что такое мибп цитокин

Цитокины: интерлейкины и интерфероны

Цитокины – интерлейкины и интерфероны – общеизвестны пусть не как высокоэффективные, но практически как единственные противоопухолевые средства при меланоме и раке почки. Это лучшее, что привнесла иммунология в онкологию; колониестимулирующие факторы предназначены исключительно для воздействия на стволовые клетки с целью стимуляции кроветворения, необходимость и значимость их безусловна. Интерлейкины имеют общие свойства: синтезируются клетками иммунной системы; активны при очень низких концентрациях; служат медиаторами иммунных и воспалительных реакций, обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью; действуют как факторы роста и дифференцировки клеток; образуют регуляторную сеть; обладают полифункциональной активностью [96].

Интерлейкины представлены в фармации ИЛ-1b (Беталейкин) и ИЛ-2 (Альдеслейкин, Ронколейкин).

Альдеслейкин (пролейкин) производится путем ферментации в присутствии тетрациклина из полученной с помощью генной инженерии Escherichia colli, ДНК которой содержит ген интерлейкина-2, аналогичный человеческому. Отличие от эндогенного интерлейкина-2 в том, что он имеет другое агрегационное состояние и негликозилирован за счет того, что в процессе генной инженерии заменены два аминокислотных остатка. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. Считается, что он включает стимуляцию иммунного ответа организма на опухоль.

Эндогенный интерлейкин-2 активирует Т-лимфоциты и NK-клетки, которые распознают и уничтожают опухолевые клетки, способствует увеличению продукции В-лимфоцитами антител, увеличивает продукцию гамма-интерферона и ФНО. Рекомбинантный интерлейкин-2 обладает такой же биологической активностью, что и эндогенный цитокин. Действие альдеслейкина включает активацию клеточного иммунитета с выраженным лимфоцитозом, эозинофилией и тромбоцитопенией. Самый эффективный препарат при метастатическом почечно-клеточном раке, повсеместно введен в стандарты лечения [20].

Лечение сопряжено с высокой токсичностью, что действительно ограничивает его применение наряду с крайне высокой стоимостью [21,97]. Альдеслейкин в результате повышения проницаемости капилляров вызывает дозозависимый синдром «подтекания» капилляров (СПК), приводящий к образованию экстравазата и способствующий снижению сосудистого сопротивления. Полагают, что с гипотензией и сниженной перфузией органов, возникающих в результате СПК, связаны многие токсические эффекты: аритмии, стенокардия и инфаркт миокарда; дыхательная недостаточность, требующая интубации; желудочно-кишечные кровотечения и инфаркты кишечника; почечная недостаточность и психические реакции. СПК развивается сразу после начала лечения, вызывая вначале снижение артериального давления до 2-12 часов. В результате образования экстравазата развиваются отеки и выпот, у некоторых больных возможен плеврит и асцит. Секрецией ФНО и интерлейкина-1 можно объяснить гемодинамические эффекты, сходные с регистрируемыми при септическом шоке.

Нарушение функции нейтрофилов может увеличить риск развития диссеминированной бактериальной инфекции. Лечение альдеслейкином в высоких дозах должно проводиться в стационарах, где оказывают высокоспециализированную помощь, имеющих оборудование для проведения интенсивной терапии врачами, обладающими опытом работы в кардиологии, пульмонологии.

Ронколейкин – отечественный рекомбинантный ИЛ-2, является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного интерлейкина-2. Препарат оказывает прямые и опосредованные эффекты на иммунную систему [137]. Прямые: активация клональной пролиферации Т-лимфоцитов, стимуляция клеточной дифференцировки цитотоксических лимфоцитов, стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов, увеличение функциональной активности фагоцитов, уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т-хелперов. Непрямые: коррекция субполяции Т-хелперов, коррекция профиля цитокинов, интенсификация процессов дифференцировки эозинофилов и т.д.

Лекарственное средство обладает выраженной иммунокоррегирующей активностью всех видов бактериального, вирусного и противогрибкового иммунитетов [137].

Используется для профилактики иммунного дефицита однократно или дважды с интервалом 2-3 суток по 250 тыс. МЕ [137]. Для компенсации иммунодефицита – 2-3 раза с перерывом в 48 часов в дозе 250-500 тыс. МЕ. При инфекциях, в зависимости от тяжести, начиная с 500 тыс. МЕ до 2,5 млн. МЕ.

Токсические реакции – характерные для всех ИЛ-2.

ИЛ-1b (Беталейкин) повышает продукцию ИЛ-6 и эндогенного КСФ, при посредстве которых усиливается пролиферация и дифференцировка клеток, относящихся к различным росткам кроветворения, в том числе плюрипотентных стволовых клеток. Под действием Беталейкина восстанавливается число гранулоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов, но только при наличии достаточного количества клеток-предшественников. Особенность Беталейкина – протекторный эффект с индукцией быстрого восстановления гранулоцитов: при лейкопении 2 степени – на 5 день, 4 степени – 12 день [72,132]. После прекращения стимуляции гранулоциты могут вернуться к исходному уровню.

Беталейкин мало изменяет уровень иммунитета, имевшаяся Т-клеточная иммунодепрессия может сохраниться. Но функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов, а именно миграция, бактерицидность и фагоцитоз, возрастают существенно.

Препарат существенно ускоряет заживление ран при гнойно-септических хирургических инфекциях (на 3-4 дня раньше накладываются вторичные швы), снижается послеоперационная летальность, значительно улучшается состояние больных [133]. Беталейкин можно вводить в полость плевры при эмпиеме, в абсцессы, в том числе легочные, при этом не отмечается системной токсичности. Мазь беталейкина способствуют быстрому очищению и заживлению ран.

Стандартный режим терапии: 15-20 нг/кг веса тела больного один раз в сутки на 500 мл изотонического раствора внутривенно капельно в течение 5 дней.

Как и у большинства цитокинов, при лечении 60% больных отмечается гипертермия 2-3 степени, что в два раза чаще, чем при использовании лейкомакса; ознобы – у 80%; артралгии – у 10%, что сравнимо с лейкомаксом.

Беталейкин в настоящее время практически не используется в связи с наличием более эффективных и менее токсичных колониестимулирующих препаратов, несмотря на то, что эффекты Беталейкина и КСФ несколько различаются [132]. В отличие от КСФ, использование которых приводит к тромбоцитопении, ИЛ-1b стимулирует тромбопоэз и усиливает фагоцитоз и хемотаксис лейкоцитов.

Все интерфероны – секреторные гликопептиды – подразделяются на три группы: alfa-, beta- и gamma- интерфероны. ИФН-аlfa (продуцируется лейкоцитами) и ИФН-beta (продуцируется фибробластами) образуются в ответ на обработку клеток вирусами и называются интерферонами I типа. Они обладают иммунорегуляторной, противоопухолевой, противовирусной, радиопротективной активностью. Основной биологический эффект интерферонов I типа – подавление синтеза вирусных белков (антивирусное) и опухолевых клеток (антипролиферативное) за счет взаимодействия со специфическими мембранными рецепторами, повышение активности цитотоксических лимфоцитов (иммуномодулирующее), стимуляция апоптоза, уменьшение образования фиброзной ткани [96,127]. Антипролиферативное действие препараты ИФН оказывают на клетки лимфоидного ряда, меньше – на миелоидные и совсем небольшое влияние – на эритроциты.

Интерфероны вырабатываются макрофагами и лимфоцитами. В норме макрофаги, Т-хелперы и нейтрофильные фагоциты последовательно с помощью цитокинов осуществляют неспецифический клеточный иммунитет. В физиологических концентрациях интерфероны являются активаторами эффекторов цитотоксичности и В-лимфоцитов, в высоких тормозят дифференцировку и активность всех иммунных эффекторов.

В терапии ряда опухолей человека ИФН I типа имеют главенствующую роль. Эндогенные интерфероны имеют высокую биодоступность, оказывая действие через специфические мембранные рецепторы, не кумулируются. Для интерферонов I типа существует один рецептор, для гамма-интерферонов имеется свой «персональный» мембранный рецептор. При ежедневном введении высоких доз (1 млн. ЕД) число рецепторов снижается и только через 2-3 суток приходит к норме. Поэтому высокие дозы ИФН следует вводить с интервалами, иначе позитивных результатов лечения не ожидается.

ИФН-gamma, вырабатываемый зрелыми и незрелыми Т-лимфоцитами, NK-клетками и, возможно, макрофагами, имеет другие иммунорегулирующие функции и обладает за счет этого меньшей противоопухолевой активностью. Но антипролиферативный потенциал интерферона-gamma в 10-20 раз выше, чем у ИФН-аlfa (не следует путать антипролиферативную и противоопухолевую активности). Основные функции: активация мононуклеарных фагоцитов, повышение экспрессии МНС I и II, активация нейтрофилов и NK-клеток, дифференцировка Т- и В-лимфоцитов [96]. ИФН-gamma относится ко II типу.

Из alfa-интерферонов в медицине применяются Интерферон Аlfa, Интерферон-alfa-2a (Роферон-А), Интерферон-alfa-2b (Интрон-А, Реальдирон, Виферон), Интерферон-alfa-2c (Берофор), интерферон-alfa-n1 (Веллферон), интерферон-alfa-n3 (Альферон N).

Все интерфероны-альфа классифицируются по способу получения на природные и рекомбинантные. Природные в свою очередь делятся на лимфобластоидные, лейкоцитарные (нативные, концентрированные) и диплоидные. Нативные имеют невысокую удельную активность, но сохраняют натуральные цитокины, за счет чего сохраняют иммунологические свойства. Концентрированные имеют более высокую активность, но из-за удаления цитокинов утрачивают иммунобиологические свойства.

Таблица 1. Лекарственные препараты интерферона-альфа.

Интерферон Alfa (смесь различных подтипов натурального alfa-ИНФ из лейкоцитов крови человека) изменяет свойства мембран клеток, повышает активность макрофагов и NK-клеток, что позволяет применять интраназальную форму для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. Пожалуй, это самое «древнее» и повсеместно применяемое иммуностимулирующее средство. Эффективен также при вирусном гепатите, саркоме Капоши, лимфомах. Редко, но применяется при лечении интраэпителиальных поражений шейки матки [126]. Отмечена чувствительность к нему гипернефромы и меланомы, но в современной практической онкологии с появлением рекомбинантных форм утратил свою значимость и потому, что содержит примеси белков крови, продукты лимфоцитов, вирусы Синдай и протеины эмбриональных клеток, в которых культивировался вирус, и потому, что 20 литров клеточной суспензии получают от 100-200 доноров. Чтобы получить 1 грамм чистого интерферона, необходимо взять кровь у 200 тысяч доноров [68].

Под названием Альфаферон производится итальянской фирмой Ismunit, в России Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) выпускается НПФ «Интеркор».

Имеет инъекционную форму и суппозитории, в основном для терапии вирусных гепатитов. Ингаляции защищают от гриппа, мазь эффективна при хроническом тонзиллите, афтозном стоматите, герпесе.

Натуральный альфа-интерферон из лейкоцитов человека в комплексе с цитокинами Лейкинферон производится в России. Интерлейкины: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ12; фактор некроза опухоли, фактор ингибирования миграции макрофагов МИФ и фактор ингибирования миграции лейкоцитов ЛИФ – комплекс цитокинов I фазы иммунного ответа – содержится в лейкинфероне в естественных соотношениях, которые не нарушены в процессе очистки.

Препарат при парентеральном введении снижает уровень циркулирующих ИФН и восстанавливает ИФН-продуцирующую способность лейкоцитов, как для альфа-, так и для гамма-ИФН. Повышает дифференцировку и активность Т-лимфоцитов (на 3-4 сутки), стимулирует фагоцитарную функцию макрофагов, снижает число циркулирующих иммунных комплексов, стимулирует кроветворение на ранних этапах [129]. Максимальный гемопоэтический эффект достигается на второй неделе терапии.

Препарат существенно ускоряет заживление ран, почти в два раза ускоряет процессы восстановления при гнойных хирургических заболеваниях [117,119,120]. В 2-3 раза сокращает сроки постлучевой реабилитации, при химиотерапии улучшает качество жизни, снижает частоту оппортунистических и вирусных инфекций, нормализуя иммунные показатели [118,125].

Препарат, в зависимости от цели, используется в нескольких режимах: с целью профилактики иммунодефицита – трижды в течение года по 5 инъекций; через день – для предупреждения цитопении. У онкологических больных может использоваться короткими курсами на протяжении всей жизни. Дозировка препарата – 10 тыс. МЕ.

Противовирусный потенциал препарата невелик, но для профилактики гриппа можно применять мазь Лейкинферона или раствор для инъекций (закапывается в нос или глаза). Мазь также пригодна для лечения кожных вирусных поражений.

Роль Роферона-А (alfa-2a) и Интрона-А (alfa-2b) общеизвестна как высокоэффективного средства для лечения меланомы, рака почки, саркомы Капоши, базалиомы и т.д. [22, 71]. При трех гематологических заболеваниях – волосато-клеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитемия – монотерапия интерфероном приводит к полным ремиссиям у 80-90% больных. При терапии множественной миеломы, хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, достигнутой в результате химиотерапии.

Интерфероны запускают каскад внутриклеточных реакций, обуславливающих антипролиферативное, иммуномодулирующее, антиангиогенное, противовирусное действия. Антипролиферативное действие проявляется в замедлении клеточного цикла, блокировании эссенциальных энзимов, экспрессии онкогенов. Экспрессия лейкоцитарных антигенов HLA1 класса под воздействием ИФН-альфа повышает чувствительность к цитотоксическим Т-лимфоцитам. Экспрессия антигенов HLA II класса ускоряет иммунный ответ. ИФН стимулирует макрофаги, их активность повышается, увеличивается продукция ими цитокинов.

Препараты являются различными подтипами интерферона: Роферон А – альфа-2а, Интрон А – подтип 2b, то есть различаются двумя аминокислотными остатками при полутора сотнях одинаковых. Спектр заболеваний одинаков, токсичность тоже, но есть очень значимое отличие, определяющее их эффективность, – это реакция организма на присутствие препарата – выработка нейтрализующих антител.

Выработка антител существенно сказывается на результатах лечения, высокий титр может говорить о вероятности неблагоприятного ответа. Вырабатывается 2 типа антител: САТ (иммуноглобулин М) и НАТ (иммуноглобулин G); и если САТ не направлены против антигенов и, следовательно, не определяют биологическую активность ИФН, то НАТ существенно снижают противовирусную и антипролиферативную активности. Интрон А абсолютно идентичен человеческому ИФН, поэтому титр антител к Интрону А низкий [56]. Отмечено, что при лечении Рофероном НАТ вырабатывается в несколько раз больше, чем при лечении Интроном [60]. Так, при терапии карциноида эквивалентными дозами Роферона А и Интрона А у 50% больных первой группы выявлен высокий титр НАТ, во второй – 0%, эффективность терапии соответственно 17% и 60% [57]. При лечении рака почки Рофероном НАТ обнаруживают у 33-38%, Интроном – у 5% [58,59].

Оба препарата двумя путями модулируют активность применяемых совместно с ними химиопрепаратов, преимущественно повышая [123]. Прямой путь повышения эффективности связан с регуляцией активности генов при проникновении мембранного рецептора, связанного с интерфероном, внутрь клетки. Последующее количественное и качественное изменение мембранных рецепторов влияет на метаболизм клетки-мишени. Непрямой путь опосредуется через иммунокомпетентные клетки, которые в присутствии интерферонов повышают свою противоопухолевую активность.

Реальдирон и Реаферон, Реаферон ЕС (alfa-2b), по сравнению с Интроном-А, имеют преимущество не только по стоимости, но и спектр их действия несколько ограничен, в него не входят, в частности, меланома, рак яичников и толстой кишки. Препарат производится из бактериальных штаммов Pseudomonas, а не Escherichia сoli, как Интрон.

Продукция антител существенно снижает эффективность терапии [124]. При лечении ежедневно низкими дозами антитела образуются раньше и в большем количестве, чем при лечении высокими дозами с интервалами между введениями. Максимально долго (до 24 часов) препарат остается в сыворотке крови после внутримышечного и подкожного введения. При внутривенном введении – только 1,5-2 часа.

С целью усиления активности и снижения побочных реакций созданы мазевые формы Реаферона на основе ланолина и гидрогеля. Эти мази используются для лечения вирусных поражений кожи, герпеса, профилактики гриппа и ОРЗ. Ланолиновая мазь с противовирусной активностью 5 000 МЕ/г удерживается на коже и слизистых не более 6 часов, поэтому накладывается трижды в день. Мазь на гидрогелевой основе имеет активность 10 000 МЕ/г, образует пленку, удерживающуюся до 12 часов и не стираемую одеждой, соответственно накладывается только 2 раза в сутки [60].

Виферон – ректальные свечи Реаферона – содержит кроме интерферона токоферол ацетат и аскорбиновую кислоту, что повышает противовирусную активность за счет антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия витаминов в 10-14 раз.

Спектр детских инфекций, при которых используется Виферон, поразителен: пневмонии различной этиологии, вирусные гепатит, герпес, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, хламидиоз, дифтерия, паротит, клещевой энцефалит и пр.

Берофор (alfa-2c) – рекомбинантный альфа-2с интерферон из бактериальных штаммов E.сoli. Имеет сходный с рофероном, интроном и реафероном спектр противоопухолевого действия, но на практике используется преимущественно в терапии папилломатоза гортани и волосато-клеточного лейкоза. Обладает противовирусным действием.

В конце 90-х годов возникло подозрение, которое катастрофически сказалось на его использовании, что человеческий лимфобластоидный интерферон Веллферон (alfa-n1), по сравнению с рекомбинантными формами, полученными из бактерий, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого интерферона, не может гарантировать абсолютную чистоту от внутриклеточных инфекций. Между тем контаминация лимфобластоидного интерферона вирусами полностью исключается тщательной обработкой. Степень очистки препарата достигает 98%.

Препарат получают, воздействуя индуктором интерферона парамиксовирусом Сендай на суспензию культуры клеток Namalwa, которые представляют собой трансформированные вирусом Эпштейна-Барра лимфобластоидные клетки человека. Впервые клеточная линия была получена из клеток лимфомы Беркитта африканского мальчика по имени Namalwa. В настоящее время существует стандартизованная культура клеток Namalwa клеточного банка Master Cell Bank.

Веллферон стимулирует активность макрофагов и NK-клеток, при волосато-клеточном лейкозе непосредственно действует на опухолевые клетки. При вирусном гепатите повышает резистентность не зараженных вирусом клеток, воздействует на РНК вируса и предотвращает его репликацию.

Препарат представляет собой смесь 18 подтипов интерферона, тогда как рекомбинантные формы – один подтип. Это различие, возможно, и обуславливает то, что при лечении Веллфероном нехарактерно образование антител (НАТ).

Спектр действия и токсические реакции практически идентичны роферону А и интрону А.

Альферон N (alfa-n3) получают из пула лейкоцитов человека, индуцированных в результате неполной инфекции птичьим вирусом Сендай. Процесс получения препарата включает иммуноаффинную, с использованием мышиных моноклональных антител, и гельфильтрационную хроматографии. Содержит 14 природных подтипов. Ингибирует репликацию вирусов в инфицированных клетках, повышает фагоцитарную активность макрофагов и усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени. Под названием Эгиферон выпускается венгерской «EGIS».

Применяется для местной терапии больших остроконечных кондилом: дозу 250 000 МЕ дважды в неделю вводят в основание бородавки 8 недель. Для терапии множественных бородавок предпочтительнее Интрон А, когда под каждую бородавку вводится трижды в неделю 12-16 недель 1 млн. МЕ.

Иммуномодулирующая активность ИНФ Beta обусловлена активацией фагоцитоза, стимуляцией образования антител и лимфокинов. Оказывает умеренное антипролиферативное действие при внутриэпителиальном раке шейки матки, раке почки, глиобластоме, волосато-клеточном лейкозе.

При раке молочной железы можно использовать с целью индукции рецепторов стероидных гормонов. При прогрессировании на тамоксифене 67 больным 3 раза в неделю вводился В-интерферон по 3 млн. ЕД. Эффект достигнут у 67%, время до прогрессирования – 19,6 недель [73].

Имеется сообщение об использовании интерферона-Beta в качестве радиомодификатора при лучевой терапии анального рака у 5 больных. Препарат вводился трижды в неделю по 1-3 млн. ЕД. за 2 часа до лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 30-40 Гр. У всех больных достигнута регрессия разной степени без выраженных осложнений [94]. Но в основном препарат используют как противовирусное средство.

Авонекс связывается на поверхности клеток со специфическими рецепторами и запускает сложный каскад межклеточных взаимодействий, приводящий к экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров.

Бетаферон снижает образование gamma-интерферонов, активирует функцию Т-супрессоров, тем самым ослабляет действие антител против основного компонента миелина. Оба препарата используются при рассеянном склерозе.

Интерферон-gamma Имукин известен как иммунный интерферон. Активирует макрофаги, повышает активность NK-клеток, снижает экспрессию субпопуляции В-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов, стимулирует дифференцировку В-клеток, снижает продукцию IgE. Назначают при хронической гранулематозной болезни, псориазе, лепре.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.

Источник

Что такое мибп цитокин

Поиск

Перспективы применения препаратов цитокинов в дерматовенерологии

Статья посвящена цитокинам, их роли в патогенезе заболеваний, прежде всего связанных с развитием иммунопатологии, и многочисленным функциям в организме. Представлены данные литературы о возможностях их применения в клинике — лечение препаратами цитокинов и антицитокиновая терапия. Разработаны варианты применения цитокинов в дерматовенерологии — лечение вирусных, бактериальных и других инфекционных заболеваний, травматических, ожоговых и иных повреждений кожи и слизистых, аллергических, аутоиммунных заболеваний и синдромов, омоложение кожи путем усиления регенерации. Описаны возможности применения цитокинов семейства интерферона (ИФН) и семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1).

Prospects for the use of preparations of cytokines in dermatovenereology

The article is devoted to the cytokines and their role in the pathogenesis of diseases, especially associated with the development of immunopathology and multiple functions in the body. The data of literature on the possibilities of their use in the clinic — treatment with preparations cytokines and anticytokine therapy are represented. The variants application of cytokines in dermatovenereology — treatment of viral, bacterial and other infectious diseases, trauma, burns and other damage to the skin and mucous membranes, allergic, autoimmune diseases and syndromes, skin rejuvenation by increasing recycling are developed. The capabilities application of a family of cytokines interferon (IFN) and families of Interleukin-1 (IL-1) are described.

Цитокины — семейство полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, регулирующих индивидуальное развитие, физиологические функции и защитные реакции организма. Цитокины представлены многочисленными разнообразными молекулами, разделенными на группы по структурно-функциональным критериям. Цитокины объединены в отдельную систему регуляции функций на основании наличия ряда общих биохимических и функциональных характеристик, отличающих их от других классов регуляторных молекул. Среди них важнейшими считаются следующие: характерные биохимические свойства, проявление биологической активности в наномолярных концентрациях и ниже, отсутствие тканевой и антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, формирование цитокиновой сети [Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008].

Цитокины вследствие большей частью индуцибельной экспрессии синтезируются в тканях при развитии патологических процессов и их уровни в биологических жидкостях коррелируют с тяжестью клинических проявлений целого ряда болезней человека. Цитокины могут выступать в роли эндогенных маркеров патологии, а определение уровней их синтеза может дать неоценимую информацию для диагностики нарушений гомеостаза, изучения патогенеза заболеваний, адекватного назначения иммунотерапии. Являясь ключевыми медиаторами практически всех без исключения вариантов защитных реакций, цитокины участвуют в патогенезе заболеваний, прежде всего связанных с развитием иммунопатологии: острых и хронических воспалительных процессов, инфекционной патологии, аутоиммунных состояний и различных проявлений аллергии, нарушений регенерации тканей и заживления ран, а также участвуют в сложных взаимоотношениях организма с растущей опухолью. Важная роль цитокинов в патогенезе широкого круга заболеваний и клинических синдромов послужила основой для появления теории цитокин-опосредованных заболеваний, согласно которой цитокинам приписывается решающая роль в формировании патологических изменений в тканях. Однако следует помнить, что цитокины — безусловно мощный инструмент работы иммунной системы, но не первичная причина болезней.

Клиническое применение цитокинов может быть разделено на два главных направления:

1. Лечение препаратами цитокинов — использование рекомбинантных молекул для восполнения недостатка или усиления действия эндогенных цитокинов.

2. Антицитокиновая терапия — блокирование избыточного синтеза либо подавление биологической активности эндогенных цитокинов.

Разработанные варианты применения и перспективы использования цитокинов в дерматовенерологии могут быть разделены на следующие основные направления:

1. Лечение вирусных, бактериальных и других инфекционных заболеваний.

2. Лечение травматических, ожоговых и иных повреждений кожи и слизистых.

3. Лечение аллергических, аутоиммунных и других иммунопатологических заболеваний и синдромов.

4. Омоложение кожи путем усиления регенерации, в т.ч. за счет стимуляции пролиферации стволовых клеток.

Сейчас известно уже около 250 цитокинов, и многие из них имеют великолепные перспективы использования в дерматовенерологии. Описать все возможные варианты невозможно, поэтому ограничимся описанием перспектив применения цитокинов двух из наиболее интересных семейств: семейства интерферона (ИФН) и семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1). Почему именно эти цитокины вызывают повышенный интерес? Потому, что они служат ключевыми медиаторами воспаления, противовирусного иммунитета и защитных реакций в целом, в том числе развивающихся в коже и слизистых, и регулируют процессы физиологической регенерации и посттравматического восстановления эпидермиса и дермы.

Интерфероны.

В настоящее время интерфероны принято делить на три семейства: I, II и III типов. Семейство интерферонов (ИФН) I типа является наиболее простым по организации, так как почти все включенные в него молекулы имеют сходное строение и во многом одинаковые функции, связанные с противовирусной защитой, причем действие всех ИФН видоспецифично. Все гены ИФН I типа локализованы рядом друг с другом в одном генном кластере 9р22 на 9-й хромосоме. ИФН I типа имеют молекулярную массу (ММ) около 20-22 килодальтон (кДа), обладают общими биологическими свойствами и связываются с одним типом рецепторов, которые называются рецепторами ИФН I типа. Это объясняется тем, что молекулы ИФН имеют высокую степень гомологии, достигающую для группы ИФН-альфа 80%. Главная функция ИФН I типа — противовирусное действие. Синтез ИФН начинается при попадании в организм вирусов после взаимодействия вирусных белков и нуклеиновых кислот (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов вирусов) с мембранными и цитоплазматическими паттерн-распознающими рецепторами клеток эпителиев, различных типов лейкоцитов, макрофагов и дендритных клеток.

Интерфероны I типа проявляют 4 основных биологических свойства:

1. Прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции.

2. Подавление пролиферации клеток, необходимое для предотвращения распространения вируса.

3. Активация функций НК клеток, обладающих способностью лизировать инфицированные вирусом клетки организма.

4. Усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, необходимое для увеличения эффективности представления вирусных антигенов инфицированными клетками цитотоксическим Т-лимфоцитам. Это приводит к активации специфического распознавания инфицированных вирусом клеток Т-лимфоцитами — первого этапа лизиса вирус-инфицированных клеток-мишеней.

В результате помимо прямого антивирусного действия активируются механизмы как врожденного (НК клетки), так и приобретенного (Т-лимфоциты) иммунитета. Поэтому все ИФН I типа помимо противовирусной активности обладают также иммунорегуляторным действием. Это пример того, как одна небольшая молекула цитокина с ММ, почти в 10 раз меньше ММ молекул антител, способна за счет плейотропного типа биологического действия активировать совершенно разные механизмы защитных реакций, направленные на выполнение одной цели — удаление проникшего в организм вируса.

Исключение составляют открытые одними из последних ИЛ-28 и ИЛ-29, иначе обозначаемые ИФН l или интерфероны III типа, которым свойственны также и другие функции вследствие взаимодействия этих молекул с отдельными субъединицами рецепторов цитокинов из семейства ИЛ-10. Кроме того, есть еще один тип интерферона, ИФНγ, обладающий существенно более низкой противовирусной активностью, но имеющий другие важные иммунорегуляторные функции. ИФНγ назван ИФН II типа, взаимодействует с другим типом рецепторов, рецепторами ИФН II типа, регулирует функции лимфоцитов и по классификации относится к цитокинам Т-хелперных клонов (табл. 1).

Классификация и биологические свойства интерферонов

Препараты рекомбинантного ИФН-a человека являются основными противовирусными препаратами, используемыми при лечении вирусных гепатитов В и С. В настоящее время интерфероны I типа широко применяются для лечения вирусных поражений кожи и слизистых различной этиологии. Препараты ИФН-a используют для подавления репликации вируса папилломы человека и лечения таких заболеваний, как остроконечные кондиломы и папилломатоз гортани. Разрабатываются схемы эффективного использования ИФН-a для лечения ВИЧ-инфекции.

Кроме того, препараты, в основе которых находится IFN-a, широко применяются в клинической практике для лечения многих типов злокачественных новообразований. Наиболее перспективным признано применение ИФН-a при гемобластозах и лимфомах, при которых опухолевая трансформация затрагивает поздние стадии дифференцировки гемопоэтических клеток. При солидных опухолях перспективно применение ИФН-a после удаления опухоли, а также для продления ремиссии и профилактики метастазирования.

При монотерапии или в комбинации с другими цитокинами или цитостатическими агентами ИФН-a используется для лечения хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы, злокачественной меланомы, В-клеточных неходжкинских лимфом, Т-клеточных лимфом кожи, рака почки, поверхностного рака мочевого пузыря, рака яичников, рака предстательной железы, карциноида и других опухолей поджелудочной железы, саркомы Капоши (ассоциированной с ВИЧ), гепатоцеллюлярной карциномы, колоректального рака, базалиомы, сквамозно-клеточного рака, метастатического и первичного опухолевого поражения ЦНС и некоторых других типов злокачественных новообразований.

Семейство интерлейкина-1 (ИЛ-1)

Семейство ИЛ-1 в последние годы пополнилось несколькими новыми членами и сейчас насчитывает 11 гомологичных цитокинов. Цитокины семейства ИЛ-1 имеют высокую степень гомологии и сходное строение белков, что подтверждает общность происхождения. В настоящее время под именем «ИЛ-1» наиболее известны 2 полипептида с молекулярной массой около 18 кДа, обозначенные ИЛ-1a и ИЛ-1b. Оба цитокина кодируются разными генами, но имеют гомологию в аминокислотной последовательности 26%, обладают практически одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание с одними и теми же рецепторами. Кроме того, есть третий белок со сходной структурой, имеющий примерно такую же гомологию с ИЛ-1a и ИЛ-1b, как последние между собой, и обладающий способностью специфически связываться с рецепторами ИЛ-1 без проявления биологической активности. Конкурируя с ИЛ-1 за один и тот же рецептор, он блокирует биологическую активность ИЛ-1 и из-за наличия подобных свойств получил название рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ). Также достаточно полно изучен четвертый член семейства — ИЛ-18, получивший свой порядковый номер до выяснения сходства строения и биологической активности с другими цитокинами семейства ИЛ-1. Семейство молекул ИЛ-1 в настоящее время, кроме функциональных названий, имеет обозначения F1-F11 (F, family — семейство), где F1 соответствует ИЛ-1a, F2 — ИЛ-1b, F3 — рецепторному антагонисту ИЛ-1, F4 — ИЛ-18 [Sims e.a., 2001]. Остальные члены семейства открыты в результате генетического анализа и обладают достаточно высокой гомологией с молекулами ИЛ-1, однако их биологически функции полностью не выяснены (табл. 2). Совсем недавно появился и еще один член семейства — ИЛ-33, активно изучаемый в последнее время.

Цитокины — члены семейства ИЛ-1

У человека большинство генов семейства ИЛ-1 находятся в составе 2-й хромосомы. ИЛ-1a, ИЛ-1b и ИЛ-18 синтезируются в виде предшественников с ММ около 30 кДа, не имеющих в своем составе сигнальных пептидов или гидрофобных участков, нужных для ассоциации с клеточной мембраной и обычного пути секреции через эндоплазматический ретикулум. ИЛ-1b и ИЛ-18, в отличие от ИЛ-1a, активно секретируются клетками человека в окружающую среду. В настоящее время открыт фермент ИЛ-1-конвертаза, превращающий как предшественник ИЛ-1b, так и предшественник ИЛ-18, в зрелые биологически активные секреторные формы с ММ около 18 КД. ИЛ-1-конвертаза (IL-1 converting enzyme, ICE) или каспаза-1 является сериновой протеазой и представляет собой гетеродимер, состоящий из двух различных полипептидных цепей с ММ 10 и 20 кДа [Wilson e.a., 1994].

При ответе на внедрение патогенов продукция ИЛ-1 начинается в зоне первого контакта клеток-продуцентов с микроорганизмами, то есть местно в области повреждения кожи и слизистых и в региональной лимфоидной ткани. В связи с этим и первые проявления биологического действия ИЛ-1 сводятся к активации местных защитных реакций. Синтез ИЛ-1 приводит к локальной гиперемии, отеку, инфильтрации тканей лейкоцитами, моделируя развитие воспаления со всеми его классическими проявлениями. Генерализация воспаления вследствие неадекватного функционирования местных защитных механизмов ведет к появлению ИЛ-1 в циркуляции и его системному действию, связанному с активацией острофазового ответа на уровне организма и стимуляцией функций различных органов и систем, необходимых для обеспечения защитных реакций. Таким образом, благодаря широкому спектру биологической активности ИЛ-1 является главным медиатором развития местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма.

Существует две точки зрения на возможность применения белков семейства ИЛ-1 в клинической практике. Первая связана с использованием высокоактивных генноинженерных препаратов ИЛ-1a, ИЛ-1b и ИЛ-18 как лекарственных средств для стимуляции защитных реакций организма, сниженных в результате травм, инфекционных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе радиации. Вторая связана с возможностью блокирования избытка эндогенного ИЛ-1 с помощью препаратов рекомбинантного РАИЛ при воспалительных, аутоиммунных и аллергических процессах. В России клиническое применение лекарственных препаратов цитокинов семейства ИЛ-1 стало возможным благодаря клонированию генов ИЛ-1 [Котенко С.В. и др., 1989] и созданию медицинских препаратов рекомбинантного ИЛ-1b человека (Беталейкин) и рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1 (Ралейкин).

Клинические испытания показали, что ИЛ-1 обладает способностью стимулировать лейкопоэз в условиях его глубокого угнетения при токсической лейкопении, обусловленной применением отдельных цитостатиков или их комбинаций при терапии злокачественных опухолей, в том числе у больных с меланомой и другими видами рака кожи [Гершанович М.Л. и др., 2000]. Не менее перспективным представляется применение ИЛ-1 в качестве иммуностимулятора широкого спектра действия, способного эффективно противодействовать развитию инфекционного процесса. Важно подчеркнуть, что ИЛ-1 не обладает прямой антимикробной активностью. Механизм его действия связан с активацией естественных защитных реакций путем стимуляции в первую очередь неспецифических, а затем и специфических звеньев иммунитета.

В настоящее время лечение инфекционных заболеваний главным образом сводится к применению антибиотиков и химиотерапевтических средств, которые во многих случаях оказываются неэффективными. Данный подход не учитывает состояния организма, наличия возможного иммунодефицита, особенностей течения защитных реакций на каждый конкретный патоген. К сожалению, во многих случаях продукция эндогенного ИЛ-1 неадекватна для защиты организма от инфекции либо он синтезируется недостаточно быстро для обеспечения развития защитных реакций и микроорганизм успевает ускользать от иммунного ответа. Введение ИЛ-1 на ранних стадиях инфекции может быть весьма эффективно за счет активации общих механизмов резистентности, пока природа вызвавшего инфекционный процесс патогена еще не установлена. При этом введение в организм готового рекомбинантного ИЛ-1 может дать существенный выигрыш во времени, необходимом для запуска синтеза эндогенного медиатора.

Это свойство ИЛ-1 может быть применено в клинической практике для лечения вирусных и бактериальных инфекций кожи и слизистых. В частности, в ходе клинических испытаний продемонстрирована эффективность применения Беталейкина для лечения больных с рожистым воспалением кожи, а также для лечения герпетических поражений кожи и слизистой ротовой полости при топическом применении путем аппликаций непосредственно на область поражения.

Системное введение ИЛ-1 оправдывает себя в тех случаях, когда нужно обеспечить действие препарата в нескольких органах для более эффективной активации иммунитета либо активировать клетки-мишени, расположенные в разных частях организма, как при стимуляции костномозгового кроветворения. В других случаях, вероятно, более целесообразно использовать местное применение ИЛ-1. Местное применение препаратов ИЛ-1 имеет целый ряд преимуществ, так как позволяет достигать высокой локальной концентрации действующего начала, целенаправленно воздействовать на инфекционный очаг и избежать системных нежелательных проявлений его действия.

Наличие иммунодефицитного состояния при хронических воспалительных заболеваниях мочеполового тракта снижает эффективность этиотропной терапии и требует обязательных мероприятий по коррекции нарушений в иммунной системе. Показано, что хронический урогенитальный хламидиоз у мужчин характеризуется снижением уровней ИЛ-1α и ИЛ-1β в эякуляте и продукции ИЛ-1 активированными лейкоцитами, снижением спонтанной и индуцированной секреции ИЛ-2, снижением уровня спонтанной секреции ИФН-гамма, значительным повышением продукции ИЛ-10 [Зиганшин О.Р., Долгушин И.И., 2001]. В клинических исследованиях было убедительно продемонстрировано, что включение препарата рекомбинантного ИЛ-1 бета (Беталейкин) в комплексную терапию мочеполового хладимиоза существенно улучшает результаты лечения [Лобзин Ю.В. и др., 2000; Позняк А.Л. и др., 2000; Спирина Г.К. и др., 2002].

В результате проведенных исследований установлена высокая клинико-иммунологическая эффективность препарата «Беталейкин» в комплексной терапии больных с хроническим урогенитальным хламидиозом. Беталейкин вполне удовлетворительно переносится больными, связанные с ним побочные эффекты редки, незначительно выражены и не требуют дополнительного медикаментозного воздействия. Учитывая выраженное активирующее влияние Беталейкина на моноцитарно-макрофагальное, Т-клеточное звенья иммунитета и его свойство повышать уровень ИНФ-γ, применение Беталейкина в лечении данной категории больных патогенетически обосновано.

Наиболее полное клинико-иммунологическое исследование эффективности Беталейкина в комплексной терапии урогенитальной хламидийной инфекции проведено коллективом авторов под руководством О.Р. Зиганшина [Воронцов Т.Н. и др. 2001; Зиганшин О.Р., Долгушин И.И., 2001; Воронцов Т.Н., 2007]. Для оценки эффективности Беталейкина были обследованы 150 пациентов с хронической хламидийной инфекцией, у которых методами ПИФ и ПЦР был обнаружен хламидиоз, из них 105 мужчин (55 больных с хроническим уретритом и 50 больных с хроническим простатитом) и 50 женщин с хроническим эндоцервицитом. Контрольные группы, полученные методом случайной выборки, составили 50 практически здоровых мужчин и 50 практически здоровых женщин.

Метод иммунокоррекции с использованием иммуностимулятора Беталейкина был использован как дополнение к комплексной терапии хронического урогенитального хламидиоза. Связано это прежде всего с тем, что лечение данной патологии без иммунотерапии недостаточно эффективно, а применение практически всех известных антибиотиков не позволяет добиться нормализации факторов системного и местного иммунитета репродуктивного тракта мужчин [Позняк А.Л. и др., 2000].

Анализ результатов полимеразной цепной реакции и прямой иммунофлюоресценции, проведенный через два месяца, показал, что при назначении комплексной терапии с Беталейкином элиминация возбудителя в группах больных с хроническими хламидийными уретритами, простатитами наблюдалась у 99% больных, в то время как эффективность традиционных схем лечения колеблется в пределах от 85 до 90%. У большинства больных, в лечении которых использовали цитокинотерапию, регистрировалась положительная клиническая динамика, наблюдалось значительное улучшение в состоянии: исчезали болевые ощущения в промежности, над лобком, в паховой области, в половом члене, яичках, пояснице, в области заднего прохода, по внутренней поверхности бедер. Анализ проведенных исследований указывает на высокую эффективность проведения комплексной терапии ХХП с применением Беталейкина.

Исследования динамики показателей иммунного статуса пациентов по результатам исследования периферической крови показали, что при применении Беталейкина наблюдалось достоверное изменение исследуемых показателей после лечения, в целом совпадавшее у пролеченных мужчин и женщин. Таким образом, Беталейкин способствовал достоверно значимому нарастанию количества лейкоцитов и лимфоцитов, снижению абсолютного и относительного количества моноцитов, нейтрофилов, увеличению активности, интенсивности фагоцитоза и функционального резерва нейтрофилов, роста относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, CD4+, CD16+.

Таким образом, эффективность комплексной терапии больных хронической хламидийной инфекцией с использованием Беталейкина была доказана не только клиническим выздоровлением, но и высоким процентом элиминации возбудителя из мочеполового тракта (в 99% случаев назначение комплексной терапии с применением Беталейкина способствовало наступлению этиологической излеченности), а также улучшением показателей иммунитета, в том числе местного иммунитета.

Представленные материалы подтверждают высокую эффективность Беталейкина и необходимость применения этого иммунотропного препарата при лечении хронической хламидийной инфекции. Использование рекомбинантного интерлейкина 1 бета позволяет более качественно осуществить процесс излечения за счет влияния непосредственно на основное звено патогенеза урогенитального хламидиоза — разрушение интерферонового блока и восстановление координации нарушенных межклеточных взаимоотношений. Введение Беталейкина в схему терапии позволяет решить проблему излечения больных хламидиозом без увеличения разовой и курсовой доз антибактериальных препаратов. Важно, что у женщин при благоприятном ближайшем результате отмечается и более качественное восстановление иммуно-гормонального статуса, а это позволяет констатировать более полноценное восстановление их репродуктивного здоровья [Батыршина С.В. и др., 2006]. Опыт ведения больных урогенитальным хламидиозом позволяет рекомендовать Беталейкин для включения в комплекс лечебных мероприятий.

Одним из направлений местного применения ИЛ-1 является лечение поражений кожи и слизистых при ожогах различного происхождения, трофических язвах, пролежнях, хирургических вялотекущих инфицированных ранах. В данном случае ИЛ-1 может применяться в виде раствора либо в виде мазевой формы для нанесения на раневую поверхность. Последнее более предпочтительно, так как мазевая форма препарата обеспечивает длительный контакт с областью поражения и медленный дозированный выход препарата. В данном случае используются два основных свойства ИЛ-1: активация неспецифического звена местного иммунитета и ранозаживляющее действие за счет активации пролиферации фибробластов и метаболизма соединительной ткани.

Наиболее яркие клинические результаты местного применения мазевой формы ИЛ-1 получены при лечении трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Лечение трофических язв у диабетиков представляет сложную и до конца не решенную проблему и обусловлено в значительной степени нарушением процессов заживления раны. По данным Е.А. Варюшиной и соавт. (2007, 2008), при местном применении мази с ИЛ-1 у больных сахарным диабетом с трофическими язвами нижних конечностей во 2-3 фазы раневого процесса, с длительностью местного процесса от 2 до 10 месяцев, отмечалась активация вялотекущих процессов, что проявлялось ускорением эпителизации, развитием грануляционной ткани и общей скорости заживления ран. Результаты, полученные при лечении незаживающих ран и язв другой этиологии, были идентичными, что подтверждает общность механизмов репарации и причин нарушения регенеративно-воспалительной реакции (таблица 3). Согласно результатам клинических испытаний, местное применение ИЛ-1 стимулирует процессы регенерации вялотекущих воспалительных процессов, вызывая выход нейтрофилов в очаг воспаления, усиливает фагоцитоз, индуцирует образование соединительной ткани и эпителиальных клеток и может применяться для лечения местных вялотекущих воспалительных процессов.

Сравнительная оценка эффективности мази с ИЛ-1 у больных с трофическими язвами и длительно незаживающими ранами различной этиологии

Источник