что такое метаанализ в доказательной медицине

Мета-анализ

Введение

В соответствии с концепцией доказательной медицины научно обоснованными признаются результаты лишь тех клинических исследований, которые проведены на основе принципов клинической эпидемиологии, позволяющих свести к минимуму как систематические ошибки, так и случайные ошибки (с помощью корректного статистического анализа полученных в исследовании данных).

Наиболее обоснованные результаты обычно могут быть получены при проведении рандомизированных контролируемых испытаний лечебных и профилактических вмешательств, так как в таких случаях организация (т.е. структура) и проведение исследования наиболее близки к эксперименту в общенаучном понимании этого термина.

Достаточно часто результаты исследований, в которых оценивается эффективность одного и того же лечебного или профилактического вмешательства или диагностического метода при одном и том же заболевании, различаются.

В связи с этим возникает необходимость относительной оценки результатов разных исследований и интеграции их результатов с целью получения обобщающего вывода.

К одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований сегодня относится методика мета-анализа.

Международная эпидемиологическая ассоциация характеризует мета-анализ как методику «объединения результатов различных исследований, складывающуюся из качественного компонента (например, использование таких заранее определенных критериев включения в анализ, как полнота данных, отсутствие явных недостатков в организации исследования и т.д.) и количественного компонента (статистическая обработка имеющихся данных)».

Цель мета-анализа — выявление, изучение и объяснение различий (вследствие наличия статистической неоднородности, или гетерогенности) в результатах исследований.

К несомненным преимуществам мета-анализа относятся возможность увеличения статистической мощности исследования, а, следовательно, точности оценки эффекта анализируемого вмешательства. Это позволяет более точно, чем при анализе каждого отдельно взятого небольшого клинического исследования, определить категории больных, для которых применимы полученные результаты.

Правильно выполненный мета-анализ предполагает проверку научной гипотезы, подробное и четкое изложение применявшихся при мета-анализe статистических методов, достаточно подробное изложение и обсуждение результатов анализа, а также вытекающих из него выводов.

Подобный подход обеспечивает уменьшение вероятности случайных и систематических ошибок, позволяет говорить об объективности получаемых результатов.

Подходы к выполнению мета-анализа

Существуют два основных подхода к выполнению мета-анализа.

Первый из них заключается в статистическом повторном анализе отдельных исследований путем сбора первичных данных о включенных в оригинальные исследования наблюдениях. Очевидно, что проведение данной операции далеко не всегда возможно.

Второй (и основной) подход заключается в обобщении опубликованных результатов исследований, посвященных одной проблеме. Такой мета-анализ выполняется обычно в несколько этапов, среди которых важнейшими являются:

выработка критериев включения оригинальных исследований в мета-анализ

оценка гетерогенности (статистической неоднородности) результатов оригинальных исследований

проведение собственно мета-анализа (получение обобщенной оценки величины эффекта)

анализ чувствительности выводов

Необходимо отметить, что этап определения круга включаемых в мета-анализ исследований часто становится источником систематических ошибок мета-анализа. Качество мета-анализа существенно зависит от качества включенных в него исходных исследований и статей.

К основным проблемам при включении исследований в мета-анализ относятся такие, как различия исследований по критериям включения и исключения, структуре исследования, контролю качества.

Существует также смещение, связанное с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования (исследования, в которых получены статистически значимые результаты, чаще публикуются, чем те, в которых такие результаты не получены).

Поскольку мета-анализ основан главным образом на опубликованных данных, следует обращать особое внимание на недостаточную репрезентативность отрицательных результатов в литературе.

Включение в мета-анализ неопубликованных результатов также представляет значительную проблему, так как их качество неизвестно в связи с тем, что они не проходили рецензирование.

Основные методы

Выбор метода анализа определяется типом анализируемых данных (бинарные или непрерывные) и типом модели (фиксированных эффектов, случайных эффектов).

Бинарные данные обычно анализируются путем вычисления отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) или разности рисков в сопоставляемых выборках. Все перечисленные показатели характеризуют эффект вмешательств. Представление бинарных данных в виде ОШ удобно использовать при статистическом анализе, но этот показатель достаточно трудно интерпретировать клинически.

Непрерывными данными обычно являются диапазоны значений изучаемых признаков или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения, если исходы оценивались во всех исследованиях одинаковым образом.

Если же исходы оценивались по-разному (например, по разным шкалам), то используется стандартизованная разница средних (так называемая величина эффекта) в сравниваемых группах.

Одним из первых этапов мета-анализа является оценка гетерогенности (статистической неоднородности) результатов эффекта вмешательства в разных исследованиях.

Для оценки гетерогенности часто используют критерии χ2 с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения статистической мощности (чувствительности) теста.

Источниками гетерогенности результатов разных исследований принято считать дисперсию внутри исследований (обусловленную случайными отклонениями результатов разных исследовании от единого истинного фиксированного значения эффекта), а также дисперсию между исследованиями (обусловленную различиями между изучаемыми выборками по характеристикам больных, заболеваний, вмешательств, приводящими к несколько разным значениям эффекта — случайными эффектами).

Если предполагается, что дисперсия между исследованиями близка к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорциональна дисперсии результата данного исследования.

При нулевой дисперсии между исследованиями можно использовать модель фиксированных (постоянных) эффектов. В этом случае предполагается, что изучаемое вмешательство во всех исследованиях имеет одну и ту же эффективность, а выявляемые различия между исследованиями обусловлены только дисперсией внутри исследований. В этой модели пользуются методом Мантела-Ханзела.

Метод Мантела-Ханзела

В таблице представлены пропорции пациентов в Нью-Йорке и в Лондоне, которым был поставлен диагноз шизофрения.

Таблица1. Данные о числе диагнозов шизофрении, поставленных психиатрами клиник в Нью-Йорке и в Лондоне в ходе трех исследований

Процедура, предложенная Мантелом и Ханзелом, позволяет оценивать предположительно типичное значение отношения шансов и проверять значимость общей степени связи.

Оценкой Мантела-Ханзела отношения шансов является:

— взвешенное среднее отдельных отношений шансов по группам.

Критерий хи-квадрат Мантела-Ханзела проверки значимости общей меры связи основан на взвешенном среднем g разностей между пропорциями.

Статистика хи-квадрат Мантела-Ханзела задается выражением

с 1 степенью свободы.

Для того, чтобы статистика имела распределение хи-квадрат с 1 степенью свободы, каждая из четырех сумм ожидаемых частот,,, должна отличаться не менее чем на 5 как от своего минимума, так и от своего максимума.

Значит, чтобы с уверенностью пользоваться для статистики распределением хи-квадрат с 1 степенью свободы, вовсе не обязательно иметь большие маргинальные частоты. Число наблюдений в таблице может быть даже равно двум, как в случае связанных пар.

Единственное, что нужно при этом – достаточно большое число таблиц, чтобы каждая сумма ожидаемых частот была велика.

Другие подходы к выполнению мета-анализа

Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть разной.

Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дисперсия между исследованиями.

Целью мета-анализа непрерывных данных обычно является представление точечных и интервальных (95% ДИ) оценок обобщенного эффекта вмешательства.

Существует также ряд других подходов к выполнению мета-анализа: байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, многофакторный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных. Такой подход особенно эффективен при малом числе анализируемых исследований. Он обеспечивает более точную оценку эффективности вмешательства в модели случайных эффектов за счет объяснения дисперсии между разными исследованиями.

Кумулятивный мета-анализ — частный случай байесовского мета-анализа — пошаговая процедура включения результатов исследований в мета-анализ по одному в соответствии с каким-либо принципом (в хронологической последовательности, по мере убывания методологического качества исследования и т.д.).

Он позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности в итерационном режиме по мере включения исследований в анализ.

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, регрессия взвешенных наименьших квадратов, модель Кокса и др.) используется при существенной гетерогенности результатов исследований.

Он позволяет учесть влияние нескольких характеристик исследования (например, размера выборки, дозы препарата, способа его введения, характеристик больных и др.) на результаты испытаний вмешательства.

Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде коэффициента наклона с указанием ДИ.

Следует заметить, что мета-анализ может выполняться для обобщения результатов не только контролируемых испытаний медицинских вмешательств, но и когортных исследований (например, исследований факторов риска).

Однако при этом следует учитывать высокую вероятность возникновения систематических ошибок.

Устойчивость. После получения обобщенной оценки величины эффекта возникает необходимость определить ее устойчивость.

Для этого выполняется так называемый анализ чувствительности. В зависимости от конкретной ситуации его можно проводить на основе нескольких различных методов, например:

Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне

Изменение параметров данных, отбираемых из каждого анализируемого исследования, например, если в каких-либо исследованиях сообщается о клинических исходах в первые 2 нед. заболевания, а в других исследованиях — о клинических исходах в первые 3—4 нед. заболевания, то допустимо сравнение клинических исходов не только для каждого из этих периодов наблюдения, но и для суммарного периода наблюдения длительностью до 4 нед.

Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то имеются основания полагать, что выводы первичного мета-анализа достаточно обоснованы.

Существуют также способы оценки полноты выявления включенных в мета-анализ исследований. Обычно неполнота выявления связана с возникновением систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований (результатов, описывающих статистически значимые различия групп).

Для качественной оценки наличия такой систематической ошибки мета-анализа обычно прибегают к построению воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма должна быть симметричной. Вместе с тем существуют и формальные методы оценки существующей асимметрии.

Результаты мета-анализа обычно представляются графически (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных в мета-анализ исследований; пример на рис.1) и в виде таблиц с соответствующими статистиками.

Рис.1 Представление результатов мета-анализа

Литература

1. О.Ю. Реброва «Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA«

2. Дж. Флейс «Статистические методы изучения таблиц, долей и пропорций», перевод с английского И.Л. Легостаева, А.М. Никифорова

Источник

Что такое метаанализ в доказательной медицине

В медицинских науках мета-анализ представляет собой математические расчеты, направленные на обобщение результатов первичных исследований, которые отобраны в ходе систематического обзора доказательной базы. Как и при любом другом анализе, в ходе мета-анализа оперативных вмешательств необходимо провести тестирование значимости нулевой гипотезы (null-hypothesis significance testing, NHST), дать оценку общей величине эффекта (effect size — ES) и доверительному интервалу (confidence interval — CI). Между тем проведение обобщающих вторичных научных исследований, направленных на оценку результатов хирургических оперативных вмешательств, имеет вполне определенные особенности.

Исходы хирургических вмешательств зависят от множества различных и зачастую непрогнозируемых факторов (характер течения заболевания и индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, опытность хирурга и анестезиолога, уровень оснащенности больничного учреждения и т. д.). Все это указывает на то, что первоначально многие из оцениваемых параметров (согласно центральной предельной теореме) соответствуют нормальному распределению. Поэтому в большинстве наблюдений при изучении клинических исходов нет необходимости в дополнительных математических расчетах, направленных на определение особенностей распределения данных.

Объективные трудности «хирургических» метаанализов обусловлены тем, что из-за различия диагностических шкал и методологий оценки результатов приходится анализировать большое количество разнообразных и неоднородных данных. Кроме того, в отобранных первичных исследованиях может и не быть всей информации, необходимой для достоверных статистических расчетов. Все это требует применения в ходе мета-анализа не только абсолютных, но и стандартизованных измерений и оценок.

Нулевая гипотеза — это предположение, которое определяет отсутствие различий между анализируемыми хирургическими операциями (является верным, пока не доказано обратное).

Величина эффекта. В медицинской литературе не существует единого определения величины эффекта мета-анализа. Ю.В. Белов и соавт. [1], М. Borenstein и соавт. [2] в широком смысле обозначают величину эффекта как основную единицу анализа в структуре систематического обзора, отражающую взаимосвязь между двумя переменными. В других публикациях [3] величина эффекта определяется как магнитуда (в качестве синонима могут быть использованы такие слова, как сила, степень) различий между группами.

В руководстве по проведению мета-анализа Кокрейновского сотрудничества [4] указано, что в некоторых исследованиях не совсем правомочно под величиной эффекта понимать более частный показатель — стандартизованную разность средних (Standard mean difference — SMD).

Разночтения в определении величины эффекта создают определенную путаницу при интерпретации результатов мета-анализа [5]. Поэтому при проведении и трактовке результатов мета-анализа необходимо делать определенные пояснения, что понимается под величиной эффекта.

Согласно S. Nakagawa и I. Cuthill [5], если под величиной эффекта исследователи понимают сами аналитические статистические индексы и коэффициенты (effect statistic), используемые в ходе математических расчетов (например, индекс d Коэна, коэффициент корреляции и другие статистические критерии), необходимо уточнить, что в этом случае речь идет о так называемом индексе размера эффекта (effect size index or measurement). В некоторых лекциях по доказательной медицине эти индексы определяются также, как меры величины эффекта. Если величиной эффекта считается фактическое рассчитанное значение индекса, имеющее цифровое обозначение (например, разность средних, равная 20), необходимо пояснить, что полученные данные представляют собой значение величины эффекта (effect size value). Кроме того, при оценке практической значимости результатов мета-анализа величиной эффекта может считаться и соответствующая интерпретация самих расчетных величин.

Этапы мета-анализа

Согласно [4], мета-анализ состоит из двух этапов. На первом этапе необходимо получить необходимые статистические данные из отобранных в ходе систематического обзора первичных научных исследований. На втором этапе проводят обобщающие математические расчеты уже по результатам всех первичных данных с определением величины эффекта.

Следует отметить, что в зависимости от характера первичной информации, определение величины эффекта проводят путем расчета различных статистических индексов, для вычисления которых возможно использовать программу для мета-анализа Review Manager, доступную на сайте Кокрейновского сотрудничества [6].

Мета-анализ дихотомических данных (meta-analysis of dichotomous data)

Мета-анализ дихотомических (бинарных) данных целесообразно использовать для изучения переменных, имеющих только 2 возможных значения, когда по исследуемому признаку участник исследования может находиться только в одной из двух возможных групп сравнения (например, в рамках дихотомии летальный исход после операции может случиться или не случиться).

Для количественного представления влияния различных дихотомических параметров на исход изучаемого события общепринятыми являются 3 меры эффекта (статистических индекса), определяемые как отношение шансов — ОШ (odds ratio — OR), относительный риск — ОР (relative risk, или risk ratio — RR) и разность рисков — РР (risk difference, или excess risk — RD). При этом отношение шансов и относительный риск являются относительными величинами, а разность рисков представляет собой абсолютную величину.

Основное отличие отношения шансов и относительного риска заключается в том, что показатель отношение шансов следует рассчитывать при оценке результатов ретроспективных научных работ, проведенных в дизайне случай—контроль, когда набор участников исследования осуществляется на основании уже случившихся исходов. Относительный риск оценивается при изучении итогов рандомизированных клинических исследований и проспективных когортных исследований, когда планируемые к изучению хирургические вмешательства еще не выполнены, а их исходы еще не произошли. Кроме того, согласно [4], для вмешательств, которые увеличивают вероятность событий, отношение шансов будет больше отношения риска и, наоборот, для вмешательств, которые уменьшают шансы на события, отношение шансов будет меньше, чем отношение риска.

Обязательными условиями для расчетов отношения шансов и отношения рисков является возможность оценить анализируемые параметры сравнения в номинальной шкале. И эти статистические критерии могут быть рассчитаны только для несвязных выборок.

В ходе непосредственно математических расчетов отношения шансов и относительного риска результаты отобранных первичных исследований сводятся в общеизвестной четырехпольной таблице сопряженности 2×2.

При интерпретации проведенных расчетов метаанализов необходимо помнить, что различия в исходах лечения различных групп пациентов учитывают только при величинах относительного риска и отношения шансов, отличных от единицы. Значения больше единицы показывают, что изучаемое хирургическое вмешательство у пациентов основной группы увеличило вероятность возникновения изучаемого события по сравнению с контролем. И наоборот, если расчетное значение относительного риска и отношения шансов меньше единицы, изучаемое вмешательство снизило эту вероятность. Согласно [3], малая величина эффекта наблюдается при относительном риске, равном 2, и отношении шансов, равном 1,5, средняя величина — при значении этих параметров 3 и 2, высокая — при 4 и 3. Если после проведенных по соответствующим формулам расчетам значения относительного риска и отношения шансов равны 1, принимается нулевая гипотеза о том, что различия в группах сравнения по анализируемым параметрам отсутствуют.

Разность рисков рассчитывается путем вычитания из риска в группе вмешательства риска в группе контроля. Этот критерий указывает на различия с контрольными значениями в их собственных частотах. Для показателя разности рисков в отличие от отношения шансов и относительного риска точкой отсутствия эффекта (различий) между группами сравнения является ноль. В ходе интерпретации результатов математических расчетов считается, что при разности риска меньше нуля вмешательство снижает количество событий по сравнению с контролем. Разность рисков больше нуля показывает, что вмешательство увеличило число событий.

Мета-анализ непрерывных данных (meta-analysis of continuous data)

Математические расчеты мета-анализа количественных показателей возможных значений на непрерывной шкале проводятся на основании наличия в первичных исследованиях информации о среднем значении (mean value — MV), среднеквадратическом стандартном отклонении (standard deviation — SD) и стандартной ошибке среднего — m (standard error of mean— SEM). Эта методология может быть использована для определения эффекта по таким параметрам, как продолжительность стационарного лечения или периода нетрудоспособности (в койко-днях), длительность выраженности определенных симптомов или синдромов (продолжительность и выраженность болевого синдрома в послеоперационном периоде у больных в группах сравнения).

Необходимым условием для успешного и достоверного проведения расчетов, направленных на оценку непрерывных данных, является нормальное распределение изучаемого параметра. Кроме того, в отобранных первичных научных исследованиях должна быть информация хотя бы о стандартной ошибке среднего, так как дополнительные расчеты позволяют на основании этого параметра вычислить значение среднеквадратического, стандартного отклонения.

Выбор сводной статистики для непрерывных данных зависит от того, как первичные исследования сообщают о результатах — с использованием одной и той же шкалы или с применением разных шкал. В первом варианте рассчитывают разность средних (mean difference — MD, более корректное обозначение «difference in means»), во втором варианте необходимо оценивать стандартизованную разность средних (standard mean difference — SMD).

При интерпретации расчетных значений простой разности средних исходят из того, что различия между двумя группами отсутствуют (нулевая гипотеза об отсутствии различий подтверждается) при разности средних, равной нулю. При MD >0 основная группа стоит выше по используемой шкале оценки эффекта, при значении MD

Источник

Что такое метаанализ в доказательной медицине

Результаты обсервационных исследований, включавших жителей стран Запада и Азии, свидетельствовали о том, что регулярное употребление рыбы 1 или 2 раза в неделю сопровождается менее высоким риском смерти от осложнений коронарной болезни сердца (КБС) [1, 2]. Такие данные, а также информация о менее высокой частоте развития КБС в популяциях с высоким уровнем потребления продуктов с высоким содержанием длинноцепочечных жирных кислот, содержащих омега-3 жирные кислоты (ω-3 ЖК), вызвала интерес к проверке гипотезы о том, что потребление длинноцепочечных ω-3 ЖК, содержащихся в морепродуктах, приведет к профилактике КБС [3]. Такие ω-3 ЖК, содержащиеся в морепродуктах, включают эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК), которые обнаруживаются в рыбе и других морепродуктах, но не α-линоленовую кислоту, которая содержится в растениях.

В ходе выполнения первого исследования Diet and Reinfarction Trial-1 [4] оценивали связь между употреблением рыбьего жира в качестве источника ω-3 ЖК 2 раза в неделю и более и риском развития КБС у мужчин, которые ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ) и установили, что употребление рыбы связано со статистически значимым снижением частоты развития смертельной КБС и общей смертности в отсутствие связи с частотой развития несмертельного повторного И.М. Однако результаты позднее выполненного исследования Diet and Reinfarction Trial-2, включавшего больных со стенокардией, свидетельствовали о том, что употребление рыбы или пищевых добавок, содержащих рыбий жир, сопровождается увеличением смертности от осложнений КБС [5]. В последующем в ходе выполнения нескольких крупных исследований были получены противоречивые данные о связи между употреблением пищевых добавок, содержащих ω-3 ЖК (ПД ω-3 ЖК), по сравнению с плацебо или контролем без лечения по влиянию на смертельные и несмертельные осложнения сосудистых заболеваний [6—16].

Было выполнено 10 крупных РКИ [6—15] по сравнительной оценке эффективности применения ПД ω-3 ЖК, в течение не менее 12 мес по сравнению с плацебо или отсутствием лечения в группе лиц, у которых ранее была диагностирована КБС или которые перенесли инсульт, или имели высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В ходе выполнения таких исследований были получены противоречивые данные о связи между применяемой терапией и риском развития смертельной КБС, несмертельной КБС или других ССЗ. Результаты открытого РКИ Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) — Prevenzione [6], в которое были включены 11 323 больных, недавно перенесших ИМ, свидетельствовали о том, что добавление к терапии ПД ω-3 ЖК, приводит к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ на 10% по сравнению с контролем в отсутствие использования ПД ω-3 ЖК. В ходе выполнения другого открытого исследования JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) [14], включавшего 18 645 участников с исходным уровнем общего холестерина в крови 6,3 ммоль/л или более (только у 20% участников ранее была диагностирована КБС), также было отмечено, что применение пищевой добавки, содержащей рыбий жир, сопровождается снижением риска развития тяжелых осложнений КБС на 19% (при 95% ДИ от 5 до 31%). В то же время ни в одном крупном плацебо-контролируемом исследовании не было получено данных о том, что применение ПД ω-3 ЖК приводит к статистически значимому снижению риска развития КБС или смерти. Следовательно, оставалось неясным, отражают ли такие противоречивые результаты различия в связи между использованием ПД ω-3 ЖК, и влиянием на риск, обусловленный определенными формами КБС, а также разными клиническими исходами, по которым оценивали эффективность при использовании ПД ω-3 ЖК, с целью первичной или вторичной профилактики КБС, увеличением частоты приема статинов с целью более эффективного снижения концентрации липидов в крови, или они просто случайны или обусловлены систематической ошибкой, связанной с открытой схемой исследования. Результаты мета-анализа ранее выполненных исследований по оценке эффективности применения пищевых добавок, содержащих ω-3 ЖК [16—18], позволяли предположить наличие статистически значимой связи между применением ПД ω-3 ЖК и положительным влиянием на риск развития смертельных осложнений КБС, но отсутствие такой связи с несмертельными осложнениями КБС. Следует, однако, отметить ограниченную ценность таких мета-анализов, поскольку в них включались исследования, в которых изучались эффекты рекомендаций по увеличению употребления рыбы [17] или исключались исследования, в которых не было группы контроля с применением плацебо [18].

Группа исследователей эффективности ω-3 ЖК была создана для выполнения совместного мета-анализа, в который были бы включены данные клинических исследований, которые были получены от главных исследователей, принимавших участие во всех крупных РКИ по оценке эффективности пищевых добавок, содержащих ω-3 ЖК, с целью профилактики осложнений ССЗ с использованием заранее принятого протокола или плана анализа.

Цель мета-анализа

Оценить связь между приемом ω-3 ЖК и риском развития 1) смертельной КБС, несмертельного ИМ, инсульта, тяжелых осложнений сосудистых заболеваний и смерти от любой причины; 2) тяжелых осложнений сосудистых заболеваний в заранее определенных подгруппах.

Материал и методы мета-анализа

Основные результаты

В мета-анализ были включены результаты 10 РКИ [6—15]. В эти исследования в целом были включены 77 917 участников (в исследования были включены от 563 до 18 645 участников). Из 10 РКИ 8 были двойными слепыми плацебо-контролируемыми и 2 открытыми [6, 14]. Риск возникновения систематических ошибок был низким во всех исследованиях, кроме 2 РКИ, в которых отсутствовали контрольные группы с применением плацебо [6, 14].

Комбинация этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот ЭПК и ДГК использовалась во всех РКИ, кроме одного [14], в котором оценивали эффективность применения только ЭПК по 1800 мг/сут. Суточная доза ЭПК варьировала от 226 до 1800 мг, а ДГК — от 0 до 1700 мг. Средняя продолжительность исследуемой терапии в исследованиях варьировала от 1 до 6,2 года (взвешенное среднее — 4,4 года).

Данные анализа, выполненного с учетом результатов множественных проверок, свидетельствовали об отсутствии статистически значимой связи между применением ПД ω-3 ЖК и риском развития тяжелых осложнений ССЗ во всех заранее определенных подгруппах, включая подгруппы больных в зависимости от пола, наличия в анамнезе КБС, СД, концентрации общего холестерина в крови до начала лечения, концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, а также предшествующего применения статинов. Однако авторы данного анализа отметили некоторую гетерогенность связи между приемом ПД ω-3 ЖК и риском развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний в зависимости от возраста (нестандартизованное p=0,02) или инсульта в анамнезе (p=0,06). Несмотря на невозможность оценить связь между применяемым лечением и расовой принадлежностью участников, результаты анализа не изменялись после исключения из анализа исследования JELIS [14], которое было выполнено только в Японии.

Распределение участников в группы применения ПД ω-3 ЖК не приводило к статистически значимой связи с ОЧР смерти от любой причины (ОЧР=0,96 при 95% ДИ от 0,92 до 1,01; p=0,16).

Выводы

Результаты мета-анализа свидетельствуют о об отсутствии статистически значимой связи между применением ПД ω-3 ЖК и риском развития смертельной или несмертельной КБС, а также любым тяжелым осложнением сосудистого заболевания. Полученные данные не подтверждают имеющиеся рекомендации по ПД ω-3 ЖК у больных с КБС в анамнезе.

Вопросы и комментарии

1. Каковы основные результаты данного мета-анализа?

Результаты мета-анализа 10 РКИ, в которые в целом были включены 77 917 участников, свидетельствовали о том, что в группах применения ПД ω-3 ЖК в среднем в течение 4,4 года не оказывало статистически значимого влияния на риск развития как смертельных осложнений КБС, так и несмертельного ИМ, инсульта, выполнения реваскуляризации или любого тяжелого осложнения сосудистого заболевания. Более того, не было отмечено статистически значимого влияния приема ПД ω-3 ЖК на риск развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний ни в одной из подгрупп, включая больных с сосудистыми заболеваниями в анамнезе, СД, а также в подгруппах участников с определенным уровнем липидов в крови или в зависимости от применения статинов. В ходе выполнения мета-анализа также не удалось установить статистически значимую связь между применением ПД ω-3 ЖК и риском смерти от любой причины или риском развития рака. Боле того, результаты анализа в целом не изменялись после исключения из него исследования JELIS [14], в ходе выполнения которого в большей степени оценивали эффекты потребления ЭПК, а не сочетания ЭПК и ДГК.

2. Что можно отнести к достоинствам данного мета-анализа?

По мнению авторов этого мета-анализа, к его основным преимуществам следует отнести доступность подробных данных каждого включенного в него РКИ, которые были предоставлены главными исследователями таких РКИ для всех изучаемых клинических исходов (за исключением исследования JELIS [14], при анализе которого использовали только опубликованные данные). Следует отметить, что критерии включения РКИ в мета-анализ и оцениваемые клинические исходы, обусловленные осложнениями сосудистого заболевания, в ходе выполнение данного мета-анализа отличались от таковых в ранее выполненных мета-анализах, результаты которых были опубликованы [16—18]. Кроме того, в ходе выполнения данного мета-анализа был низкий риск систематической ошибки, связанной с отбором, или наличия вмешивающихся факторов, так как в него не были включены исследования по оценке эффектов рекомендаций по изменению пищевых привычек с увеличением употребления рыбы, а также исследования, в которые было включено мало участников, или исследований с недостаточно большой продолжительностью наблюдения.

3. Чем отличается данный мета-анализ от ранее выполненных мета-анализов, посвященных оценке эффектов ПД ω-3 ЖК?

По сравнению с мета-анализами, выполненными ранее, в ходе выполнения данного мета-анализа также оценивали влияние применения ПД ω-3 ЖК на риск развития заранее определенных тяжелых осложнений ССЗ в зависимости от наличия таких ССЗ в анамнезе, а также наличия СД, концентрации липидов в крови и использования статинов. По мнению авторов данного мета-анализа, трудно объяснить отличие полученных ими результатов от результатов ранее выполненных исследований по оценке влияния применения ПД ω-3 ЖК на риск развития смертельных и несмертельных осложнений КБС. В отличие от практически полного отсутствия эффекта в большинстве исследований в ходе выполнения исследования GISSI-Prevenzione [6] отмечалось снижение на 14% риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний, в основном за счет снижения на 11% смертности от осложнений заболевания сердца. Однако результаты исследования JELIS свидетельствовали о снижении риска развития тяжелых осложнений КБС на 19% (при 95% ДИ от 5 до 31%). Следует, однако, отметить, что такие данные были получены при анализе только 586 случаев развития таких исходов; причем снижение риска в основном было обусловлено снижением частоты развития несмертельных осложнений КБС [14]. Остается неясным, можно ли объяснить противоречивые результаты отдельных исследований различиями по критериям включения, в которых учитывалось наличие в анамнезе определенных заболеваний, а также сопутствующим приемом статинов или другими вмешательствами, применявшимися с целью вторичной профилактики. Например, ранее сообщалось о том, что выраженность эффектов ПД ω-3 ЖК могла варьировать в зависимости от предшествующего приема статинов [19, 20]. Результаты исследования Alpha Omega свидетельствовали, что применение низкой дозы ω-3 ЖК приводит к снижению риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний у больных, ранее перенесших ИМ, которые не принимали статины [20]. Однако результаты данного мета-анализа свидетельствовали отсутствии гетерогенности по влиянию применения ПД ω-3 ЖК на риск смерти от осложнений КБС или развития несмертельного ИМ в исследованиях в целом, отсутствии различий между исследованиями по влиянию приема ПД ω-3 ЖК на риск развития осложнений тяжелых сосудистых заболеваний в подгруппах участников в зависимости от наличия или отсутствия в анамнезе ССЗ или СД, а также в подгруппах участников с уровнем липидов в крови меньше или больше определенной концентрации и у лиц, принимавших статины. Результаты данного мета-анализа также не изменялись после исключения из него исследования JELIS [14], все участники которого принимали статины. Кроме того, следует отметить, что результаты мета-анализа свидетельствовали лишь о слабовыраженной гетерогенности между результатами открытых и слепых исследований для любых осложнений КБС. Такие данные могут отражать систематическую ошибку, связанную с сообщением о результатах исследований, но могут быть случайными или обусловленными более высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии в ходе выполнения открытых исследований по сравнению с исследованиями, в которых применялся слепой метод.

4. В чем состояли основные недостатки ранее выполненных мета-анализов исследований по оценке эффектов применения ПД ω-3 ЖК?

5. Что можно отнести к основным недостаткам или ограничениям данного мета-анализа?

Данный мета-анализ, по мнению его авторов, имел несколько недостатков. В соответствии с протоколом анализа не предполагалась оценка влияния терапии в зависимости от курения в настоящее время или в анамнезе, а также в зависимости от наличия рака определенной локализации. Кроме того, к ограничениям мета-анализа следует отнести использование обобщенных данных каждого исследования в целом, а не индивидуальных данных участников исследований. При выполнении мета-анализа, включающего индивидуальные данные об участниках исследований, имеется более высокая вероятность определения влияния, которое оказывает применение ПД ω-3 ЖК на определенные типы осложнений КБС (т.е. риск внезапной смерти от осложнения заболевания сердца или риск развития желудочковых аритмий) в большем числе подгрупп участников. В то же время авторы данного мета-анализа предполагают с учетом отсутствия влияния оцениваемой терапии на разные исходы КБС, что такой подход вряд ли мог намного изменить результаты анализа. Более того, результаты анализа чувствительности с использованием данных одного исследования [12], для которого были доступны индивидуальные данные об участниках, свидетельствовали о сходном рассчитанном эффекте применения ПД ω-3 ЖК и 99% ДИ, анализируемых как с помощью статистики для оценки разности между наблюдаемым и рассчитанным эффектом, так и с помощью лог-ранговых методов.

Представленные 95% ДИ, рассчитанные для 10 исследований, включавших в целом 77 917 участников с высоким риском развития неблагоприятных исходов, у которых развилось 12 001 тяжелое осложнение сосудистого заболевания и 6273 осложнений КБС, не позволяют исключить на 7% более низкий риск развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний и на 10% — риск развития осложнений КБС при применении ПД ω-3 ЖК.

6. Проводятся ли в настоящее время РКИ, которые позволят уточнить роль ПД ω-3 ЖК в лечении и профилактике осложнений КБС?

В настоящее время продолжаются несколько крупных РКИ, включающих в целом 54 354 участников: ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes; n=15 480) [23], VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL; n=25 874) [24], STRENGTH (STatin Residual risk reduction with EpaNova in hiGh CV risk patienTs with Hypertriglyceridemia; n=13 000) [25] и исследование REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events With EPA–Intervention Trial; n=8000). Результаты таких исследований предоставят дополнительную информацию о связи между применением ПД ω-3 ЖК и риском развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний, любого осложнения КБС и смертельных и несмертельных осложнений КБС определенного типа. Причем следует отметить, что в исследованиях STRENGTH [25] и REDUCE-IT оценивается влияние на риск развития тяжелых осложнений сосудистого заболевания применения гораздо более высоких доз ω-3 ЖК (3—4 г в день), т. е. доз, использование которых будет приводить к снижению концентрации триглицеридов в крови.

7. Что можно сказать в целом о том, как могут повлиять результаты данного мета-анализа на мнение об обоснованности применения ПД ω-3 ЖК в настоящее время?

В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Европейского общества специалистов по лечению атеросклероза от 2016 г. по профилактике осложнений ССЗ [26] имеются сомнения в защитных эффектах применения ПД ω-3 ЖК, а в рекомендациях от 2016 г. по тактике лечения дислипидемии [27] указано, что для подтверждения обоснованности использования ПД ω-3 ЖК необходимо получение большего числа доказательств эффективности их применения для профилактики неблагоприятных клинических исходов. Напротив, в рекомендациях Американской ассоциации кардиологов [28] отмечено, что прием ПД ω-3 ЖК, по-видимому, обоснован для профилактики осложнений КБС у больных с КБС в анамнезе, а также у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что результаты данного мета-анализа не подтверждают обоснованность рекомендаций по применению ПД ω-3 ЖК, по крайней мере, в дозе 1 г в день, у лиц с КБС в анамнезе для профилактики смертельной КБС, несмертельного ИМ или других осложнений сосудистого заболевания. Необходимо получение результатов продолжающихся исследований для ответа на вопрос о том, может ли использование ПД ω-3 ЖК в более высоких дозах (3–4 г в день) оказать статистически значимое влияние на риск развития тяжелых осложнений сосудистого заболевания.

Источник