что такое лечебный патоморфоз опухолевой ткани
Что такое лечебный патоморфоз опухолевой ткани
© А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов, 2015
А.О. Расулов, В.М. Кулушев, В.С. Ананьев, М.Ю. Федянин, Н.А. Козлов
ФБГНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Москва
Кулушев Вадим Маратович — заведующий операционным блоком
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-903-758-70-42, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Реферат
Введение. Неоадъювантная химиотерапия — перспективный метод лечения больных колоректальным раком, однако данные об эффективности такого подхода и частоте ответа на лечение пока недоступны.
Методы. В ретроспективное исследование были включены больные раком ободочной кишки, находившиеся на лечении в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2007-2014 годах, которым на дооперационном этапе проводилось 2 или более курсов химиотерапии. Основным оцениваемым параметром был лечебный патоморфоз. Проводился анализ выраженности лечебного патоморфоза в зависимости от схемы и количества курсов химиотерапии, наличия регионарных метастазов.
Результаты. В исследование было включено 9 мужчин и 9 женщин. 9 пациентов с местно-распространенным раком T4N0-2M0 и 9 с отдаленными метастазами T3-4N0-2M1. Выраженность лечебного патоморфоза опухоли, соответствующая 1 и 2 степени по Dworak, была выявлена у 6 (33,3%) и 10 (55,5%) больных, соответственно. У 2 (11,1%) больных признаки лечебного патоморфоза в опухоли отсутствовали. Наиболее часто выраженный лечебный патоморфоз (2 степени) отмечался у больных, получавших химиотерапию c включением оксалиплатина — у 6 из 10 пациентов.
Выводы. Неоадъювантная химиотерапия позволяет достичь лечебного патоморфоза у большинства пациентов. Клиническое значение этого фактора необходимо изучить в проспективных исследованиях.
Ключевые слова: предоперационная химиотерапия, рак толстой кишки, патоморфоз опухоли.
Удаление рака ободочной кишки в пределах здоровых тканей является ключевым фактором, влияющим на прогноз пациента [5, 9, 15]. Но, даже при выполнении резекций в объеме R0, прогрессирование рака после радикального лечения остается актуальной и нерешенной проблемой, а механизмы, ответственные за эти процессы — остаются неясными.
Использование предоперационной химиотерапии имеет ряд теоретических предпосылок: эрадикация микрометастазов, уменьшение диссеминации опухолевых клеток при хирургическом лечении, а также возможность уменьшения первичной опухоли в размерах и снижения стадии заболевания. Более того пациенты лучше переносят химиотерапию, проводимую до операции, нежели после хирургического вмешательства, за счет чего может увеличиться общее количество пациентов, которые получат такое лечение в необходимом объеме [11]. Кроме этого можно изучить ответ опухоли на проводимое предоперационное лечение, на основании чего определить необходимость проведения или изменения схемы адъювантной химиотерапии.
В ряде исследований авторы предположили, что риск диссеминации заболевания значительно повышается периоперационно за счет активного синтеза различных факторов роста и цитокинов в ответ на хирургическую агрессию [10, 16].
Проведение адъювантной химиотерапии позволяет улучшить показатели выживаемости пациентов с III стадией и II стадией болезни при наличии неблагоприятных факторов прогноза (операция на фоне кишечной непроходимости, инфильтрация опухолью лимфатических и кровеносных сосудов, низкая дифференцировка опухоли, показатель Т4, удаление при операции менее 12 лимфоузлов) [2, 4, 20].
Таким образом, проведение неоадъювантной химиотерапии имеет хорошее теоретическое обоснование. Главным вопросом остается то, сколько пациентов не ответят на такое лечение и каков риск отсрочки радикального хирургического лечения в этой группе.
Целью нашего исследования была оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии по показателям лечебного патоморфоза.
Материалы и методы
Материалом для данного ретроспективного анализа послужил архив ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». В исследование включались все больные раком ободочной кишки, проходившие хирургическое лечение в отделении хирургическом № 3 в период с 2007 по 2014 гг. и получавшие на дооперационном этапе химиотерапевтическое лечение.
В исследование были включены только морфологически верифицированные случаи аденокарциномы ободочной кишки. Все гистологические препараты пересматривались одним морфологом, лечебный патоморфоз оценивался по шкале Dworak [8]: от «0 баллов — отсутствие признаков лечебного патоморфоза в опухоли» до «4 балла — резидуальная опухолевая ткань отсутствует». В связи с низкой репрезентативностью материала предоперационных биопсий, все опухоли с признаками высокой (G1) или умеренной (G2) степени дифференцировки были объединены в общую группу низкой степени злокачественности (low grade). В свою очередь, аденокарциномы с преобладанием перстневидноклеточного, или неспецифичного солидного компонентов были объединены в группу высокой степени злокачественности (high grade/G3).
Результаты
Проанализированы истории болезни 18 больных раком ободочной кишки, находившихся на лечении в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2007-2014 гг. Мужчин и женщин было поровну. 9 пациентов с местно-распространенным раком T4N0-2M0 и 9 с отдаленными метастазами T3-4N0-2M1 (по классификации TNM 7-й редакции). Большая часть пациентов получила химиотерапию фторпиримидинами и оксалиплатином. По одному случаю химиотерапия проводилась по схеме Мейо, капецитабином, фторафур + лейковорин, FOLFOX + бевацизумаб и FOLFIRI. Количество предоперационных курсов колебалось от 2 до 8.
Все 18 случаев были представлены аденокарциномами низкой степени злокачественности. У 13 из 19 пациентов опухоль локализовалась в сигмовидной кишке. Среди 18 первичных опухолей насчитывалось 16 (88,9%) аденокарцином высокой или умеренной дифференцировки и 2 (11,1%) муцинозные аденокарциномы. Макроскопически, в 17 (94,4%) случаях при исследовании операционного материала хорошо визуализировалась резидуальная опухолевая ткань. Выраженность лечебного патоморфоза опухоли, соответствующая 1 и 2 степени по Dworak, была выявлена у 6 (33,3%) и 10 (55,5%) больных, соответственно. У 2 (11%) больных признаки лечебного патоморфоза в опухоли отсутствовали. У 6 больных, имевших регионарные метастазы на момент проведения операции, выраженность лечебного патоморфоза соответствовала 0, 1 и 2 баллам в 2 (33,3%), 1 (16,7%) и 3 (50,0%) случаях, соответственно. Лечебного патоморфоза 3 и 4 степени отмечено не было (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от частоты лечебного патоморфоза в первичной опухоли и вида используемой программы предоперационной химиотерапии
Лечебный патоморфоз ― 1 балл
Лечебный патоморфоз ― 2 балла
Лечебный патоморфоз ― 3 балла
Лечебный патоморфоз ― 4 балла
Лечебный патоморфоз ― 0 баллов
Как следует из таблицы 1 большинство пациентов получили предоперационную химиотерапию, включающую оксалиплатин и один из препаратов фторпиримидинового ряда. У 5 (27,7%) параморфоз 2 степени был выявлен при проведении только двух курсов предоперационной химиотерапии.
Чаще всего применялась схема лечения с оксалиплатином и фторпиримидинами. При использовании схем с одними фторпиримидинами у 2 из 3 пациентов был выявлен лечебный патоморфоз в опухоли 2 степени. При анализе в нашем исследовании зависимости частоты курсов химиотерапии (до 3 и 3 и более) и достижением более выраженного патоморфоза опухоли, статистически значимой зависимости получено не было (р=0,55).
Обсуждение
Проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет не только сразу оказать системное противоопухолевое воздействие, но и определиться с необходимостью коррекции послеоперационного лечения, с учетом данных о полученном лечебном патоморфозе [14].
Выбор препаратов для неоадъювантной химиотерапии должен основываться на опыте проведения адъювантного лечения, где эффективность показали только 2 группы препаратов — фторпиримидины и оксалиплатин. Иринотекан, а также моноклональные антитела в режимах адъювантной химиотерапии не показали эффективности [1, 7, 17, 19, 21-23].
Длительность предоперационной химиотерапии при раке ободочной кишки до конца не определена. Однако в исследованиях больных метастатическими опухолями толстой кишки наиболее часто эффект химиотерапии реализуется в первые 2-3 месяца, в дальнейшем же частота объективного ответа нарастает не значимо [6, 13]. Таким образом, для дальнейшего изучения достаточным может быть проведение не более 2-3 курсов предоперационной химиотерапии с последующим проведением после операции адъювантной химиотерапии с суммарной длительностью лечения не менее 6 месяцев.
Подобный подход с изучением неоадъювантного режима химиотерапии FOLFOX у больных раком ободочной кишки используется в исследовании FOxTROT в сравнении только с адъювантной терапией. В данном исследовании уже после 3 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX-6 был выявлен выраженный или значительный морфологический регресс опухоли у 30% пациентов, а снижение стадии болезни достигнуто у 20% больных. Отдаленные результаты по выживаемости пациентов ожидаются [12]. Интересно отметить, что аналогичные результаты по достижению лекарственного патоморфоза достигаются и в метастазах рака толстой кишки в печень после проведенного предоперационного лечения [3]. Результаты исследования FOxTROT демонстрируют обнадеживающие данные, позволяющие рекомендовать дальнейшее исследование данного подхода.
Следует учитывать ряд возможных недостатков проведенного нами исследования. Поскольку исследование носит ретроспективный характер выявить показания к проведению неоадъювантной химиотерапии у данной группы пациентов не представилось возможным, равно как и оценить понятие «операбельности» опухоли, что затрудняет анализ такого факта как перевод опухоли в операбельное состояние. Полученные показатели лечебного патоморфоза в нашем исследовании значительно ниже, нежели в FOxTROT. Возможно, это было связано как с неадекватностью химиотерапевтического режима (24% больных — не получали оксалиплатин) и с тем, что ряд пациентов получил только 2 курса химиотерапии.
Тем не менее, на основании проведенного анализа, можно говорить о том, что неоадъювантная химиотерапия приводит к развитию лечебного патоморфоза у подавляющего большинства пациентов. Данный подход имеет хорошее теоретическое обоснование и должен стать объектом для дальнейшего изучения. Для выбора оптимальной схемы и продолжительности лечения необходимо проведение более крупных проспективных исследований. Окончательное суждение об эффективности неоадъювантной химиотерапии возможно только после завершения мультицентровых рандомизированных работ.
Литература
1. Alberts S.R. Adjuvant mFOLFOX6 with or without Cetuximab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage II colon cancer (CC): result from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147 / S.R. Alberts, D.J. Sargent, T.C. Smyrk et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — 28 (Suppl 18). — P. 959s.
2. Andre` T. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial / T. Andre`, C. Boni, M. Navarro et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3109-16.
3. Chan G. Pathological response grade of colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy / G. Chan, M. Hassanain, P. Chaudhury et al. // HPB. — 2010. — № 12. — P. 277-284.
4. Connell M.J. Oxaliplatin or irinotecan as adjuvant therapy for colon cancer: the results are in / M.J. Connell // J. Clin. Oncol. — 2009. — № 27. — P. 3082-4.
5. Costa S.R. En-bloc pancreatoduodenectomy and right hemicolectomy for treating locally advanced right colon cancer (T4): a series of five patients / S.R. Costa, A.C. Henriques, S.H. Horta et al. // Arq. Gastroenterol. — 2009. — Apr-Jun. — 46 (2). — P. 151-3.
6. de Gramont A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — № 18. — P. 2938-47.
7. de Gramont A. AVANT: Results from a randomized three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer / A. de Gramont, E. Van Cutsem, J. Tabernero et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29 (suppl 4; abstr 358).
8. Dworak O. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy / O. Dworak, L. Keilholz, A. Hoffmann // Int. J. Colorectal. Dis. — 1997. — 12 (1). — P. 19-23.
9. Faculdade de Medicina do ABC, São Bernardo do Campo. En bloc pancreaticoduodenectomy and right hemicolectomy for locally advanced right colon cancer treatment // Rev. Col. Bras. Cir. — 2010. — Jun. — 37 (3). — P. 247-9.
10. Fahmy R.G. Transcription factor Egr-1 supports FGF-dependent angiogenesis during neovascularization and tumor growth / R.G. Fahmy, C.R. Dass, L.Q. Sun et al. // Nat. Med. — 2003. — Т. 9, № 8. — C. 1026-32.
11. Fernandez-Martos C. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study / C. Fernandez-Martos, C. Pericay, J. Aparicio et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — № 28. — P. 859-865
12. Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial // Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 1152-60.
13. Giacchetti S. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer / S. Giacchetti, B. Perpoint, R. Zidani et al. // J. Clin. Oncol. — 2000. — № 18. — P. 136-47.
14. Hong Y.S. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy: Updated results of 3-year disease-free survival from a randomized phase II study (The ADORE) / Y.S. Hong, B.H. Nam, K.P. Kim et al. // J. Clin. Oncol. — 2014. — 32. — 5s. — (suppl; abstr 3502).
15. Landmann R.G. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer / R.G. Landmann, M.R. Weiser // Clin. Colon. Rectal. Surg. — 2005. — № 18 (3). — Р. 182-9.
16. Miki C. Perioperative host-tumor inflammatory interactions: a potential trigger for disease recurrence following a curative resection for colorectal cancer / C. Miki, K. Tanaka, Y. Inoue et al. // Surg. Today. — 2008. — Т. 38, № 7. — P. 579-84.
17. Nordlinger B. Perioperative et al. FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius et al. // Lancet. — 2013. — 14. — P. 1208-15.
18. Pantel K. Detection and clinical importance of micrometastatic disease / K. Pantel, R.J. Cote, O. Fodstad // J. Natl. Cancer Inst. — 1999. — Т. 91, № 13. — P. 1113-24.
19. Saltz L. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (Intergroup Trial CALGB C89903) / L. Saltz, D. Niedzwiecki, D. Hollis et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2004. — 22. — P. 245s.
20. Van Cutsem E. Progress in the adjuvant treatment of colon cancer. Has it influenced clinical practice? / E. Van Cutsem, F. Costa // JAMA. — 2005. — 7. — P. 2758-60.
21. Van Cutsem E. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3 / E. Van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3117-25.
22. Ychou M. Randomized phase III trial comparing infused 5-fluorouracil/folinic acid (LV5FU) versus LV5FU+irinotecan (LV5FU+IRI) as adjuvant treatment after complete resection of liver metastases from colorectal cancer (LMCRC). (CPT-GMA-301) / M. Ychou, W. Hohenberger, S. Thezenas et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26 (Suppl). — LBA4013
Что такое лечебный патоморфоз опухолевой ткани
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
Врач в третьем поколении. Закончил в 1998 году с отличием Санкт-Петербургскую государственную медицинскую академию им. И.И. Мечникова, после чего сразу же поступил в клиническую ординатуру по хирургии этой же академии. Во время обучения в клинической ординатуре, которую с отличием закончил в 2000 году, получил специализацию по онкологии (1999). Начиная с 1999 года, обучение проводилось на базе Ленинградского областного онкологического диспансера (отделение общей онкологии). С 2000 по 2004 год проходил обучение в аспирантуре и в 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Хирургическое и адъювантное лечение ранних форм рака молочной железы». Имею действительные сертификаты по хирургии (2021) и онкологии (2018), реконструктивной и пластической хирургии (2019). Являюсь лучшим маммологом Санкт-Петербурга 2016 года по версии сайта НаПоправку, лучшим маммологом Санкт-Петербурга в 2020 и 2021 годах по версии Prodoctorov.Ru
Лечу рак молочной железы по федеральным квотам в Клинической больнице Российской академии наук, принимаю и лечу пациентов в клинике онкологических решений ЛУЧ
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном клиническом онкологическом диспансере, клинике онкологических решений ЛУЧ.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон +7921 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Телефон администратора +7 981 710 40 41
Что такое лечебный патоморфоз опухолевой ткани
SABCS 2018: Патоморфологический ответ предсказывает исходы лечения РМЖ. Самый крупный мета-анализ
Полный патоморфологический ответ после неоадъювантной химиотерапии на 70% снижает риск рецидива и на 80% увеличивает выживаемость при всех основных подтипах рака молочной железы (РМЖ), особенно при тройном негативном и HER2-положительном раке. В мета-анализ, результаты которого были представлены на San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018, вошли более 27 000 случаев РМЖ.
Исследователи проанализировали базу данных PubMed. В анализ вошли 27 895 случаев РМЖ. Медиана наблюдения для безрецидивной выживаемости (БВ) составила 48 месяцев, для общей выживаемости (ОВ) – 49,9 месяца. Полным патоморфологическим ответом считали полное отсутствие признаков болезни в первичной опухоли и лимфоузлах. В мета-анализе было показано, что полный патоморфоз связан со снижением риска рецидива вообще (отношение риска 0,31) и особенно – при тройном негативном раке (ОР 0,18) и HER2-положительном (ОР 0,32). При гормонозависимом раке различия между группами почти достигли статистической значимости (ОР 0,15). Патоморфологический ответ после неоадъювантной химиотерапии также был связан со снижением смертности в общем (ОР 0,22) и для каждого из трех главных подтипов РМЖ. Связь полного патоморфоза со снижением риска рецидива не различалась значительно среди пациентов, которые получали последовательную адъювантную химиотерапию (ОР 0,34), и тех, кто ее не получал (ОР 0,36).
«Мы показали, что полный патоморфологический ответ значительно связан с БВ и ОВ, – говорит автор Laura Spring из Harvard Medical School (Бостон). – Результаты схожи у тех, кто получал затем адъювантное лечение, и тех, кто его не получал – соответственно, оно избыточно и не увеличивает эффективность».
Исследователи надеются, что их данные помогут выделить подгруппу пациентов, у которых велика вероятность достижения полного патоморфологического ответа. Эти пациенты смогут получать менее интенсивное лечение.
Ограничениями исследования считают то, что исследование было нерандомизированным, а ретроспективным. Это значит, что сравниваемые группы пациентов были гетерогенными, а результаты самого исследования касались неоадъювантной химиотерапии вообще, нежели какого-то специфического лечебного режима.
Медицинские интернет-конференции
Языки
Лечебный патоморфоз аденокарциномы простаты.
Кирякевич Л.О
Научный руководитель: к.м.н., доцент Воронина Е.С
Лечебный патоморфоз аденокарциномы простаты
Рак простаты – одно из самых распространенных онкологических заболеваний среди мужского населения большинства развитых стран мира.
Лечебный патоморфоз — это типовые и стойкие изменения клинических и морфологических проявлений опухоли под воздействием лечения. Неоспоримым методом оценки степени развития лечебного патоморфоза после воздействия на ткань простаты является гистологическое и иммуногистохимическое исследование.
В настоящее время одними из наиболее частых методов лечения рака простаты являются сфокусированная ультразвуковая аблация (HiFu), максимальная андрогенная блокада (МАБ).
После HiFu терапии в гистологических препаратах преобладают склеротические изменения с фрагментами железистой ткани.
Иммуногистохимическое исследование после лечения показало снижение маркера AMACR (маркер злокачественной трансформации клеток), снижение PCNA (маркер пролиферации), небольшое увеличение экспрессии Bcl-2 (регулятор апоптоза), маркер рецепторов к андрогенам оставался не прежнем уровне.
МАБ проводится с помощью орхэктомии и химической кастрации.
При оценке лечебного патоморфоза после МАБ отмечаются следующие изменения: в цитоплазме дистрофические изменения; ядра мелкие, гиперхромные. Некоторые участки опухоли теряют свое ацинарное строение.
При ИГХ-исследовании отмечается заметное снижения экспрессии маркера пролиферации, снижение экспрессии АMACR и P-53 (маркер регуляции клеточного цикла).
Таким образом при оценке лечебного патоморфоза после Hi-Fu-терапии с использованием стандартной окраски эозином гематоксилином наблюдается выраженный положительный результат (3 степень лечебного паморфоза), что подтверждается ИГХ-исследованием.
Для оценки лечебного патоморфоза после МАБ необходимо ИГХ-исследование, так как стандартная окраска не позволяет достоверно оценить степень патоморфоза.
Что такое лечебный патоморфоз опухолевой ткани
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России
ФГБУ «Клиническая больница №1», отделение патологической анатомии
ФГБУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия
ФГБУ «Клиническая больница №1», 2-е хирургическое отделение, Москва, Россия
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва
Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадъювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB)
Журнал: Архив патологии. 2016;78(2): 41-46
Андреева Ю. Ю., Москвина Л. В., Березина Т. А., Подберезина Ю. Л., Локтев С. С., Франк Г. А. Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадъювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB). Архив патологии. 2016;78(2):41-46.
Andreeva Yu Yu, Moskvina L V, Berezina T A, Podberezina Yu L, Loktev S S, Frank G A. Procedure for intraoperative material examination in breast cancer after neoadjuvant therapy to estimate residual cancer burden using the RCB system. Arkhiv Patologii. 2016;78(2):41-46.
https://doi.org/10.17116/patol201678241-46
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
В последнее время показана высокая эффективность неоадъювантной терапии HER2-позитивного рака молочной железы, продолжается разработка и оценка новых препаратов и терапевтических схем. Ответ опухоли на лечение является важнейшим фактором при планировании адъювантной терапии. Использование различных систем оценки лечебного эффекта приводит к значительным отличиям в определении частоты полного морфологического регресса по результатам проведенной терапии. В статье описана методика определения остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB. Данная методика является высоковоспроизводимой, рекомендована клиническим руководством лечения первичного рака молочной железы 2015 г. Европейского общества онкологов.
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России
ФГБУ «Клиническая больница №1», отделение патологической анатомии
ФГБУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия
ФГБУ «Клиническая больница №1», 2-е хирургическое отделение, Москва, Россия
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва
Выраженность ответа опухоли молочной железы на неоадъювантную терапию является ключевым фактором для оценки прогноза заболевания. Для определения эффекта лечения в разное время было предложено несколько критериев, объединенных в системы оценки. В настоящее время в лечебных учреждениях приняты разные подходы к оценке лечебного патоморфоза при раке молочной железы. Показано, что использование разнообразных систем приводит к значительным отличиям в оценке частоты полного морфологического регресса, что приводит к трудностям прогнозирования эффективности лечения [1]. В клинических рекомендациях Европейского общества онкологов (ESMO) для определения выраженности лечебного эффекта первичного рака молочной железы приводится система «ложа остаточной опухоли» (Residual Cancer Burden — RCB), позволяющая ранжировать изменения от полного патоморфологического ответа (pCR) до выраженной остаточной опухоли [2]. Согласно данным FDA, такая система оценки лечебного эффекта является наиболее объективной и воспроизводимой [3]. По результатам проведенных исследований, степень конкордантности методики составляет 0,90—0,94, при оценке лимфатических узлов — 0,95—0,99 [4].
Система RCB — математическая модель, предложенная W. Symmans и соавт. [5] в 2007 г. на основании оценки некоторых характеристик остаточной опухоли и кривых безрецидивной выживаемости больных. В результате проведенного исследования авторами была предложена формула:
RCB=1,4 (finvdprim)0,17+[4 (1 – 0,75LN)d]0,1
где d1, d2 — микроскопические размеры ложа опухоли, finv =(1 – (%CIS/100))∙(%CA/100) — выраженность инвазивного компонента, рассчитанная на основании процента карциномы in situ (CIS) и инвазивного рака (CA) в опухоли, LN — число лимфатических узлов с метастазами, dmet — наибольший диаметр метастаза в лимфатическом узле.
Результатом вычислений является класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка), ранжированный от 0 до III:
— RCB — 0 (pCR, полный патоморфологический ответ) — значение индекса 0;
— RCB — I (минимальная остаточная опухоль) менее 1,36, низкий риск прогрессирования заболевания;
— RCB — II (умеренная остаточная опухоль) — 1,36—3,28, промежуточный риск прогрессирования заболевания;
— RCB — III (выраженная остаточная опухоль) более 3,28, высокий риск прогрессирования заболевания [5].
Для расчета критерия RCB можно использовать бесплатный онлайн калькулятор, доступный на сайте www.mdanderson.org/breastcancer_RCB [6].
Полный морфологический регресс означает отсутствие опухоли и ее элементов в молочной железе и лимфатических узлах. В терминологии 7-го издания AJCC pCR определяют как ypT0/isypN0 или ypT0ypN0. Устанавливая полный патоморфологический регресс опухоли (RBC-0), патологоанатом должен быть уверен, что материал исследован в достаточном объеме, а выбранные фрагменты соответствуют локализации первичной опухоли, для этого необходимы подробные клинические данные (см. таблицу), без них достоверное исследование препарата невозможно.
Пример учетной карточки пациента до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии [цит. по 7] Примечание. ММГ — маммография, МР — магнитно-резонансное изображение.
Методика оценки препарата молочной железы мало отличается от рутинного исследования: после измерения удаленного фрагмента ткани, кожного лоскута (если есть) и маркировки краев краской материал нарезается в сагиттальной плоскости на пластины с шагом в 5—7 мм. Наиболее сложной задачей является определение размера ложа опухоли, так как критерии его недостаточно четкие. При неполном лечебном регрессе и наличии остаточного опухолевого узла можно отметить нечеткий фиброз вокруг поражения, неравномерную зернистость, участки уплотнения ткани, нарушение структурности, соответствующие размеру первичного очага. При выраженном лечебном эффекте необходимо не только внимательно осмотреть материал, но и тщательно его пропальпировать для выявления мелких уплотнений (рис. 1) [8]. При обнаружении подозрительных участков в препарате необходимо сопоставить результат исследования с клиническими данными о локализации узла.
Рис. 1. Макроскопическое исследование ткани молочной железы после неоадъювантной химиотерапии (нижний край препарата маркирован нитью). Оранжевая линия — визуальные границы опухоли, голубая — пальпаторные границы опухоли.
В клинических руководствах по лечению первичного рака молочной железы рекомендовано клипирование опухоли на этапе диагностической биопсии или непосредственно перед началом лечения [2]. Наличие металлической скобки упрощает сопоставление выявленных патологоанатомом и радиологом изменений с первичными данными, при выполнении резекции опухоли позволяет проконтролировать точность предоперационной разметки.
После определения ложа опухоли его измеряют в трех проекциях и оценивают (в мм) удаленность от краев резекции, выбирают наиболее репрезентативную пластину и производят вырезку кусков для блоков. При этом важно сохранить соотношение фрагментов, промаркировав их последовательно, чтобы по микропрепаратам можно было реконструировать макроскопическую картину. На этом этапе удобно сделать фотографию выбранной пластины, нарисовать схему от руки или сделать ксерокс макропрепарата, расположив его в канцелярском файле, и нанести соответствующие пометки (рис. 2).
Рис. 2. Варианты составления схемы вырезки. а — перенос маркировки с рисованной схемы на фотографию; б — ксерокс макропрепарата; в — фотография фиксированного препарата с сопоставленными фрагментами.
При оценке микропрепаратов необходимо измерить микроскопические размеры опухоли. Это удобно делать при помощи линейки препаратоводителя, расположенной на всех современных микроскопах. Для определения размера остаточной опухоли необходимо сопоставить препараты с макроскопической схемой вырезки. Достаточно установить соответствие сторон и последовательность препаратов по схеме, чтобы получить непрерывный размер. При наличии возможности удобно использовать сканер микропрепаратов, однако в связи с большим количеством фрагментов при значительном размере площади поражения точно реконструировать пластину крайне сложно (рис. 3).
Рис. 3. Соотношение микропрепаратов с макроскопической картиной, определение микроскопических размеров ложа опухоли. а — ксерокс препаратов с пометками; б — реконструированное сканированное изображение макропрепарата; в — обозначение истинного размера ложа опухоли, на выносках — границы поражения.
Следующим параметром является определение средней клеточности опухоли. Этот критерий рассчитывается как среднее арифметическое по всем очагам опухоли. При этом фокусы некроза, кровоизлияния, регенерация ткани не являются остаточной опухолью и не учитываются. При оценке клеточности определяется соотношение количества опухолевых клеток (отдельных или кластеров) и стромы. На сайте онлайн RCB калькулятора приведены компьютерные модели для оценки этого параметра (рис. 4).
Рис. 4. Примеры компьютерных моделей для оценки клеточности остаточного рака молочной железы. Доступно на сайте http://www.mdanderson.org/education-and-research/resources-for-professionals/clinical-tools-and-resources/clinical-calculators/calculators-cellularity-guide.pdf
Следующим этапом исследования является определение процента инвазивного и неинвазивного компонентов опухоли. Критерий также является средним арифметическим всех исследованных фрагментов опухоли.
При оценке лимфатических узлов необходимо учитывать метастаз любого размера. Даже наличие единичных опухолевых клеток (Nmiс по TNM) в данном случае расценивается как пораженный лимфатический узел. В большинстве случаев полный срез лимфатического узла помещается на предметное стекло, что значительно упрощает процесс измерения (рис. 5). При этом несколько небольших участков поражения, расположенных в одной плоскости и разделенных фиброзированной или гиалинизированной стромой, расценивается как один непрерывный метастаз и фиксируется общий размер.
Рис. 5. Определение размеров метастаза в лимфатическом узле.
На основании выявленных параметров на сайте онлайн калькулятора проводится расчет класса остаточной опухоли по RCB (рис. 6).
Рис. 6. Пример расчета класса RCB [6].
Определение остаточной опухолевой нагрузки после неоадъювантной терапии дает возможность прогнозировать вероятность благоприятного исхода лечения пациентов: общей и безрецидивной выживаемости в долговременной перспективе. Предложенная методика характеризуется хорошей воспроизводимостью, не требует специальных навыков и оборудования. В целом определение категории RCB и прогностическая ценность не страдают от отсутствия опыта, однако определение размера ложа опухоли и клеточности требует тренировки [4]. Единственным обязательным условием является доступность полноценной клинической информации и взаимодействие патологоанатома и клинициста на всех этапах диагностики и лечения.