что такое кумулятивная доза препарата
Что такое кумулятивная доза препарата
Простой калькулятор для расчета суточной и кумулятивной дозы лечения угревой сыпи изотретиноином (Роаккутан, Акнекутан, Сотрет*).С помощью его можно также рассчитать необходимое количество капсул препарата (сутки / месяц, курс лечения) в зависмости от тяжести заболевания, которую можно рассчитать с помощью калькулятора для расчета индекса тяжести угревой болезни (акне)
*Дозировка капсул Роаккутана и Сотрета одинакова
Дозировка изотретиноина по весу тела
Суточная доза изотретиноина, мг/кг
Кумулятивная доза изотретиноина, мг/кг
(120 дней)
(150 дней)
(180 дней)
(210 дней)
Имеются противопоказания.Проконсультируйтесь с врачом
Эффективность и безопасность терапии больных акне с применением системного изотретиноина: доказательные данные и клинический опыт
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Введение
Эффективная терапия различных форм акне продолжает оставаться актуальной проблемой дерматовенерологов и косметологов, что особенно значимо при выраженных клинических проявлениях дерматоза, когда процесс носит распространенный, рецидивирующий характер, сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне [1, 2]. В подобных случаях методом выбора является назначение системного изотретиноина (СИ) – препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития акне. Более чем 30-летний опыт изучения применения СИ показал, что препарат является высокоэффективным средством терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне и позволяет добиваться полного регресса высыпаний у 85–95% больных [3–5].
Несмотря на широкое клиническое использование СИ для лечения акне, до последнего времени остаются не до конца установленными тактические вопросы проведения терапии: обсуждаются стартовые дозы при различных клинико-морфологических формах акне, дискутируются рациональность обязательного достижения кумулятивных доз препарата, длительность лечения, рекомендации по назначению сопутствующей топической терапии, проведению поддерживающей терапии после окончания курса СИ [6, 7].
Ранее сообщалось, что у 89–95% пациентов после окончания стандартного курса СИ был достигнут результат лечения с полным регрессом высыпаний, в настоящее время такие показатели фиксируются примерно у 70% больных тяжелыми акне, получавших СИ в дозе 0,5 мг/кг/сут [8].
Анализ публикаций показал, что у 21,5–26,0% больных акне, пролеченных СИ, имелись рецидивы в течение первых 4–6 мес. после окончания курса. Ретроспективный анализ за 10-летний период 17 351 пациента с акне показал, что среди больных, уже получивших один курс СИ, 7100 (41%) имели рецидив высыпаний, а 4443 (26%) пациентам был необходим повторный курс СИ. По данным I. Haryati, S.S. Jacinto (2005), среди больных акне с рецидивами заболевания 17,5% нуждались в наружной терапии акне, 3,3% больных получили системные антимикробные препараты (АМП) и наружное лечение, а 19,6% пациентов имели показания для повторных курсов СИ. На частоту повторных обострений акне после курса СИ влияют: дневная доза СИ, длительность курса терапии, кумулятивная доза СИ: так, среди пациентов, нуждавшихся в повторной терапии, средняя кумулятивная доза была 103,5 мг/кг; риск возникновения рецидива тяжелых акне в 8,2 раза был выше у пациентов, принимавших кумулятивную дозу СИ менее 100 мг/кг, в сравнении с теми, у кого кумулятивная доза была более 100 мг/кг [9–11]. Назначение повторных курсов СИ при рецидивах заболевания является повсеместной практикой [7, 11].
Важным аспектом проведения терапии СИ является ее безопасность. Клиническая практика и профильные публикации свидетельствуют о том, что побочные действия СИ известны, описаны, ожидаемы и в большинстве случаев не требуют прекращения лечения. К часто встречающимся побочным эффектам СИ со стороны кожных покровов относятся сухость кожи и слизистых, хейлит, что с успехом купируется наружными увлажняющими и питательными средствами. При возникновении зуда, эритемы кожи используют топические кортикостероиды умеренной силы действия; при развитии синдрома «сухого глаза» назначаются увлажняющие растворы (искусственная слеза).
Возможное влияние СИ на липидный обмен, как правило, мониторируется лечащими врачами по данным биохимической гепатограммы. Обобщенные данные приведены в работе L.T. Zane et al. (2006), проанализировавших лабораторные исследования 13 772 пациентов с акне в возрасте от 13 до 50 лет, получавших терапию СИ. Авторами отмечено, что большинство больных демонстрировали минимальные отклонения в биохимическом статусе сыворотки крови, у 25% пациентов отмечалось повышение уровня триглицеридов сыворотки крови на 44% от нормативного; увеличение показателей трансаминаз на 11% отмечалось у 15% больных, повышение содержания холестерина на 31% против нормативного – у 6–32% пациентов [12].
В постмаркетинговом периоде появились единичные публикации о возможности развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) у больных, получавших терапию СИ. Однако проведенные исследования установили возникновение ВЗК только у 1,2% больных, получавших СИ, что было сопоставимо с группой контроля (1,1%), при этом был несколько повышен риск развития язвенного колита. Известно, что абсолютный риск ВЗК увеличивается при высоких дозах и длительной терапии СИ, что диктует необходимую осторожность в отношении больных, имеющих ВЗК, до начала терапии СИ и клиническое мониторирование состояния пациентов [13, 14].
Появившиеся в литературе сообщения о единичных случаях возникновения симптомов тревоги, депрессии, о суицидальных попытках у больных акне, получавших терапию СИ, также были тщательно изучены специалистами. Проведенные исследования установили регистрацию подобных симптомов у 1–11% больных тяжелыми акне, при этом частота отклонений в психической сфере чаще наблюдалась у пациентов с семейным психиатрическим анамнезом и не превышала таковую у больных акне, получавших АМП, а прекращение терапии СИ в связи с психиатрическими симптомами было отмечено только у 0,7% больных тяжелыми акне (у 13 из 1743 пролеченных пациентов). Обобщенные данные об отсутствии прямой взаимосвязи формирования депрессии, суицидальных мотиваций и выраженных отклонений в психическом статусе у пациентов с акне, получавших терапию СИ, приведены также в доказательных Европейских рекомендациях по лечению акне [7, 14, 15].
В арсенале специалистов появились препараты – дженерики СИ, которых в настоящее время насчитывается более 40. В целях гармонизации, унификации инструкций по применению препаратов СИ в различных странах Европейской комиссией и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) была разработана директива, содержащая общие требования к определению показаний для назначения препарата, дозового режима и мер, обеспечивающих предотвращение нежелательных побочных эффектов [16, 17].
В Российской Федерации терапия больных среднетяжелыми и тяжелыми акне проводится уже более 20 лет, а в последние годы для этих целей используются препараты СИ, одним из которых является препарат Сотрет («Сан Фарма», Индия).
С учетом недостаточности сведений о клинической эффективности препарата Сотрет нами было осуществлено открытое несравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата Сотрет в терапии больных с различными формами акне.
Сотрет (изотретиноин) – стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Патогенетическое воздействие препарата СИ у больных акне реализуется через подавление активности сальных желез и гистологически подтвержденное уменьшение их размеров; снижение продукции кожного сала и, как следствие, подавление бактериальной колонизации протока сальной железы Propionibacterium acnes; редукцию пролиферации себоцитов, нормализацию процессов дифференцировки клеток, умеренное противовоспалительное действие на кожу. Препарат Сотрет выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, имеет в своем составе также вспомогательные вещества: соевых бобов масло гидрированное, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, соевых бобов масло рафинированное.
Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 23 пациента в возрасте от 15 до 48 лет с установленным диагнозом различных форм и степени тяжести акне и ранее получавшие стандартную противоугревую терапию без выраженного эффекта. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России (протокол № 2 от 15.03.2013 г.). До начала терапии все больные подписывали информированное согласие на проведение лечения препаратом СИ.
Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне (табл. 1).
В соответствии с критериями, представленными в таблице 1, больным устанавливалась степень тяжести акне, кроме того, проводилась балльная оценка выраженности симптомов акне до начала лечения и ежемесячно одним и тем же врачом-исследователем, данные фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента (табл. 2).
Всем пациентам до начала лечения проводились общеклинические исследования, биохимическая гепатограмма; женщинам детородного возраста – тест на беременность.
Препарат Сотрет назначался в виде монотерапии в дозе, определяемой врачом-исследователем в соответствии с клинической тяжестью процесса, капсулы рекомендовалось принимать во время еды 1–2 р./сут.
Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств.
Результаты
В исследовании приняли участие 10 больных с вульгарными акне (ВА) средней тяжести; 8 пациентов с тяжелыми ВА, 2 больных с конглобатными акне (КА), 3 больных с редко встречающимися формами акне: инверсные акне (суппуративный гидраденит) у 2 больных и 1 пациент с диагнозом «абсцедирующий и подрывающий перифолликулит Гоффмана» (АППГ).
Основные данные, характеризующие пациентов и общий курс терапии препаратом Сотрет, представлены в таблице 3.
Больные с ВА средней тяжести получали препарат Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела, что составляло 20–30 мг/сут. Длительность лечения у 6 больных с ВА средней тяжести составила 4 мес., у 4 пациентов – до 5 мес.
Клинические наблюдения за больными с ВА средней тяжести показали значимый регресс количества комедонов, папулезных и пустулезных высыпаний, узловых проявлений у больных данной группы уже после 2 мес. терапии препаратом Сотрет, к моменту окончания лечения процесс у большинства больных со среднетяжелыми акне регрессировал со снижением балльной оценки симптомов до уровня 1 балл и менее. Умеренно выраженные до начала лечения дисхромии и рубцовые изменения также имели тенденцию к уменьшению после окончания курса терапии препаратом Сотрет.
При этом среднегрупповое значение ОТУ до начала лечения составило 11,3±2,1 балла, а после окончания курса терапии препаратом Сотрет в сроки наблюдения 4–6 мес. – 1,0±0,2 балла.
Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 9 (90%) из 10 больных.
На рисунке 1 представлены результаты терапии больного А., 20 лет, с ВА средней степени тяжести.
Клиническая картина до начала терапии у пациентов с тяжелыми ВА (8 больных) была более выраженной: наблюдалась высокая жирность кожи, число воспалительных папулезных и пустулезных элементов было более 40–50, имелись узловые высыпания числом более 5, явления постакне в виде дисхромий и рубцов были у всех наблюдаемых пациентов, при этом значение ОТУ в среднем по группе составило 14,5±2,6 балла.
У больных с тяжелыми ВА стартовая доза препарата Сотрет была в пределах 0,5–0,7 мг/кг массы тела, суточная у большинства пациентов составила 40 мг.
Клинически значимое улучшение фиксировалось в течение 3-го мес. лечения: снижалась выраженная до лечения жирность кожи, вдвое уменьшалось количество папулезных и пустулезных элементов, регресс высыпаний был более выраженным в области лица. В период 4–6-го мес. терапии происходил регресс узловых элементов, папуло-пустулезной сыпи на коже спины и груди. После 6 мес. лечения среднегрупповой показатель ОТУ уменьшился до 3,5±0,9 балла как за счет регресса невоспалительных (комедоны), воспалительных папулезных и пустулезных элементов сыпи, так и за счет умеренного снижения выраженности дисхромии кожи и рубцов постакне. Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 6 из 8 (75%) больных, значительное улучшение достигнуто у 2 (25%) пациентов.
У 2 мужчин (16 и 23 лет), принимавших участие в исследовании, нами были диагностированы КА. Клиническая картина у данных больных отличалась распространенностью высыпаний на коже лица, спины, груди; наличием множества преимущественно воспалительных крупных папул и пустул, глубоких узлов, склонностью к гипертрофическому рубцеванию. Показатели ОТУ до лечения у данных больных были максимальными: 18 и 17 баллов. Стартовая суточная доза препарата Сотрет у больных с КА была 40–60 мг, длительность лечения составила 6 мес.
Уменьшение выраженности высыпаний (крупных воспалительных папул, пустул, узлов) происходило после 1–2 мес. лечения и отчетливо было заметно после 3-го мес. терапии. К моменту окончания 6-месячного курса лечения процесс у наших пациентов регрессировал на 70–75% от исходного со снижением ОТУ до 6,3 балла. У обоих пациентов отмечалось значительное улучшение состояния (рис. 2).
Среди наблюдаемых больных 2 пациента (мужчины 29 и 48 лет) страдали инверсными акне (суппуративный гидраденит). У этих больных высыпания локализовались в области подмышечных впадин и были представлены умеренно плотными воспалительными узлами, местами с флюктуацией и гнойным отделяемым из свищевых ходов в сочетании с многочисленными гипертрофическими рубцами. Ранее оба пациента наблюдались у хирурга с диагнозом «рецидивирующий гнойный гидраденит», получали массивные курсы АМП с незначительным эффектом. Препарат СИ Сотрет назначался из расчета 0,75–1,0 мг/кг массы, лечение проводили в течение 6 мес. Клинически значимый эффект терапии наблюдался уже в течение 2-го мес., когда воспалительные узлы побледнели, уменьшились в размерах. Длительный прием препарата и достижение кумулятивной дозы 90–130 мг/кг массы тела позволили добиться выраженного клинического улучшения у обоих пациентов.
На рисунке 3 представлена динамика кожного процесса у пациента с диагнозом АППГ. Указанное заболевание, как и суппуративный гидраденит, по мнению ряда авторов, относится к редким и тяжелым проявлениям акне, они имеют общие патогенетические механизмы развития, что является обоснованием использования в терапии препаратов СИ [18, 19].
Первичная клиническая эффективность была отмечена после 1,5–2 мес. терапии препаратом Сотрет в дозе 40 мг/сут. После лечения в течение 6 мес. у пациента полностью отсутствовали воспалительные проявления заболевания, не было свежих пустул и папул, рубцы стали более светлыми и плоскими.
При проведении исследования врачами фиксировались нежелательные явления, возникающие у больных в процессе проведения терапии препаратом Сотрет (табл. 4).
Следует отметить, что зафиксированные побочные эффекты в виде сухости кожи и слизистых являлись ожидаемыми и хорошо купировались применением стандартных увлажняющих средств. Другие явления носили легкий и умеренный характер и не требовали изменения режима лечения. Только у 2 пациентов, отмечавших появление носовых кровотечений, доза препарата Сотрет была снижена на 50%, и терапия была продолжена.
Показатели гемограммы и биохимической гепатограммы у всех 23 больных до начала терапии были в пределах нормативных. Начиная с 3-го мес. лечения отмечалось незначительное (25–30%) повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у 3 из 23 пациентов, что не требовало коррекции дозового режима. Уровень ферментов АЛТ, АСТ в сыворотке крови в процессе лечения препаратом Сотрет не изменялся.
Отмечалась отличная и хорошая переносимость препарата Сотрет у 22 из 23 (95,6%) пациентов. Последующее наблюдение за больными, закончившими прием препарата Сотрет, показало, что состояние клинического выздоровления и значительного улучшения сохранялось в течение 4–6 мес.
Заключение
Клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что терапия больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне СИ является наиболее эффективной с позиций доказательной медицины. Безопасность лечения была проанализирована у большого числа больных акне, и показано минимальное число серьезных нежелательных явлений при проведении стандартных курсов с учетом общепринятых рекомендаций, содержащихся в инструкции по медицинскому применению препарата. С появлением дженерических препаратов СИ возникла необходимость в обобщении данных по их клинической эффективности и безопасности в терапии различных форм акне.
Проведенным открытым проспективным исследованием установлено, что у больных с ВА средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4–5 мес. позволило добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи в 90% случаев. У больных с ВА тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5–0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес., способствовал клиническому выздоровлению в 75% случаев и значительному уменьшению акне у 25% пациентов. В группе больных КА, инверсными акне, в т. ч. АППГ, лечение препаратом Сотрет в дозировке 0,75–1,0 мг/кг массы в течение 6 мес. приводило к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет носили предсказуемый характер, были выражены слабо или умеренно и не требовали прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений.
Что такое кумулятивная доза препарата
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук», Москва, Россия, 119991
Алгоритм нисходящих доз ретиноидов в терапии акне, резистентных к стандартным методам лечения
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(2): 72-76
Сакания Л. Р., Плтева К. Т., Корсунская И. М. Алгоритм нисходящих доз ретиноидов в терапии акне, резистентных к стандартным методам лечения. Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(2):72-76.
Sakaniia L R, Plteva K T, Korsunskaia I M. Using algorithm of descending doses of retinoids in treatment of acne resistant to standard therapies. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2016;15(2):72-76.
https://doi.org/10.17116/klinderma201615272-76
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
В работе приведен обзор и собственные наблюдения авторов по применению изотретиноина в различных дозах для терапии тяжелых и торпидных к терапии форм акне. Подчеркнута особая роль информированности пациентов и врачей смежных специальностей о ретиноидах для адекватного подхода к терапии. Описаны различные алгоритмы назначения изотретиноина, приведены рекомендации отечественных и зарубежных специалистов. Полученные собственные результаты свидетельствуют о возможности длительного применения изотретиноина по ступенчатой схеме снижения доз, что позволяет избежать негативных эффектов от проводимой терапии и увеличить срок ремиссии.
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук», Москва, Россия, 119991
Огромное количество как зарубежных, так и отечественных публикаций посвящены терапии акне. Однако, как показала экспертиза качества медицинской помощи пациентам с акне, проведенная в Санкт-Петербурге в 2013 г., доля случаев оказания медицинской помощи надлежащего качества пациентам с акне составляла 49%. В структуре ошибок оказания медицинской помощи преобладали ошибки лечения и диагноза. Ошибки лечения были представлены преимущественно неверным сочетанием препаратов, наиболее часто одномоментным назначением антибактериальных препаратов для наружного и системного применения, поздним назначением комедонолитической терапии, а также применением патогенетически необоснованной терапии. Ошибками постановки диагноза считали отсутствие указаний на форму и/или степень тяжести акне, наиболее важными ошибками сбора информации — отсутствие обследования женщин у гинеколога для решения вопроса о необходимости применения комбинированных оральных контрацептивов, в том числе и при назначении изотретиноина [1].
Необходимо также отметить и не всегда адекватное отношение пациентов к лечению, назначенному врачом, что выражается в боязни системной терапии после прочтения отзывов в средствах массовой информации.
Так, один наш пациент с тяжелой формой акне отказался от приема изотретиноина, поскольку его жена необоснованно опасалась риска для ребенка при будущей беременности, обосновывая это тем, что в аннотации к препарату был указан возможный тератогенный эффект. По совету гинеколога они решили не проводить лечение мужа. Этот пример говорит о низкой информированности некоторых смежных специалистов о системных ретиноидах.
Тяжелые формы акне, а также склонность заболевания к рецидивирующему течению, как правило, обусловлены генетически. В этой связи традиционная терапия антибиотиками, топическими средствами, а также различные косметические воздействия не позволяют добиться стойкого терапевтического результата. Нередко применение топических средств (местно действующие ретиноиды и антибиотики, азелаиновая кислота, комбинированные препараты) оказывается весьма эффективным непосредственно в процессе лечения больных. Однако частые рецидивы заболевания на фоне стандартной терапии не только способствуют формированию постакне, но и оказывают неблагоприятное психологическое воздействие на пациентов подросткового возраста, приводят к формированию дисморфофобии, депрессии, а в ряде случаев — суицидальным мыслям.
Системные ретиноиды являются эффективными терапевтическими средствами при тяжелых формах акне, при неэффективности антибактериальных препаратов, при формировании гипертрофических и келоидных рубцов [2—5].
Доказано, что многообразные биологические эффекты ретиноидов являются результатом их сильного влияния на транскрипцию ДНК. Молекула изотретиноина является пролекарством, клиническая эффективность которого объясняется его внутриклеточной изомеризацией в две основные молекулы — транс-ретиноевую кислоту и 9-цис-ретиноевую кислоту, которые затем окисляются до самого активного метаболита 4-оксо-13-цис-ретиноевой кислоты и самого стабильного 4-окси-9-цис-ретиноевой кислоты [6]. Выраженный себостатический эффект (снижение секреции кожного сала и уменьшение размера сальных желез в 10 раз за 12 нед терапии) является результатом воздействия 4-оксо-9-цис-ретиноевой кислоты на рецепторы α-RXR себоцитов и влияет на процессы дифференцировки и кератинизации корнеоцитов протока сально-волосяного фолликула, что сопровождается уменьшением размера и количества комедонов [6—8]. Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и лейкотриена В4, препарат также оказывает выраженное влияние на воспалительные элементы при акне.
С начала 1990-х годов прошлого века дерматологи во всем мире стали активно использовать изотретиноин при умеренно выраженных и даже легких формах акне; акне, резистентных к стандартным методам лечения, а также при наличии у пациента склонности к образованию рубцов, что является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения препарата, значительно выше возможного риска побочных эффектов [9, 10].
Руководствуясь мнениями ряда дерматологов [12, 13], мы считаем, что применение системного изотретиноина в режиме стандартных доз показано при следующий состояниях:
а) тяжелое узловато-кистозное акне;
б) улучшение состояния менее чем на 50% после 6 мес стандартной терапии антибиотиками и наружными средствами;
в) акне с осложнениями в форме рубцов;
г) акне с сопутствующими психологическими расстройствами;
е) рецидивирующее акне.
При этом оптимальной является суточная доза 0,5—0,75 мг/кг, обеспечивающая более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [11, 12, 14]. Длительность лечения стандартными дозами изотретиноина устанавливают индивидуально, но, как правило, она составляет 5—8 мес при условии достижения суммарной курсовой дозы [11].
По мнению ряда зарубежных и российских дерматологов [15, 16], для минимизации проявлений ретиноидного дерматита оптимальна ступенчатая методика повышения изначально минимальной дозы (0,2—0,3 мг/кг) до предполагаемых значений. Корректировать дозу рекомендуют через 3—5 нед после начала терапии в зависимости от эффекта и переносимости препарата. Спустя несколько месяцев при условии достижения стойкого положительного терапевтического эффекта суточная доза может быть адаптирована до поддерживающей (0,1—0,3 мг/кг).
Некоторые дерматологи в России [15] используют другие схемы лечения, начиная терапию со стандартных доз изотретиноина (0,35—0,8 мг/кг в сутки) на протяжении 1—2 мес, после чего, при достижении положительной динамики в клинической картине заболевания, суточную дозу постепенно снижают до 0,2—0,4 мг/кг в сутки, при этом общая длительность курса терапии составляет 8—11 мес.
Мнения специалистов о допустимых сроках лечения и необходимости пролонгации терапии расходятся. Ряд авторов [17] считают, что максимальный период приема системного изотретиноина не должен превышать 8 мес, другие назначают его на срок 1—3 года при условии отсутствия значительных отклонений в соматическом и психологическом состоянии здоровья пациентов. При более длительном лечении (1—3 года) 720 больных и последующем наблюдении от 2—12 лет было показано, что изотретиноин является безопасным препаратом, который не дает каких-либо серьезных побочных эффектов.
Остается неоспоримым тот факт, что именно от достижения курсовой дозы зависят устойчивость результатов лечения и отсутствие рецидивов, а отнюдь не от длительности терапии. Причем кумулятивная доза может быть получена либо более коротким курсом терапии, либо более длительным с меньшими значениями суточной дозы [12, 16, 18].
Результаты исследования, проведенного А.Л. Бакулевым и соавт. [26], показали, что различные (высокие и малые) терапевтические дозы системного изотретиноина были одинаково эффективны в лечении пациентов с тяжелыми формами акне. Значение имела только длительность курса терапии с учетом кумулятивной дозы препарата. Однако небольшие дозы, назначаемые длительно, позволяли избежать выраженных нежелательных эффектов применения ретиноидов.
В последнее время в литературе все чаще появляются исследования применения изотретиноина в режиме низких доз, при котором, во-первых, используют дозы ниже 0,5 мг/кг в сутки, во-вторых — отсутствует подсчет курсовой дозы препарата. При данном методе критерием излечения служат удовлетворительная клиническая картина и отсутствие новых высыпаний в течение 1—2 мес после снижения дозы препарата.
Согласно экспериментальным данным других зарубежных дерматологов, применение системного изотретиноина приводит к уменьшению экскретируемого себума до 75% при дневной дозе 0,1 мг/кг и до 90% при дневной дозе 0,3—0,5 мг/кг уже после 4—8 нед применения [19, 20]. Ни один из известных препаратов для лечения акне не дает подобного выраженного терапевтического эффекта. Ремиссия после отмены системного изотретиноина сохраняется в течение многих месяцев и даже лет, при этом продолжительность антисеборейного эффекта является дозозависимой [21].
Существуют данные об одновременном назначении препаратов системного изотретиноина и местных препаратов для лечения акне. Согласно результатам работы K. Sardana и соавт. [22], эффективность использования изотретиноина через день в сочетании с топическим клиндамицином оказалась равной 87%. Препараты клиндамицина, эритромицина используют для уменьшения воспалительных элементов в первые месяцы терапии, также они могут применяться как поддерживающая терапия после окончания лечения системным изотретиноином.
Наружные ретиноиды также могут быть рекомендованы в качестве поддерживающей терапии после завершения курса приема системного изотретиноина [23].
В 2010 г. Экспертный совет Российского общества дерматовенерологов счел целесообразным рекомендовать практическим врачам новую стратегию ведения пациентов со среднетяжелыми формами заболевания на основе использования режима «малых доз» изотретиноина [24, 25]. Прежде всего данная стратегия направлена на ведение пациентов, страдающих рецидивирующими акне средней степени тяжести, у которых наблюдался неплохой терапевтический результат от применения топических средств, но процесс возобновлялся вновь после отмены топической терапии. В таких случаях инициальная доза препарата должна рассчитываться либо в интервале 0,1— 0,15— 0,3 мг/кг/сут в перманентном (ежедневно) или интермиттирующем (через день) режимах приема, либо назначаться в стандартной дозе 10 мг (8 мг) в сутки независимо от массы тела с последующим ступенчатым снижением (через 1 мес — до 5 раз в неделю; еще через 1 мес — до 3 раз в неделю, еще через 1 мес — до 2 раз в неделю; еще через 1 мес — до 1 раза в неделю). Продолжительность лечения изотретиноином по схеме «малых доз» в среднем не должна превышать 3—6 мес. С практической точки зрения, важным преимуществом данной методики использования изотретиноина является отсутствие необходимости расчета суммарной курсовой дозы лекарственного препарата.
Однако учитывая наш опыт в течение последних 5 лет, мы считаем целесообразным начинать терапию ретиноидами с дозы 0,5—0,6 мг/кг массы тела пациента 1—2 раза в сутки с контролем биохимических анализов крови раз в 1 мес. В качестве препарата выбора чаще назначаем Акнекутан, так как он лучше переносится пациентами, суточная доза препарата ниже, а клинический эффект выражен заметнее, чем у аналогов (рис. 1, 2).
Рис. 1. Больной Г. до начала терапии. На коже лица и груди видны многочисленные папуло-пустулезные элементы, соответствующие средней степени тяжести кожного процесса.
Рис. 2. Больной Г. через 2 мес от начала терапии. Отмечается заметный регресс воспалительных угревых высыпаний, с формированием постэруптивной симптоматики.
Согласно инструкции к препарату, стандартные схемы лечения акне предполагают назначение 0,4—0,8 мг/кг Акнекутана в сутки в зависимости от тяжести заболевания, при этом достижение суммарной кумулятивной дозы в 100—120 мг/кг обеспечивает стойкий терапевтический эффект [27].
При достижении заметных улучшений (отсутствие узелковых и пустулезных элементов) мы начинаем постепенное снижение суточной дозы на 8 мг/сут. Как правило, такие изменения в терапии наблюдаются через 2—3 мес от начала приема препарата (рис. 2). В дальнейшем продолжаем снижение суточной дозы до достижения приема 8 мг/сут (см. рис. 3). Достижение этой дозы наступает в среднем через 8—10 мес от начала терапии. Постепенное снижение дозы препарата позволяет избежать нежелательных изменений со стороны гепатобилиарной системы. При наборе суммарной дозы 100—120 мг/кг следует перейти на прием препарата 1—2 раза в неделю, сочетая его с топическими препаратами адапалена на 1—2 мес до полной отмены Акнекутана.
Рис. 3. Схема терапии Акнекутаном пациента с массой тела около 60 кг.
Применение системных ретиноидов даже в небольших суточных дозах необходимо сочетать с назначением топических увлажняющих средств.
Отдаленные результаты терапии 96 пациентов показали, что у большинства из них ремиссия сохраняется свыше 1 года. Появившиеся единичные комедоны или папулы легко нивелируются применением топических ретиноидов или даже лечебной косметики с анти-акне эффектом.
Выводы
Назначение препаратов системного изотретиноина (Акнекутан) в стандартных дозировках, с постепенным ступенчатым снижением дозы дает выраженный клинический эффект и позволяет избежать негативных явлений при проведении длительной терапии. Достижение курсовой кумулятивной дозы изотретиноина в 100—120 мг/кг обеспечивает длительную ремиссию заболевания.