что такое мегестрол ацетат
Состав
Активным составляющим препарата является мегестрола ацетат в количестве 160 мг в одной таблетке.
Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, натрийгликолят крахмала, повидон, стеарат магния, коллоидный безводный диоксид кремния.
Форма выпуска
Выпускается медикамент в таблетках, по 30 штук в упаковке.
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Мегестрол хорошо всасывается после приема внутрь. Однако его абсорбция из желудочно-кишечного тракта зависит от перистальтики кишечника, комменсальной флоры, веса пациента, диеты, одновременного приема и использования других лекарств.
Мегестрол может накапливаться в жировой ткани.
Печень в основном отвечает за метаболизм, образуя активные метаболиты. Мегестрола ацетат активен в отношении рецепторов андрогенов и глюкокортикоидов, тогда как его метаболиты активны в отношении рецепторов прогестерона.
Средний период полувыведения составляет 34,2 часа. Вещество выводится почками примерно на 66% и с фекалиями примерно на 20%. Часть лекарства, которая не выводится через почки или в просвет желудочно-кишечного тракта, либо выводится через дыхательную систему, либо накапливается в жировой ткани.
Показания к применению
Мегейс используется для лечения анорексии и потери веса, вызванных раком или СПИДом. Препарат также применяется для лечения рака груди и эндометрия.
Противопоказания
Лекарство противопоказано больным с повышенной чувствительностью к действующему веществу, а также пациентам во время беременности и кормления грудью.
Побочные действия
Наиболее частые негативные эффекты: диарея, тошнота, рвота, эректильная дисфункция, слабость, сыпь.
Лекарственные взаимодействия
Мегейс не следует использовать вместе с талидомидом (лекарство, снижающее иммунитет) и дофетилидом.
Необходимо избегать употребления алкоголя при использовании препарата.
Применение и дозы
Дозировку следует тщательно подбирать с учетом возможных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Также следует учитывать сопутствующие заболевания. В случае опухолевых заболеваний дозировку подбирает лечащий врач индивидуально.
Передозировка
При отравлении препаратом возможно усиление негативных симптомов. Терапия проводится в соответствии с возникающими симптомами.
Особые указания
У пациентов с диабетом при приеме препарата может возникнуть повышенная потребность в инсулине.
Особую осторожность следует также проявлять пациентам с тромбофлебитом.
Применение лекарства и отмена препарата могут незначительно подавить функцию надпочечников. Если прием препарата прекращается резко, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления таких симптомов, как гипотензия, головокружение, тошнота и рвота.
Применение при беременности и кормлении грудью
Из-за риска причинения вреда плоду применение препарата при беременности категорически противопоказано.
Безопасность применения Мегейса в период кормления грудью пока не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Особые меры предосторожности не требуются.
Условия продажи
По назначению врача.
Условия хранения
При комнатной температуре, в месте, без доступа для детей.
Мегестрола ацетат
Фармакологическое действие — мегестрола ацетат проявляет существенную антиэстрогенную и ан тиглюкокортикоидную активность (с результиру ющей супрессией надпочечников). На развивающийся плод не оказывает ни анаболического, ни маскулинизирующего эффектов.
Известно, что у собак период полувыведения препарата составляет 8 дней.
Schering ) утвержден FDA для приме нения собакам только в качестве препарата, задер живающего наступление течки, и для смягчения проявлений при ложной беременности. В клини ческой практике в США и других странах препа рат назначают при многих дерматологических за болеваниях и поведенческих нарушениях, глав ным образом у кошек. Информацию, касающуюся показаний к применению мегестрола ацетата и доз см. ниже в разделе Дозы.
В гуманной медицине мегестрола ацетат показан в качестве паллиативного препарата при лече нии запущенных форм карциномы грудных желез или эндометрия.
Для контролирования эструса производитель рекомендует соблюдать режим назначения препа рата в течение всего времени лечения, для дости жения наибольшей эффективности мегестрола ацетат не следует использовать более двух раз подряд.
В гуманной медицине мегестрола ацетат очень осторожно назначают пациентам с тромбофлеби том, препарат противопоказан в качестве теста на беременность.
Имеется ограниченное число клинических исследований, на основании которых известно, что мегестрола ацетат реже является причиной гипер плазии эндометрия мочевого пузыря по сравне нию с другими прогестагенными препаратами, но в любом случае необходимо осторожное его при менение и внимательный мониторинг.
У собак вероятны усиление аппетита, увеличе ние массы тела, летаргия, поведенческие измене ния, мукометра, эндометрит, гиперплазия эндоме трия мочевого пузыря, увеличение размеров мо лочной железы и новообразования, акромегалия, изменения окраса шерстяного покрова, подавление коры надпочечников или лактация (редко).
Проведенные на собаках исследования по изу чению токсичности препарата в дозах 0,1-0,25 мг/кг/день per os в течение 36 месяцев не выявили увеличения количества патологий. На основании гистологических исследований было установлено, что через 36 месяцев после начала лечения разви лась гиперплазия эндометрия мочевого пузыря, которая исчезла после прекращения применения препарата. Назначение препарата собакам в дозах 0,5 мг/кг/день per os в течение 5 месяцев привело к появлению обратимой гиперплазии матки. Дозы 2 мг/кг/день стали причиной раннего эндометри- : та мочевого пузыря у собак, что было установлено путем проведения биопсии на 64 день после нача ла лечения.
Ни у беременных сук, получавших препарат в дозе 0,25 мг/кг/день в течение 32 дней в первую Воловину беременности, ни у помета от этих жи вотных каких-либо нарушений в дальнейшем от мечено не было. Уменьшение количества щенков в помете и их выживаемости наблюдались, если пре парат давали сукам в последнюю половину беременности. Если прогестагенные препараты назна чать во время беременности, возможно развитие гипоспадии у плодов.
Совместное применение с кортикостероида ми (в течение длительного периода) может уси лить супрессию коры надпочечников и сахарный диабет.
Для контроля эструса: а) для задержки цикла на стадии проэструса: 2,2 мг/кг 1 раз в день в течение 8 дней, начав да вать препарат в течение первых 3 дней проэст руса. Несмотря на то что выбор времени следу ющего цикла варьирует, его можно продлить, давая препарат по 2,2 мг/кг/день в течение 4 дней, после чего по 0,55 мг/кг/день в течение 16-20 дней.
Для отсрочки наступления ожидаемого цикла: 0,55 мг/кг/день в течение 32 дней, начать давать препарат за 7 дней до наступления проэструса ( Burke 1985).
Для задержания ожидаемой течки в период анэ струса: 0,55 мг/кг per os в течение 32 дней, начав да вать препарат за 7 дней до проэструса. Перед тем как применять препарат, рекомендуется проведе ние цитологического исследования влагалища. Если эритроциты отсутствуют, терапию начинают в том случае, если она согласовывается со временем цикла. Если при исследовании выявляются эрит роциты, лечение следует отложить до назначения проэстральной терапии. Не следует назначать чаще одного раза в 6 месяцев ( Woody 1988).
При ложной беременности: а) 0,5 мг/кг per os 1 раз в день в течение 8 дней Для предотвращения развития гиперплазии влагалища: а) 2,2 мг/кг per os в течение 7 дней в самом начале проэструса ( Wykes 1986). Для лечения сильной галактореи: а) 0,55 мг/кг per os 1 раз в день в течение 7дней
В качестве дополнительного препарата для уст ранения агрессивного или неприемлемого поведе ния самцов:
а) 1,1-2,2 мг/кг per os 1 раз в день в течение 2 не дель, затем по 0,5-1,1 мг/кг 1 раз в день в тече ние 2 недель. Следует применять на фоне моди фикации поведения
Для подавления эструса:
а) поведенческие признаки эструса можно устра нить путем назначения препарата в дозе 5 мг/день per os до прекращения течки (обычно в пределах 3-5 дней), затем по 2,5-5,0 мг per os 1 раз в неделю в течение 10 недель.
Для отсрочки наступления эструса (если лече ние начато в период диэструса): 2,5 мг per os ежедневно в течение 8 недель.
Для отсрочки наступления эструса (если лече ние начато в период анэструса): 2,5 мг per os 1 раз в неделю в течение 18 месяцев. Перед началом другого лечебного цикла рекомендуется дождать ся физиологического цикла (без препаратов)
б) при начале лечения в период диэструса: 2,5 мг per os ежедневно в течение 2 месяцев.
При начале лечения в период анэструса: 2,5 мг per os 1 раз в неделю в течение 18 месяцев.
Для предотвращения наступления эструса: 5 мг ежедневно per os в течение 3 дней как только появятся поведенческие признаки эструса; следую щий астральный период произойдет примерно че рез 4 недели ( Romatowski 1989) (
Для лечения идиопатического милиарного дер матита кошек:
а) 2,5-5 мг 1 раз через день с последующим назначением поддерживающей дозы раз в неделю. Может потребоваться пожизненное лечение. Предназначен для серьезных случаев; риск ис пользования этого препарата следует объяс нить владельцу, не рекомендуется превышать 2,5 мг в неделю в период поддерживающей те рапии ( Kwochka 1986).
При эозинофильном кератите (пролифератив ный кератит кошек):
Подробную информацию о применении мегестрола ацетата для регулирования половой охоты собак и кошек и решения других вопросов репродукции животных Вы можете найти в разделе «ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРОВ»
Мегестрол
Показания
Паллиативная терапия рецидивирующего, метастатического или неоперабельного рака молочной железы на поздней стадии, прогрессирующего после лечения ингибиторами ароматазы; паллиативная терапия рецидивирующей, высокодифференцированной(G1 / G2), рецептор-положительной злокачественной опухоли эндометрия.
Противопоказания
Побочные действия
Сообщалось о непереносимости глюкозы, гипергликемии, случаях впервые выявленного диабета, обострения ранее диагностированного диабета, синдроме Кушинга, вызванных нарушением работы системы «гипофиз — надпочечники». После прерывания терапии мегестролом ацетата регистрировали единичные случаи временного нарушения функции надпочечников. Результаты лабораторных исследований свидетельствуют о незначительном угнетение функции надпочечников вследствие действия мегестрол ацетата, подобной влияния глюкокортикоидов.
Следует учитывать вероятность поражения надпочечников у пациентов во время длительного лечения мегестрол ацетата или после прекращения его приема. В таком случае, возможно, нужно назначать препараты группы глюкокортикоидов в соответствующих дозах в рамках заместительной терапии.
Во время терапии мегестрол ацетата среди пациентов с ВИЧ зарегистрированы случаи импотенции.
Особенности применения
Препарат следует принимать под наблюдением врача-онколога. Во время прохождения терапии желательно находиться в специальном учреждении. Препарат может оказывать негативное влияние на функцию надпочечников, следует учитывать во время наблюдения за состоянием здоровья пациентов. Препарат следует с осторожностью назначать:
Применение в период беременности или кормления грудью
Прием мегестрол ацетата противопоказан в период беременности или грудного вскармливания.
Данных о безопасности и эффективности применения мегестрол ацетата у детей нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследований относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили.
Передозировка
Острый токсический эффект при приеме мегестрол ацетата в дозе 1600 мг в течение 6 месяцев и более отсутствует. В послерегистрационный период сообщали о случаях передозировки мегестрол ацетата, которые сопровождались диареей, тошнотой, болью в животе, одышкой, нетвердой походкой, кашлем, апатией, болью в груди. Препаратов, которые обладают способностью устранять или ослаблять специфические эффекты, вызванные приемом мегестрол ацетата, нет. Лечение при передозировке направлено на устранение симптомов.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте
Обратите внимание!
Описание препарата Мегестрол на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Journal of Clinical Oncology
РАНДОМИЗИРОВАННОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕГЕСТРОЛА АЦЕТАТА, ДЕКСАМЕТАЗОНА ИЛИ ФЛЮОКСИМЕСТЕРОНА У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЕВОЙ АНОРЕКСИЕЙ И КАХЕКСИЕЙ.
Loprinzi C.L., Kugler J.W., Sloan J.A. et al.
Randomized Comparison of Megestrol Acetate Versus Dexamethasone Versus Fluoxymesterone for the Treatment of Cancer Anorexia/Cachexia.
J Clin Oncol 1999 17:3299-3306.
Цели исследования: предыдущие рандомизированные исследования показали, что совместное применение кортикостероидов и прогестинов приводит к уменьшению явлений опухолевой анорексии/кахексии. Известно, что и анаболические кортикостероиды обладают аналогичным действием. Данное исследование предпринято для сравнительной оценки эффективности каждого из вышеуказанных препаратов при лечении опухолевой анорексии и кахексии.
Пациенты и методы: Пациенты с опухолевой анорексией/кахексией получали дексаметазон 0,75 мг 4 раза в день либо мегестрол ацетат (Мегейс) 800 мг/сут., либо флуоксиместерон 10 мг 2 раза в день ежедневно внутрь. Ежемесячно производилась измерение веса больного, оценка лекарственной токсичности и качества жизни.
Результаты: Флуоксиместерон показал значительно меньшую эффективность в улучшении аппетита в сочетании с более выраженной токсичностью. Мегестрол ацетат и дексаметазон продемонстрировали примерно сходную эффективность в таких параметрах, как улучшение аппетита и увеличение массы тела, с недостоверным трендом в сторону преимущества мегестрол ацетата. Анализ токсичности показал, что прием дексаметазона достоверно чаще приходилось прекращать в связи с токсичностью и(ли) отказом пациента, чем мегестрол ацетата (36 % и 25 %, р=0,03). Частота глубоких венозных тромбозов была выше в группе мегестрол ацетата (5 % и 1 %, р=0,06).
Выводы: Из представленных данных ясно, что флуоксиместерон вряд ли может рассматриваться как препарат выбора в лечении больных с опухолевой анорексией/ кахексией. Мегестрол ацетат и дексаметазон показывают сходную эффективность, имея различный токсический профиль.
Материалы конгрессов и конференций
IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ В МЕНОПАУЗЕ
Стенина М.Б.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Хорошо известно, что, по меньшей мере, одна треть всех случаев рака молочной железы является гормонозависимой. Обратное развитие опухоли или стабилизация ее роста у этой группы больных возможны путем уменьшения влияния эстрогенов. У женщин в менопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается, и эстрогены в основном продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной, печени, надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р450 и флавопротеина. Наряду с действием в периферических тканях, ароматаза активна и в самой опухолевой ткани молочной железы, обеспечивая локальный источник эстрогенов, поэтому ингибирование этого фермента, вероятно, в большей степени может обеспечить «полную» блокаду эстрогенов, чем, например, хирургическое удаление эндокринных желез (1).
Напомним читателям, что, в отличие от антиэстрогенов, которые могут быть назначены как пациенткам в менопаузе, так и менструирующим женщинам, ингибиторы ароматазы показаны только пациенткам в состоянии менопаузы (искусственной или естественной). Прием ингибиторов ароматазы при сохранной функции яичников неминуемо приведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ на снижение их концентрации в плазме за счет уменьшения синтеза в тканях.
Ингибиторы ароматазы до недавнего времени использовались при проведении третьей линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (после антиэстрогенов и прогестинов) в силу существенной токсичности аминоглютетимида (Ориметен, Мамомит), который долгое время был единственным представителем этой группы препаратов.
Аминоглютетимид появился сначала как противосудорожное средство. В 70-е гг. было показано, что аминоглютетимид способен угнетать синтез кортикостероидов, и интерес к нему уже как к противоопухолевому препарату возрос. Аминоглютетимид обратимо блокирует ароматазу. Эффективность его в дозах 750-1500 мг/сут. составляет 32% (2). Наименьшая доза аминоглютетимида, эффективная при раке молочной железы, составляет 500 мг/сут., дальнейшее снижение суточной дозы приводит к уменьшению эффективности препарата.
Аминоглютетимид обладает целым рядом побочных эффектов, лимитирующих его использование и отодвигавших до последнего времени группу ингибиторов ароматазы на третье место по очередности использования (после антиэстрогенов и прогестинов). Наиболее клинически значимы увеличение веса, развитие лекарственного синдрома Иценко-Кушинга, тошнота и рвота, сонливость, головокружения, кожная сыпь, общая слабость, судороги в мышцах, потливость, ощущения приливов, отеки и др. Побочные реакции при использовании аминоглютетимида наблюдаются, как правило, в начале терапии и носят транзиторный характер. Небольшие дозы препарата (500 мг/сут.) являются эффективными и обладают меньшей токсичностью. Одним из существенных недостатков, затрудняющих использование препарата и являющихся следствием его неселективности, является также необходимость заместительной кортикостероидной терапии.
Наряду с аминоглютетимидом сегодня созданы и находятся на различных этапах клинических испытаний другие ингибиторы ароматазы. Некоторые из них, согласно предварительным данным, обещают быть более эффективными и менее токсичными. В России сегодня доступны для клинического применения летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс). Однако, считаем необходимым вкратце упомянуть и о других представителях этой группы.
По химическому строению известные сегодня ингибиторы ароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные и нестероидные (табл. 1).
Таблица 1.
Ингибиторы ароматазы.
| Стероидные | Нестероидные | |
|---|---|---|
| Первое поколение | 4-гидроксиандростендион | Аминоглютетимид |
| Второе поколение | Пломестан Экземестан | Роглетимид Фадрозол |
| Третье поколение | Ворозол Летрозол Анастрозол |
Роглетимид и фадрозол (CGS 16949A) являются нестероидными ингибиторами ароматазы второго поколения.
Роглетимид был первым препаратом, продемонстрировавшим высокую ферментативную избирательность, отсутствие неврологических побочных эффектов, присущих аминоглютетимиду, однако, не превзошел последний с точки зрения эффективности.
Фадрозол эффективно (примерно в 500 раз интенсивнее) блокирует ароматазу, не влияя существенным образом на содержание адренокортикотропного гормона альдостерона, гормонов щитовидной железы и очень незначительно снижает продукцию кортизола. Ощутимое снижение концентрации эстрадиола наступает через 1 мес. после начала лечения.
Эффективность и токсичность фадрозола (1 мг дважды в день) в сравнении с мегестрол ацетатом были изучены в рамках двух исследований III фазы, в которых приняли участие 683 пациентки менопаузального возраста, страдавшие прогрессирующим раком молочной железы и не ответившие на гормонотерапию антиэстрогенами (3). Значимой разницы в непосредственных и отдаленных результатах, равно как и в частоте и интенсивности побочных реакций отмечено не было, за исключением прибавки веса и случаев задержки жидкости, которые чаще регистрировались при приеме мегестрол ацетата.
Еще два исследования были посвящены фадрозолу как альтернативе тамоксифену при применении в качестве препарата первого ряда у постменопаузальных больных (60% больных имели РЭ+ опухоль). Была показана равная эффективность фадрозола и тамоксифена. Фадрозол хорошо переносился, при его приеме отмечались умеренные тошнота, общая слабость, отсутствие аппетита, ощущение приливов (4,5). В целом препарат не проявил преимуществ в отношении эффективности по сравнению с другими ингибиторами ароматазы нового поколения, а также не превзошел «золотой стандарт» гормонотерапии первой линии тамоксифен.
Представителями нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения являются летрозол, ворозол и анастрозол.
Летрозол представляет собой синтетическое производное бензгидрилтриазоля. Препарат практически полностью (более чем на 98,8%) блокирует цитохром Р450 ароматазы и обладает большей селективностью по сравнению с аминоглютетимидом, форместаном и фадрозолом, существенно снижая концентрацию в плазме эстрадиола, эстрона и эстрон сульфата и не влияя на содержание других гормонов (6,7,8,9).
В ходе II фазы клинических испытаний было показано, что даже небольшие дозы летрозола (0,1 мг/день первые 6 недель, 0,25 мг/день вторые 6 недель) вызывают длительное стойкое снижение уровня эстрогенов в крови.
Сравнение результатов двух нерандомизированных исследований показало, что летрозол в дозе 2,5 мг/день обладает более выраженным ингибирующим влиянием на ароматазу, чем аминоглютетимид в дозе 500 мг/день (8).
Способность летрозола ингибировать ароматазу опухолевой ткани приводит к угнетению продукции эстрогенов в опухолевых клетках, где их концентрация в 10-20 раз превышает таковую в плазме. Этим объясняется как большая по сравнению с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом эффективность летрозола, так и дозовая зависимость при применении последнего.
Сравнение эффективности двух дозовых режимов летрозола (0,5 мг/сут. и 2,5 мг/сут.) с мегестрол ацетатом (160 мг/сут.) и аминоглютетимидом (500 мг/сут.) проведено в двух крупных рандомизированных исследованиях с участием больных постменопаузального возраста, получавших ранее тамоксифен (10,11).
В обоих исследованиях для летрозола продемонстрирована четкая зависимость «доза-эффект». На основании полученных данных рекомендована суточная доза препарата, составляющая 2,5 мг.
В качестве гормонотерапии второй линии летрозол в дозе 2,5 мг/сут. значительно превзошел мегестрол ацетат по эффективности (частота полных и частичных регрессий составила 24% и 16% соответственно), обеспечивая большую продолжительность объективных эффектов и стабилизации болезни, снижая риск безуспешного лечения и прогрессирования.
Следует отметить также, что летрозол был активен у 1 из 4 (28,6%) больных с прогрессированием после предшествующей эндокринной терапии (чаще тамоксифеном), в то время как мегестрол ацетат был эффективным лишь у 15,4% больных этой категории. Частота объективных эффектов у больных с преимущественно висцеральными метастазами была также выше при использовании летрозола (16,2% и 7,8% соответственно).
Летрозол гораздо лучше переносился больными, вызывая значительно меньшее в сравнении с мегестрол ацетатом количество серьезных побочных эффектов, в том числе летальных исходов, угрожающих жизни событий и эпизодов госпитализаций (10% и 29% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (6% и 4%), головные боли (7% и 5%), периферические отеки (6% и 4%), ощущения приливов (5% и 4%), общая слабость (5% и 6%), прибавка веса 2% и 9%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs мегестрол ацетат). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксированы у 10% и 20% пациенток, принимавших соотвественно летрозол и мегестрол ацетат.
По сравнению с аминоглютетимидом разница в эффективности не достигла статистической достоверности, имелась лишь тенденция к большей частоте объективных эффектов в группе больных, получавших летрозол (12,4% и 19,5% соответственно). В то же время летрозол в суточной дозе 2,5 мг был статистически более эффективным как с точки зрения времени до неудач в лечении (overal time to treatment failure) (p=0,001), так и времени до прогрессирования (р=0,004). Продолжительность частичного и полного эффектов, а также стабилизации болезни при использовании летрозола были более длительными по сравнению с аминоглютетимидом (р=0,002). Летрозол обеспечивал также более высокую выживаемость по сравнению с аминоглютетимидом, снижая риск смерти на 32% (р=0,02).
Летрозол обладал лучшей переносимостью и значительно реже вызывал побочные реакции (33% и 46% соответственно при использовании летрозола и аминоглютетимида). Наиболее часто фиксировались тошнота (10% и 10%), кожная сыпь (3% и 11%), сонливость (3,2 и 7,3%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs аминоглютетимид). В целом спектр токсичности был гораздо более выгодным в группе летрозола за исключением таких осложнений как ощущение приливов (4,9% и 3,4%) и общая слабость (3,2% и 2,8%), которые несколько чаще регистрировались при приеме летрозола в дозе 2,5 мг/сут.
Таким образом в рамках III фазы клинических испытаний летрозол продемонстрировал явные преимущества перед аминоглютетимидом и мегестрол ацетатом при проведении второй линии гормонотерапии (после тамоксифена) как с точки зрения эффективности, так и токсичности. В настоящее время близко к завершению рандомизированное исследование, в котором эффективность летрозола сравнивается с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы в постменопаузе. Публикация результатов этого исследования ожидается в ближайшее время.
Анастрозол также является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поколения, блокируя in vivo 98,1% фермента. В опытах на животных введение препарата в дозе 1 мг/кг/день не вызывало развития каких-либо изменений, за исключением ингибирования ароматазы и быстрого снижения уровня эстрадиола в крови. Анастрозол не обладал кожной токсичностью, не вызывал изменений со стороны органов зрения, а также не проявлял тератогенных свойств и повреждающего действия на ДНК.
В рамках III фазы клинических испытаний, в которых приняли участие 764 больных раком молочной железы, проведено сравнение эффективности и токсичности анастрозола в дозах 1 и 10 мг/сут. и мегестрол ацетата в дозе 160 мг/сут. при проведении гормонотерапии второй линии (после прогрессирования на фоне приема тамоксифена). Исследование показало, что при сравнительно невысокой общей эффективности лечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) анастрозол в дозе 1 мг/день обеспечивал значительно большую продолжительность жизни по сравнению с мегестрол ацетатом (26,7 и 22,5 мес. соответственно, р=0,0248); 2-летняя выживаемость составила 56,1% при лечении анастрозолом и 46,3% при лечении мегестрол ацетатом. При использовании анастрозола в дозе 1 мг/день не было выявлено статистически значимой разницы в показателях 2-летней выживаемости у больных, достигших полной и частичной регрессии или только стабилизации болезни (85% и 86% соответственно) (12); аналогичные показатели при лечении мегестрол ацетатом также статистически не различались (70% и 72%), однако были меньше (13,14).
Что касается ворозола, то испытания III фазы, посвященные сравнению его с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом при проведении второй линии гормонотерапии не выявили пока статистически значимых различий в пользу ворозола ни по одному из изученных клинических показателей (17,18).
Таким образом, два представителя нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения анастрозол и летрозол продемонстрировали сегодня значительные возможности в лечении больных диссеминированным раком молочной железы.
Вторая группа ингибиторов ароматазы, имеющих стероидную природу, включает 4-гидроксиандростендион (4-ОНА), пломестан и экземестан.
4-ОНА (Лентарон, Форместан) является наиболее полно изученным стероидным ингибитором первого поколения, необратимо блокирующим ароматазу и обладающим высокой степенью селективности. Это аналог андростендиона, являющегося субстратом ароматазы. Потенциальные возможности 4-ОНА примерно в 60 раз превосходят таковые у аминоглютетимида. 4-ОНА на 85% ингибирует процесс ароматизации в периферических тканях, снижая продукцию эстрадиола на 65%. Препарат вводится внутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в неделю. Эффективность его в первой линии гормонотерапии сравнима с таковой для тамоксифена (33% и 37% соответственно), при этом побочные реакции в основном умеренные (ощущения приливов, сонливость, сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица; описаны также отдельные случаи возникновения асептических абсцессов в месте инъекции препарата). В качестве гормонотерапии второй линии он эффективен у 23-26% больных. Основное неудобство в использовании связано с пероральной формой введения: у 2-4% больных асептические абсцессы в месте инъекции являются причиной отмены препарата (19).
Стероидными ингибиторами ароматазы второго поколения являются MDE 18962 (пломестан) и FCE 24304 (экземестан), которые после перорального приема вызывают длительное необратимое связывание ароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминацию препаратов из плазмы.
Экземестан вступает в ковалентное взаимодействие с ароматазой в ходе первого цикла окисления, что приводит к эффективному селективному необратимому ингибированию фермента, при этом может отсутствовать эффект перекрестной устойчивости по отношению к нестероидным ингибиторам ароматазы. В суточной дозе 200 мг экземестан проявил себя как перспективный препарат третьего поколения для лечения постменопаузальных больных с прогрессированием рака молочной железы на фоне приема аминоглютетимида, что подчеркивает отсутствие эффекта перекрестной резистентности при замене нестероидного ингибитора ароматазы стероидным ингибитором (20). В рамках II фазы клинических испытаний изучена эффективность меньшей дозы препарата (25 мг/сут.) при проведении гормонотерапии второй линии (после тамоксифена). Частота объективных эффектов составила 22%, кроме того, у 31% больных отмечена длительная (>24 недель) стабилизация болезни. Препарат хорошо переносился: основными побочными эффектами были ощущения приливов и тошнота (21).
На ASCO 2000 г. опубликованы результаты изучения экземестана (25 мг/сут.) в сравнении с тамоксифеном (20 мг/сут.) при проведении первой линии гормонотерапии у постменопаузальных больных. Гормонотерапия экземестаном была более результативной: время до прогрессирования (8,9 и 5,2 мс. соответственно), частота объективных эффектов (42% и 16%) и длительной стабилизации (58% и 31%) отличались в пользу нового ингибитора ароматазы. Спектр токсичности был примерно одинаков, за исключением ощущения приливов, которые при приеме тамоксифена регистрировались чаще. Небольшое количество больных в этом исследовании (63 чел.) не позволяет пока сделать окончательные выводы, однако, изучение нового препарата несомненно будет продолжено.
Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, согласно имеющимся данным, имеют несомненный потенциал в лечении диссеминированного рака молочной железы. Два представителя этой группы, анастрозол и летрозол, обладая большей или равной эффективностью в сравнении с прогестинами и аминоглютетимидом, имеют несомненные преимущества с точки зрения переносимости и сегодня не только прочно заняли вторую линию гормонотерапии, оттеснив традиционно использовавшиеся с этой целью прогестины, но и заявили о себе как о претендентах на первую линию эндокринотерапии диссеминированного рака молочной железы, конкурируя с «золотым стандартом» тамоксифеном. О несомненной перспективности ингибиторов ароматазы свидетельствует также и тот факт, что некоторые из них (ворозол, анастрозол) изучаются в качестве средств неоадъювантной гормонотерапии при раннем раке молочной железы.
1. Buzdar AU. Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, 219-225.
3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A) versus megestrol acetate treatment of postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.
4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochloride, a new non-toxic aromatase inhibitor for the treatment of patients with metastatic breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1992, 43, 161-165.
5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endocrine therapies for breast cancer. Eur J Cancer, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996.
6. Dowsett M et al.: In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozol (CGS 20276) in postmenopausal patients with breast cancer. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.
7. Bhatnagar A et al.: Inhibition of aromatase in vivo and in vitro by aromatase inhibitors. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.
8. Bhatnarar A et al.: Pharmacology of nonsteroidal aromatase inhibitors. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormone-dependent cancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.
9. Trunet P et al.: Open dose-finding study of a new potent and selective non-steroidal aromatase inhibitor, CGS 20267, in healthy male subjects. J Clin Endo Metab, 1993, 77(2), 319-323.
10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozol, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, vol. 16, Nо. 2, 1998, 453-461.
11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2,5 mg daily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.
12. Robertson JFR, Lee D on behalf of the Arimidex study group. Statistic disease of long duration (>24 weeks) is an important remission criteria in breast cancer patients with the aromatase inhibitor anastrozole. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997, 150.
13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. A randomised trial comparing two doses of new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.
14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Significant improved survival with Arimidex (anastrozole) versus megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer: updated results of two randomized trial. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.
15. Bonnetere J. Et al. Preliminary results of a large comparative multi-center clinical trial comparing the efficacy and tolerability of Arimidex (anastrozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.
16. Thuerlimann B et al. Preliminary results of two comparative multi-center clinical trials comparing the efficacy and tolerability оf Arimidex (anasrtozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Breast, 1999, 8(4), 214.
17. Goss P, Wine E, Tannock I, et al. Vorozol vs Megase in postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma who had relapsed following tamoxifen. Proc ASCO, 1997, 16, abstr.542.
18. Houston SJ. Rivizоr vs aminoglutethimide in the second-line endocrine treatment of postmenopausal patients with advanced breast cancer following tamoxifen failure. Breast, 1997, 6, 244.
19. Stein R., Coombes C., Howell A. The basis of hormonal therapy of cancer. In: Oxford Textbook of Oncology/ Ed. M. Peckham et al. Oxford Medical Publication. 1995. 629-648.
21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumor efficacy of exemestane, a novel irreversible oral aromatase inhibitor in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing tamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).