в цитоплазме клеток и на мембране; 0,99 — умеренная или выраженная экспрессия, локализующаяся только на мембране клеток.
Полученные результаты были сопоставлены с основными клинико-морфологическими характеристиками рака желудка (гистологический тип по классификации ВОЗ, 2019 г., гистологический тип по классификации P. Lauren, клиническая стадия, глубина инвазии (Т), количество метастазов в лимфатических узлах (N), наличие/отсутствие отдаленных метастазов (М), локализация опухоли в желудке).
Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета Statistica 10 (StatSoft, Inc., США). Для статистической обработки результатов использовали критерий Шапиро—Уилка для проверки гипотез о нормальном распределении полученных данных; анализ на основе таблиц сопряженности и критерий χ 2 Пирсона.
Результаты и обсуждение
Среди 280 случаев рака в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, наличие опухолевых эмболов в лимфатических сосудах отмечено в 137 наблюдениях. Однако в препаратах, окрашенных с помощью иммуногистохимического метода на Е-кадгерин, опухолевые эмболы были обнаружены лишь в 67 случаях, которые использованы для дальнейшего анализа. Остальные 70 случаев из анализа исключены, так как при дорезке иммуногистохимических препаратов эмболы в срезы не попали.
Распределение пациентов по полу и возрасту, а также по клиническим стадиям и гистологическим типам рака (классификация ВОЗ, 2019 г.) представлено в табл. 1.
Таблица 1. Половозрастные характеристики выборки пациентов, распределение по стадиям и гистологическим типам (классификация ВОЗ, 2019 г.)
Эмболия в артерию
Один тромб может вызвать более одной эмболии, если он разделяется на кусочки и разносится кровотоком дальше по артерии. Эмболия требует незамедлительного лечения, так как за короткое время могут развиться необратимые повреждения пораженного органа или конечности.
Причины артериальной эмболии
Ряд заболеваний может привести к артериальной эмболии. Самая частая причина эмболии это мерцательная аритмия, когда не сокращаются предсердия, там возникает застой крови и образование тромбов. В какой-то момент фрагмент этого тромба отрывается и переносится с током крови в какой-либо орган, блокируя в нем кровоток и вызывая острую ишемию.
Другими менее распространенными причинами образования тромбов и эмболии являются:
Симптомы артериальной эмболии
Симптомы эмболии зависят от места остановки тромба в артерии. Заподозрить тромбоэмболию можно при наличии следующих признаков:
Если кровоток своевременно не восстановлен, то присоединяются следующие симптомы:
Факторы риска тромбоэмболии
Основные факторы риска связаны с наличием заболеваний, способствующих образованию тромбов в артериях и сердце:
Исходы тромбоэмболии артерий
Лечение артериальной эмболии должно быть только хирургическое и неотложное. Если операция произведена своевременно, до полной гибели конечности, с использованием современных хирургических и реанимационных технологий, то исходы лечения хорошие. Пораженную конечность удается сохранить у большинства больных. Однако необходимо помнить, что причина эмболии должна быть выяснена и приняты меры для профилактики повтора этого тяжелого осложнения.
Что такое опухолевые эмболы в лимфатических сосудах
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»
ГБОУ ДПО РМАПО (123995 Москва, ул. Баррикадная, 2/1)
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Маркеры ангиогенеза при опухолевом росте
Журнал: Архив патологии. 2016;78(2): 55-63
Нефедова Н. А., Харлова О. А., Данилова Н. В., Мальков П. Г., Гайфуллин Н. М. Маркеры ангиогенеза при опухолевом росте. Архив патологии. 2016;78(2):55-63.
Nefedova N A, Kharlova O A, Danilova N V, Mal’kov P G, Gaifullin N M. Markers of angiogenesis in tumor growth. Arkhiv Patologii. 2016;78(2):55-63.
https://doi.org/10.17116/patol201678255-62
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»
Ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов. Роль ангиогенеза в развитии, инвазии и метастазировании злокачественных опухолей является общепризнанной. Однако изучение механизмов образования кровеносных сосудов, разработка методов оценки опухолевого ангиогенеза, а также особенности применения иммуногистохимических (ИГХ) маркеров эндотелия сосудов (CD34 и CD31) для оценки агрессивности опухоли и прогноза остается актуальной. В настоящее время также активно изучаются вопросы лимфангиогенеза в злокачественных новообразованиях. Основное внимание уделяется методике ИГХ-выявления формирующихся лимфатических сосудов, роли подопланина как наиболее достоверного маркера лимфатических сосудов, а также разработке критериев оценки лимфангиогенеза и их корреляций с метастатической активностью новообразований и прогностическим потенциалом. Изучение процессов ангиогенеза и лимфангиогенеза в злокачественных новообразованиях является важным и перспективным направлением как для изучения вопросов опухолевой прогрессии, так и для разработки антиангиогенной терапии.
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»
ГБОУ ДПО РМАПО (123995 Москва, ул. Баррикадная, 2/1)
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Ангиогенез — многоступенчатый процесс образования новых кровеносных сосудов. В норме у взрослого человека ангиогенез встречается только во время заживления ран. Аномальный ангиогенез наблюдается при ряде хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, ревматоидный артрит, псориаз, другие заболевания соединительной ткани и опухоли, и характеризуется формированием слепо заканчивающихся сосудов с повышенной проницаемостью и дезорганизацией архитектуры [1]. Особенно активный ангиогенез наблюдается в злокачественных опухолях. Существует несколько возможных путей для ангиогенеза, ассоциированного с опухолью:
1) секреция опухолевыми клетками эндотелиальных факторов роста, которые стимулируют рецепторы эндотелиальных клеток, например эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) [2];
2) уменьшение активности естественных ингибиторов ангиогенеза [3];
3) ангиогенез, опосредованный циркулирующими CD34-позитивными предшественниками эндотелиальных клеток. Механизм пока неизвестен, но предполагается роль генетической регуляции [4].
Ангиогенез необходим для роста первичной опухоли, ее инвазии и формирования метастазов. Доказано, что опухоль не может вырасти до размера более 106 клеток (или 1—2 мм3) без адекватного ангиогенеза и образования интратуморальной сосудистой сети из-за нехватки кислорода и питательных веществ. Опухолевый ангиогенез состоит из двух фаз, отделенных «ангиогенным переключением». Аваскулярная фаза характерна для опухолей менее 1—2 мм в диаметре. Эти опухоли являются «спящими», так как процессы пролиферации и апоптоза находятся в равновесии. Некоторые из этих опухолей вступают во вторую, васкулярную, фазу, для которой характерен экспоненциальный рост опухоли и дисбаланс про- и антиангиогенных факторов [5].
Переключение с «неангиогенного» на «ангиогенный» фенотип может происходить в один этап при злокачественной трансформации или, что встречается чаще, увеличение ангиогенного потенциала происходит постепенно: от нормальной ткани к доброкачественной опухоли, а затем к злокачественной [6]. Запуск ангиогенеза включает в себя каскад реакций, приводящий к активации клеток эндотелия: ретракции перицитов, экспрессии новых белков клеточного цикла, секреции факторов роста (фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста-1, интерлейкина-6, тромбоцитарного фактора роста), гиперэкспрессии одних генов и к подавлению экспрессии других [7]. Базальная мембрана и строма протеолитически деградируются металлопротеиназами, коллагеназами и плазмином, что приводит к пролиферации и миграции эндотелиальных клеток и формированию капиллярных трубок. Таким образом, сосуды в опухоли являются нестабильными, незрелыми, не имеют полноценной базальной мембраны и перицитов, межэндотелиальные поры значительно увеличены (рис. 1) [8]. В отличие от нормальных сосудов опухолевые сосуды не формируют венул, артериол и капилляров, а образуют хаотичную сеть из сосудов всех типов сразу. Сосудистая сеть в опухолях «негерметичная» и часто вызывает кровотечения, обусловленные избыточной выработкой VEGF [9, 10].
Рис. 1. Структура нормальных и опухолевых сосудов. а — солидная опухоль с кровеносными и лимфатическими сосудами; б — нормальные кровеносные капилляры и посткапиллярные венулы состоят из одного слоя эндотелиальных клеток, окруженных базальной мембраной и плотно расположенными перицитами; взаимосвязь эндотелиальных клеток обеспечивается за счет клеточно-клеточных и клеточно-матриксных адгезивных комплексов; в — сосуды ангиогенного микроциркуляторного русла в отличие от нормальных сильно ветвятся, отмечаются нестабильность сосудов из-за фрагментации базальной мембраны, утрата тесной взаимосвязи с оставшимися перицитами и разрыв межэндотелиальных контактов; г — зрелые лимфатические сосуды отличаются от кровеносных слепо замкнутым концом, широким просветом, отсутствием перицитов и большей проницаемостью; последнее качество обеспечивается за счет отсутствия или фенестрации базальной мембраны и малым количеством межэндотелиальных контактов; д — формирующиеся лимфатические сосуды имеют более широкий просвет, большее число межклеточных пространств и спрутинг (ответвление) эндотелиальных клеток по сравнению со зрелыми (приводится по Dua R., 2005 [11]).
Достигнув определенного критического размера опухоль не может расти дальше без неоваскуляризации, хотя были показаны и неангиогенные пути прогрессирования рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого за счет захвата ранее существующих сосудов или сосудистой мимикрии [6].
Микрососудистая мимикрия (vasculogenic mimicry) — процесс формирования каналов из опухолевых клеток, пропускающих жидкость и обладающих высоким инвазивным потенциалом. Характеристиками микрососудистой мимикрии являются:
— выстилка канала опухолевыми, а не эндотелиальными клетками;
— обеспечение тока крови к опухоли;
— положительная реакция с реактивом Шиффа (PAS-реакция) и отрицательная с CD31;
— ремоделирование межклеточного матрикса;
— экспрессия мультипотентного фенотипа, подобного стволовым клеткам;
— ассоциация с плохим прогнозом и короткой 5-летней выживаемостью [12].
Различают два типа микрососудистой мимикрии. Первый тип, тубулярный, морфологически похож на кровеносные сосуды, выстланные эндотелиальными клетками. Второй тип, матриксный, не напоминает кровеносные сосуды ни морфологически, ни топологически. В подобном матриксе можно обнаружить ламинин, гепарансульфатпротеогликан и коллагены IV и VI типов. Данный тип мимикрии обнаружен в увеальной меланоме, меланоме кожи и слизистых оболочек, воспалительном и протоковом раке молочной железы, карциномах яичника и предстательной железы, а также в саркомах мягких тканей, включая синовиальную рабдомиосаркому и феохромоцитому [13]. Микрососудистая мимикрия, описанная в воспалительном раке молочной железы, наблюдается в 8% хирургически удаленных опухолей, не характерна для метастатических и является признаком неметастазирующих опухолей [14, 15].
Новообразованные кровеносные сосуды вокруг опухоли играют важную роль в развитии многих новообразований, так как обеспечивают адекватную оксигенацию и питание клеток. Гипоксия в микроокружении многих опухолей связана со структурными и функциональными особенностями сосудов, а также повышенным потреблением кислорода опухолевыми клетками ввиду их быстрой пролиферации. В новообразованиях, в которых можно измерить непосредственную оксигенацию опухолевой ткани с помощью микроэлектрода Эппендорфа, таких как рак шейки матки и саркома мягких тканей, тяжелая интратуморальная гипоксия (pO2 
Рис. 2. Маркеры CD31 и CD34 в эндотелии кровеносных сосудов. а — экспрессия CD31 (PECAM-1) в эндотелии кровеносных сосудов лейомимы тела матки. ×10; б — экспрессия CD34 в эндотелии сосудов в веретеноклеточной гемангиоэндотелиоме. ×10.
CD34 — молекула адгезии, которая экспрессируется в клетках многих тканей, например пуповины, костного мозга, мезенхимальных стволовых, предшественниках эндотелиальных клеток и в самих эндотелиальных клетках кровеносных, но не лимфатических сосудов [11].
PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1, молекула адгезии тромбоцит-эндотелиальных клеток), или CD31, — член семейства молекул адгезии поверхностных гликопротеинов, вовлеченный в межклеточные взаимодействия, процессы эмбриогенеза и развития тканей. Недавние исследования показали, что PECAM-1 вовлечен в опухолевый ангиогенез и может быть маркером этого процесса [18].
Маркеры CD34 и CD31, несмотря на некоторые разногласия разных авторов, традиционно используются для выявления именно кровеносных сосудов и оценки плотности этих сосудов в ткани.
Плотность микрососудов (microvascular density) — параметр для оценки роста новых кровеносных сосудов, который широко исследуется при различных заболеваниях человека, особенно при злокачественных опухолях. Увеличение плотности микрососудов считается неблагоприятным фактором для многих опухолей, особенно при раке предстательной железы, молочной железы и злокачественных заболеваниях системы крови [19—21]. В исследовании A. Guidi и соавт. [22] сравнивалась плотность кровеносных сосудов внутри первичного опухолевого узла и метастатических очагов, а также оценивалась взаимосвязь плотности сосудов и выживаемости пациенток, получавших химиотерапию. Авторы отметили, что наличие увеличенной васкуляризации в метастазах, но не в самой опухолевой ткани, является прогностически неблагоприятным фактором.
Лимфангиогенез. Наряду с продукцией ангиогенных факторов, которые взаимодействуют с эндотелиальными сосудистыми клетками, раковые клетки продуцируют лимфангиогенные факторы, которые взаимодействуют с лимфатическими эндотелиальными клетками и стимулируют лимфангиогенез. Лимфатические сосуды отличаются по строению от кровеносных (табл. 1).
Таблица 1. Структурные характеристики лимфатических и кровеносных сосудов (приводится по Nathanson S., 2003 [23] с изменениями)
Выделены иммуногистохимические маркеры лимфатических эндотелиальных клеток (табл. 2), которые играют большую роль в опухолевом лимфангиогенезе. VEGF-R3 — один из четырех типов рецепторов VEGF; после органогенеза экспрессируется эндотелиальными клетками лимфатических сосудов, хотя в некоторых опухолях может выявляться и в эндотелиальных клетках кровеносных капилляров. Подопланин, LYVE-1 и PROX-1 обнаружены исключительно в зрелых эндотелиальных клетках лимфатических сосудов и являются маркерами лимфатических сосудов. LyP-1 в нормальных лимфатических сосудах не присутствует, но экспрессируется в лимфатических сосудах опухолей [23].
Таблица 2. Маркеры эндотелиальных клеток лимфатических сосудов (приводится по Nathanson S., 2003 [23] с изменениями)
Для оценки лимфангиогенеза по аналогии с ангиогенезом определяется плотность лимфатических сосудов с помощью иммуногистохимического окрашивания с антителами к подопланину.
Подопланин — муциноподобный трансмембранный гликопротеид, содержащий 162 аминокислоты. В норме подопланин содержится в подоцитах почек, плаценте, легких, скелетных мышцах, миофибробластах молочной и слюнной желез, в остеобластах, мезотелиальных клетках, базальных слоях эпидермиса и эндотелии лимфатических, но не кровеносных сосудов [24, 25]. На первом международном конгрессе по методологии оценки лимфангиогенеза в солидных опухолях (first international consensus on the methodology of lymphangiogenesis quantification in solid human tumours) подопланин был принят как наиболее достоверный маркер лимфатических сосудов [26]. У подопланиндефицитных мышей наблюдаются лимфедема и расширенные нефункциональные лимфатические сосуды: животные умирают сразу после рождения от дыхательной недостаточности [27]. Гомолог подопланина активируется у мышей при воздействии канцерогенами, что свидетельствует о его роли в канцерогенезе. Экспрессия подопланина индуцируется геном Prox-1 и специфическим эндогенным рецептором, обнаруженным на тромбоцитах, возможно, поэтому подопланин вызывает агрегацию тромбоцитов [24].
Замечено, что подопланин сильнее экспрессируется в опухоли по сравнению с нормальной тканью [28]. Особенно выраженная экспрессия подопланина отмечена в агрессивных опухолях с высоким инвазивным и метастатическим потенциалом, ввиду чего он рассматривается как терапевтическая мишень для лимфоваскулярных и опухолевых клеток. Экспрессия подопланина замечена во многих типах злокачественных опухолей, например плоскоклеточном раке гортани, легких, ротовой полости, шейки матки, пищевода и кожи, сосудистых опухолях, мезотелиоме, опухолях центральной нервной системы, плоскоклеточных карциномах. Однако в работе B. Agarwal не обнаружено увеличения плотности лимфатических сосудов при неопластической трансформации, наоборот, внутри опухоли плотность лимфатических сосудов была ниже по сравнению с доброкачественными опухолями и карциномами in situ [29]. Согласно другому мнению, подопланин экспрессируется в тех случаях, когда инвазия опухолевых клеток в лимфатические сосуды массовая (неединичная) и зависит от микроокружения. На экспрессию подопланина влияет эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, фактор некроза опухоли и брадикинин [25].
В норме подопланин выявляется не только в нормальном эндотелии лимфатических сосудов, но и в миоэпителиальных клетках долек и протоков молочной и предстательной желез; однако реакция имеет не линейный характер, как в эндотелии, а гранулярный, с неровным краем (granular, branching membranous), чаще всего умеренная или выраженная [19].
Иммуногистохимическое исследование с антителами к подопланину все чаше используется для оценки плотности лимфатических сосудов, которая определяется путем подсчета количества позитивно-окрашенных сосудов на увеличении в 200 раз в 5 полях зрения. Во многих работах оценивается общая плотность лимфатических сосудов [19, 28], однако в ряде работ отдельно учитывается интратуморальная и перитуморальная плотность (по периферии, на расстоянии 2 мм от инвазивного компонента опухоли) [30]. Отмечается, что лимфатические сосуды в центре опухоли обычно мелкие, неправильной формы и спавшиеся, в то время как по периферии большего размера и расширенные [31]. Разделение на интратуморальную и перитуморальную плотность связано с разным прогностическим потенциалом.
Изначально была обнаружена взаимосвязь интратуморальной плотности и наличия метастазов в лимфатических узлах при раке поджелудочной железы, плоскоклеточных карциномах головы и шеи, папиллярном раке щитовидной железы [32—34]. M. Scobe продемонстрировал связь повышения уровня VEGF-C в раке молочной железы с увеличенным интратуморальным лимфангиогенезом и увеличением количества метастазов в легких и регионарных лимфатических узлах [35]. T. Padera определил повышение количества метастазов в отсутствие обнаруженных интратуморальных лимфатических сосудов и впервые предположил, что функциональных лимфатических сосудов по периферии опухоли вполне достаточно для метастазирования [36]. В эксперименте на модели рака предстательной железы также отмечалось большое количество метастазов в лимфатических узлах при отсутствии интратуморальных лимфатических сосудов [37]. Аналогичные результаты получены P. Bono, Y. Zhao и соавт., показавшими, что в перитуморальных лимфатических сосудах чаще обнаруживаются инвазия и опухолевые эмболы. Поэтому считается, что именно перитуморальный лимфангиогенез ассоциирован с агрессивностью опухоли [31, 38]. Ряд ученых отмечают взаимосвязь плотности лимфатических сосудов и наличия метастазов в лимфатических узлах без указания зоны исследуемых сосудов [19, 20, 28, 30].
Большинство авторов сходятся во мнении, что плотность лимфатических сосудов не коррелирует с клинико-морфологическими данными, такими как размер и тип опухоли, степень злокачественности [19, 20, 30]. Однако в исследовании Y. Zhao показана достоверная связь интратуморальной плотности лимфатических сосудов с размером опухолевого узла: большие опухоли имели меньшую плотность лимфатических сосудов [31]. Авторы объясняют это тем, что опухолевые лимфатические сосуды разрушаются разрастающимися опухолевыми клетками или высоким интерстициальным давлением, создаваемым разрастающейся опухолевой массой [39].
Отдельно оценивается связь плотности лимфатических сосудов с прогнозом. Отмечается, что высокая перитуморальная плотность сопряжена с плохим прогнозом при колоректальном раке, раке предстательной железы, легкого и молочной железы [31, 40, 41]. При этом связи между инвазией в лимфатические сосуды и общей и безрецидивной выживаемостью не наблюдалось [31]. Для данного феномена существует несколько возможных объяснений. Во-первых, гистологическое выявление лимфатических сосудов с инвазией на определенных участках опухоли и срезах может не соответствовать реальному числу вовлеченных лимфатических сосудов. Во-вторых, вовлечение лимфатических сосудов не обязательно приводит к поражению лимфатических узлов, поэтому мы можем наблюдать инвазию в лимфатические сосуды и малое количество пораженных лимфатических узлов. Следовательно, инвазия в лимфатические сосуды — ненадежный маркер для определения прогноза [31].
Вопреки всеобщему убеждению, что в злокачественных новообразованиях плотность лимфатических сосудов выше, чем в нормальных тканях или в доброкачественных опухолях, в работе Y. Zhao данная корреляция обнаружена для перитуморальной плотности лимфатических сосудов, но не для интратуморальной [31].
Большинство авторов сходятся во мнении, что подопланин экспрессируется в агрессивных опухолях с высоким инвазивным и метастатическим потенциалом. Однако прогностическая значимость этого маркера до конца не определена. Также остается открытым вопрос, в какой зоне оценивать плотность лимфатических сосудов, выявленных с помощью антител к подопланину. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для выявления различий в экспрессии подопланина в нормальных и патологических тканях.
Кроме того, необходимо помнить об относительной специфичности ИГХ-маркеров. Так, сиаломуцин CD34, маркер эндотелия кровеносных сосудов, в небольшом количестве экспрессируется подопланинпозитивными эндотелиальными клетками лимфатических сосудов опухоли более чем в 60% опухолей толстой кишки, молочной железы, легких и кожи [42].
CD31 экспрессируется в эндотелиальных клетках как кровеносных сосудов, так и малых лимфатических сосудов, хотя не является специфическим маркером лимфатической системы.
Часто используется одновременно иммуногистохимическая реакция с антителами к подопланину и CD34/CD31. Поскольку экспрессия CD34 и CD31 очень вариабельна в опухолевых сосудах, наличие опухолевых комплексов в сосудах с положительным подопланином классифицируется как инвазия в лимфатические сосуды независимо от уровня экспрессии CD34 и CD31 [42]. В случае экспрессии обоих маркеров (CD34 и CD31) и в отсутствие экспрессии подопланина сосуды считаются кровеносными [43].
Ретракционные щели — пустые пространства вокруг опухолевых гнезд без эндотелиальной выстилки, достаточно часто наблюдаемые в гистологических препаратах (рис. 3). Ранее они считались артефактом и следствием неправильной фиксации препарата, однако в 2007 г. G. Acs и соавт. обнаружили, что ретракционные щели чаще встречаются вокруг клеток рака молочной железы по сравнению с доброкачественными протоками и их количество резко возрастает при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах. В связи с этим была выдвинута гипотеза о том, что ретракционные щели — не артефакт, а звено лимфоваскулярной инвазии. Гипотеза подтвердилась, когда была обнаружена корреляция между наличием ретракционных щелей и лимфатической инвазией, выявленной иммуногистохимическим окрашиванием с антителами к подопланину. Также отмечалась связь между размером и типом опухоли, количеством метастазов и общей и безрецидивной выживаемостью [44]. Позже было показано, что ретракционные щели чаще всего встречаются в карциномах молочной железы неспецифического типа и являются «прелимфатическими каналами», которые под действием факторов роста, секретируемых опухолью, могут эндотелизироваться и стимулировать лимфангиогенез, ассоциированный с опухолью [45]. Следует дифференцировать ретракционные щели и опухолевые эмболы в лимфатических сосудах по наличию эндотелиальной выстилки.
Рис. 3. Ретракционные щели и опухолевые эмболы в лимфатических сосудах. а — опухолевые эмболы в лимфатических сосудах; отчетливо виден эндотелий, выстилающий лимфатические сосуды. ×20, окраска гематоксилином и эозином; б, в — ретракционные щели вокруг опухолевых комплексов карциномы молочной железы неспецифического типа, эндотелий отсутствует. ×20, окраска гематоксилином и эозином; г — экспрессия CD34 в эндотелии кровеносных сосудов вокруг опухолевого комплекса, экспрессия в ретракционной щели отсутствует. ×20; д — отсутствие экспрессии VEGF в ретракционной щели. ×20; е — экспрессия подопланина в ретракционной щели — признак формирования «прелимфатического канала». ×20.
Другим исследованием, проведенным на материале рака желудка, является работа M. Senchukova и M. Kiselevsky. Авторы предполагают новый способ образования сосудов — «полостной тип ангиогенеза», который схематично можно представить тремя этапами: 1) формирование полостных структур в опухоли и слизистой оболочке; 2) выстилка полости эпителиальными клетками; 3) проникновение в сосудистое русло органа. Полости в свою очередь могут возникают тремя способами: 1) отслойка эпителия (как нормального, так и опухолевого) от базальной мембраны и их десквамация в просвет облитерированных желез желудка; 2) дилатация желез желудка и истончение их стенок; 3) формирование полости непосредственно из собственной пластинки или опухолевой стромы. Также было отмечено снижение 3-летней выживаемости и положительное воздействие антибактериальных препаратов на прогноз у пациентов с 1-м типом образования полостей [46].
Заключение
Вопросы ангиогенеза в опухолевой ткани представляют, несомненно, большой интерес особенно в связи с разработкой методов антиангиогенной терапии. В то же время, несмотря на большое количество публикаций по данной теме, остаются неясными способы образования новых сосудов, влияние плотности внутриопухолевых сосудов на общую и безрецидивную выживаемость в карциномах in situ и инвазивных новообразованиях. Работ, в которых изучаются ретракционные щели в опухолевой ткани, крайне мало. Однако полученные корреляции свидетельствуют о возможном участии пустот вокруг опухолевых клеток в лимфангиогенезе и соответственно образовании метастазов в лимфатических узлах, что неблагоприятно сказывается на прогнозе. Ввиду этого изучение ретракционных щелей, механизмов их образования, влияние на развитие лимфатических сосудов и возможная таргетная терапия представляются интересными и перспективными направлениями.
Конфликт интересов отсутствует.
ных лимфатических узлах. В связи с этим была выдвинута гипотеза о том, что ретракционные щели — не артефакт, а звено лимфоваскулярной инвазии. Гипотеза подтвердилась, когда была обнаружена корреляция между наличием ретракционных щелей и лимфатической инвазией, выявленной иммуногистохимическим окрашиванием с антителами к подопланину. Также отмечалась связь между размером и типом опухоли, количеством метастазов и общей и безрецидивной выживаемостью [44]. Позже было показано, что ретракционные щели чаще всего встречаются в карциномах молочной железы неспецифического типа и являются «прелимфатическими каналами», которые под действием факторов роста, секретируемых опухолью, могут эндотелизироваться и стимулировать лимфангиогенез, ассоциированный с опухолью [45]. Следует дифференцировать ретракционные щели и опухолевые эмболы в лимфатических сосудах по наличию эндотелиальной выстилки.
Рис. 3. Ретракционные щели и опухолевые эмболы в лимфатических сосудах. а — опухолевые эмболы в лимфатических сосудах; отчетливо виден эндотелий, выстилающий лимфатические сосуды. ×20, окраска гематоксилином и эозином; б, в — ретракционные щели вокруг опухолевых комплексов карциномы молочной железы неспецифического типа, эндотелий отсутствует. ×20, окраска гематоксилином и эозином; г — экспрессия CD34 в эндотелии кровеносных сосудов вокруг опухолевого комплекса, экспрессия в ретракционной щели отсутствует. ×20; д — отсутствие экспрессии VEGF в ретракционной щели. ×20; е — экспрессия подопланина в ретракционной щели — признак формирования «прелимфатического канала». ×20.
Другим исследованием, проведенным на материале рака желудка, является работа M. Senchukova и M. Kiselevsky. Авторы предполагают новый способ образования сосудов — «полостной тип ангиогенеза», который схематично можно представить тремя этапами: 1) формирование полостных структур в опухоли и слизистой оболочке; 2) выстилка полости эпителиальными клетками; 3) проникновение в сосудистое русло органа. Полости в свою очередь могут возникают тремя способами: 1) отслойка эпителия (как нормального, так и опухолевого) от базальной мембраны и их десквамация в просвет облитерированных желез желудка; 2) дилатация желез желудка и истончение их стенок; 3) формирование полости непосредственно из собственной пластинки или опухолевой стромы. Также было отмечено снижение 3-летней выживаемости и положительное воздействие антибактериальных препаратов на прогноз у пациентов с 1-м типом образования полостей [46].
Заключение
Вопросы ангиогенеза в опухолевой ткани представляют, несомненно, большой интерес особенно в связи с разработкой методов антиангиогенной терапии. В то же время, несмотря на большое количество публикаций по данной теме, остаются неясными способы образования новых сосудов, влияние плотности внутриопухолевых сосудов на общую и безрецидивную выживаемость в карциномах in situ и инвазивных новообразованиях. Работ, в которых изучаются ретракционные щели в опухолевой ткани, крайне мало. Однако полученные корреляции свидетельствуют о возможном участии пустот вокруг опухолевых клеток в лимфангиогенезе и соответственно образовании метастазов в лимфатических узлах, что неблагоприятно сказывается на прогнозе. Ввиду этого изучение ретракционных щелей, механизмов их образования, влияние на развитие лимфатических сосудов и возможная таргетная терапия представляются интересными и перспективными направлениями.