что такое интраэпителиальная неоплазия низкой степени злокачественности
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: возможности диагностики и лечения
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии являются предраковыми поражениями шейки матки. Ключевым фактором развития рака шейки матки является персистенция и интеграция вируса папилломы человека высокого онкогенного риска. В обзоре представлены современные методы диагностики цервикальных интраэпителиальных неоплазий, цитологическая и кольпоскопическая классификации, методы лечения.
Сervical intraepithelial neoplasia: possibilities of diagnosis and treatment
Рак шейки матки занимает второе место по частоте среди злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин и первое место среди онкогинекологических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет [1]. Раку шейки матки предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN). В оригинальной терминологии подобные поражения были подразделены на три стадии: CIN I, включающую недифференцированные клетки на протяжении одной трети расстояния от базальной мембраны до поверхности эпителия, соответствует легкой дисплазии, CIN II – на протяжении двух третей этого расстояния соответствует умеренной дисплазии и CIN III – на протяжении более чем двух третей толщи эпителиального пласта соответствует тяжелой дисплазии и Cainsitu. Объединение тяжелой дисплазии и Cainsitu в одну категорию было оправдано ввиду сложности их дифференцировки [2].
Диагноз интраэпителиальной неоплазии базируется на семи морфологических критериях: увеличение размеров ядра, изменение формы ядра, увеличение плотности ядерной окраски, ядерном полиморфизме, увеличение митозов, атипичных митозах, нарушении или отсутствии созревания [3].
Заподозрить CIN позволяет цитологическое исследование, обеспечивающее возможность ранней диагностики предраковых состояний рака шейки матки и позволяющее оценить в динамике эффективность проводимой терапии. Точность цитологического теста вариабельна и зависит от многих факторов, таких как методика приготовления мазков, техника приготовления мазков, квалификация лаборанта. Считается, что до 30% случаев рака шейки матки развивается у женщин, которые регулярно проходили цитологический скрининг, при этом забор материала или интерпретация результатов были ошибочными, т.е. давали ложноотрицательные результаты [4].
Цитологическое исследование в настоящее время один из экономически выгодных методов, однако, следует принимать во внимание, что чувствительность его составляет 58%, а специфичность 69% [5].
Очень важным является обнаружение в мазке как плоских, так и эндоцервикальных и метапластических клеток, это подтверждает, что была захвачена зона трансформации, являющаяся зоной максимального риска развития РШМ. В последние годы во многих странах используются цитологические классификации, включающие широкий спектр патологических изменений шейки. Наиболее распространенной из них является классификация, разработанная в городе Бетесда (США) в 1988 году – The Bethesda System (TBS) (табл. 1). В классификации Бетесда выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial lesions low and highgrade – LSIL и HSIL) и инвазивный рак. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени включают изменения, связанные с папилломавирусной инфекцией и слабой дисплазией (CIN I), высокой степени — умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию (CIN III) и внутриэпителиальный рак. Для обозначения клеточных изменений, трактовка которых затруднена, введен термин ASCUS – atypical squamous cell so fun determined significance (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения ASCUS у женщин репродуктивного возраста характеризуется определенными критериями. Наиболее принципиальным является размер ядра в сравнении со средним размером ядра плоской клетки или плоской метаплазированной клетки. Размеры ядра клетки ASCUS в 2,5-3 раза больше среднего размера плоской клетки или в 1,5 раза больше ядра зрелой метаплазированной клетки. Если в мазке найдены клетки типа ASCUS, риск обнаружить при гистологическом исследовании CIN II– III составляет 10-20%, инвазивного рака — 0,1% [6].
Терминологическая система Бетесда (2001)
Адекватность образца
— Удовлетворительный (наличие или отсутствие компонента эндоцервикса/зоны трансформации;
— Неудовлетворительный (указать причину).
Интерпретация/результат исследования
1. Негативный в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности:
— Микроорганизмы: Trichomonasvaginalis; Candida; изменения флоры, соответствующие бактериальному вагинозу; бактерии, морфологически соответствующие Actinomycessp.; клеточные изменения, соответствующие герпесвирусной инфекции;
— Другие доброкачественные признаки: реактивные клеточные изменения, связанные с воспалением, радиацией, ВМС; железистые клетки; атрофия.
2. Атипии плоских клеток:
— Атипические клетки плоского эпителия неясного значения (ASC-US) или атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL (ASC-H);
— Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL): ВПЧ-эффект, легкая дисплазия, CINI;
— Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL): умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия, CINII, CINIII, Cainsitu;
3. Атипии железистых клеток:
— Атипичные железистые клетки (AGC): эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS);
— Атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные: эндоцервикальные, эндометриальные или не определенные (NOS);
— Эндоцервикальная аденокарцинома insitu(AIS);
Все большее применение в клинической практике находит жидкостная цитология — новая технология приготовления цервикальных образцов. Преимуществом данного метода является уменьшение количества артефактов, связанных с высушиванием образцов, возможность избежать загрязнения проб эритроцитами, воспалительным экссудатом, что обеспечивает высокое качество препаратов. Жидкостная цитология улучшает качество образцов и является более чувствительным методом при более или менее идентичной специфичности по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [7, 8].
Кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования больных с патологией шейки матки. В настоящее время для интерпретации кольпоскопических картин используется Международная классификация кольпоскопических терминов, одобренная на 14 Всемирном конгрессе Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии (IFCPC), состоявшемся в июле 2011 года в Рио-де-Жанейро. Одним из важнейших критериев информативности кольпоскопического исследования является возможность визуализации зоны стыка эпителия. В новой номенклатуре зона трансформации (ЗТ) делится на 3 типа: ЗТ I типа визуализируется полностью; ЗТ II типа визуализируется не полностью, имеет эндоцервикальный компонент; ЗТ III типа полностью не визуализируется. В новой классификации различают тонкий и плотный ацетобелый эпителий. Тонкий ацетобелый эпителий может быть признаком как плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени, так и незрелой метаплазии, реактивных изменений эпителия. Плотный ацетобелый эпителий характерен для плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести. Пунктуация и мозаичность представляют собой проявления атипической васкуляризации эпителия и могут проявлением различных состояний: воспаления, быстро растущего метапластического эпителия, CIN, рака шейки матки. Нежная мозаика и пунктуация очень тонкие, неинтенсивные, часто сопровождают процессы метаплазии. Грубая мозаика и пунктуация по виду напоминают булыжную мостовую и характеризуют интраэпителиальные неоплазии высокой степени тяжести. К неспецифическим признакам аномальной кольпоскопической картины относятся лейкоплакия, эрозия и характер окрашивания эпителия раствором Люголя. Атипия сосудов является основным признаком при подозрении на инвазию и проявляется в виде хаотически расположенных не анастомозирующих сосудов причудливой формы [9].
Кольпоскопическое исследование обладает невысокой прогностической ценностью – 64,6% при чувствительности 88,4%, специфичности 43,2%. Наиболее специфичными признаками являются ацетобелый эпителий (прогностическая ценность – 91,7%), йодпозитивная мозаика и пунктуация (77,8%), атипическая зона трансформации (77,4%) [10].
Биопсия шейки матки при кольпоскопии необходима во всех случаях, поскольку гистологическому исследованию экзоцервикса в диагностике предраковых процессов принадлежит решающее значение. Для получения достоверных результатов рекомендуется проводить прицельную биопсию под контролем кольпоскопа из пораженных участков шейки матки. Считается, что кольпоскопически ориентированная биопсия повышает точность диагностики ЦИН на 25 %. Некоторые авторы рекомендуют брать несколько образцов ткани шейки матки, особенно при наличии множественных кольпоскопически неоднородных очагов. Эндоцервикальный соскоб исследуется наряду с биопсией шейки матки при ряде патологических состояний, когда требуется дополнительная информация о состоянии цервикального канала (неудовлетворительная кольпоскопия, во всех случаях HSIL) [10].
Существует биопсия двух видов: точечная (прицельная, punch-biopsy) и эксцизионная (расширенная, excisionalbiopsy). При этом показано, что чувствительность прицельной биопсии ниже на 50% по сравнению с петлевой электроэксцизией. В то же время, прицельная биопсия вызывает меньше осложнений последующей беременности, чем петлевая электроэксцизия [11].
Подтверждение этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к тому, что диагностика папилломавирусной инфекции стала рассматриваться как важнейший элемент скрининга и профилактики этого заболевания [12].
В скрининговых программах можно использовать только стандартизованные тесты, удовлетворяющие определенным требованиям чувствительности, специфичности, воспроизводимости. ВПЧ-тест должен выявлять по меньшей мере 13 типов ВПЧ высокого онкогенного риска. Разработаны и внедряются ВПЧ-тесты на основе новых технологий: ПЦР в реальном времени – метод, позволяющий определять концентрацию вируса в цервикальном эпителии; технология амплификации нуклеиновых кислот – выявляет мРНК генов Е6 и Е7 ВПЧ.
Одним из первых отечественных ВПЧ-тестов является тест «Апмли-Сенс ВПЧ ВКР скрин-титр-FL», который был разработан специально для скрининга и основан на ПЦР с детекцией в режиме реального времени. Тест позволяет выявлять и определять концентрацию ДНК 12 типов ВПЧ [9].
На основании данных, полученных во многих крупных международных исследованиях, были сформулированы следующие рекомендации по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки:
— в первичном скрининге у женщин старше 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста;
— при ведении пациенток с ASCUS;
— для мониторинга терапии цервикальных поражений высокой степени- CIN II, CIN III, Cainsitu, инвазивный рак [9].
Обзор исследований, проведенных с целью оценки диагностических характеристик цитологического исследования и тестирования на ВПЧ, показал, что:
— чувствительность ВПЧ-тестирования (88-100%) значительно превышает чувствительность цитологического метода (68-86%);
— специфичность ВПЧ-тестирования (68-97% немного уступает специфичности цитологического исследования (78-99%);
— чувствительность и прогностическая значимость отрицательного теста на ВПЧ в сочетании с отрицательным результатом цитологического теста приближаются к 100% [9].
Попытки усовершенствовать раннюю диагностику рака шейки матки в настоящее время сосредоточены на поиске генов зараженной вирусом клетки – хозяина, экспрессия которых в дисплазиях и карциномах необратимо меняется под действием онкобелков вируса.
Одним из таких генов является ген INK4a (синонимы СDKN2А, МТS1, INK4a/ARF). Он кодирует белок р16ink4α, являющийся ингибитором циклин-зависимых киназ Сdk 4\6. На клеточных структурах было установлено следующее. Онкобелок Е7 вируса папилломы высокого онкогенного риска связывается с Rb. При этом распадается комплекс Rb с транскрипционными факторами Е2F. Освобождение Е2F – сигнал к переходу клетки из стадии G1 в стадию репликации ДНК. Существует негативная обратная связь между наличием и функциональной полноценностью Rb и транскрипционной активностью гена, кодирующего р16INK4а: активный Rb подавляет транскрипцию INK4a. Нарушение функции Rb и гиперэкспрессия р16INK4а коррелируют на уровне белка, наличие полноценного Rb приводит к исчезновению р16INK4а, а отсутствие Rb вызывает гиперпродукцию р16INK4а. Эти результаты получили подтверждение и на первичных дисплазиях и на карциномах шейки матки. Содержание Е7 в CINIII и инвазивных РШМ увеличено, а содержание Rb резко снижено; в подавляющем большинстве клеток РШМ Rb отсутствует [14].
Установлено, что окрашивание р16INK4а-специфическими антителами в дополнение к традиционному гистологическому анализу значительно превышает вероятность совпадения мнений гистологов при решении вопроса о стадии дисплазии. Использование р16INK4а как иммуногистохимического маркера может способствовать уменьшению ложноотрицательной и ложноположительной интерпритации биопсии, и таким образом, значительно повысить эффективность гистологического метода исследования в отношении раннего выявления РШМ [14].
Важный метод профилактики рака шейки матки — проведение тотального цитологического скрининга женского населения. Основываясь на опыте различных стран по организации скрининга рака шейки матки, предлагаются следующие рекомендации для проведения профилактических программ в России: возраст начала скрининга — 25 лет; возраст, в котором нецелесообразно продолжать скрининг — 65 лет; интервалы проведения скрининга – каждые 3 года у женщин моложе 50 лет и каждые 5 лет у женщин в возрасте 50-65 лет [9].
Тактика лечения CIN зависит от результатов клинических, кольпоскопических, морфологических методов исследования. Если при CIN I существует возможность как диспансерного наблюдения, так и деструктивного лечения, то при CIN II, CIN III проводится хирургическое лечение ввиду высокого риска прогрессирования заболевания.
Из хирургических методов лечения бесспорное преимущество имеют методы эксцизии, поскольку позволяют удалить ткань шейки матки на контролируемую глубину, а главное позволяют провести гистологическое исследование всего удаленного образца, т.е. выполнить расширенную биопсию и исключить инвазивный рак. У молодых нерожавших женщин объем удаляемой ткани должен быть минимальным. Деструктивные процедуры (лазерная вапоризация, криоабляция) могут быть проведены у женщин, планирующих беременность, у которых поражение имеет небольшие размеры, расположено на эктоцервиксе и полностью визуализируется при кольпоскопии [15].
В последние годы для лечения патологии шейки матки используется метод фотодинамической терапии, который обладает рядом преимуществ: селективная деструкция патологических участков, которая достигается как за счет преимущественного накопления фотосенсибилизатора в опухолевых и патологических тканях, так и за счет направленности светового воздействия; минимальное повреждение здоровой ткани; отсутствие резистентности и токсичности к повторным циклам; возможность многокурсового лечения и отличное заживление тканей с хорошими косметическими результатами. О.И. Трушина и соавт. (2008) проанализировали результаты фотодинамической терапии: противовирусный эффект был получен в 90,4% случаев [16].
Применение иммуномодулирующих препаратов в сочетание с деструкцией приводит к значительному улучшению состояния системы интерферона в крови. Лечение противовирусными и иммуномодулирующими препаратами может проводиться вторым этапом после деструкции, так как переход от инфицирования к дисплазии происходит при нарушенном иммунитете, что приводит к длительной персистенции инфекции и является ключевым фактором для возникновения последующего рецидива заболевания [15].
Л.И. Мальцева, А.В. Ахметзянова, Л.Н. Фаррахова, Н.А. Нигматуллина
Казанская государственная медицинская академия
Мальцева Лариса Ивановна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России, заболеваемость и смертность. — М., 2010.
2. Richart R.M. Cervical Intraepithelial neoplasia // Pathol. Ann. — 1973. — Vol. 8. — P. 301-328.
3. Reagan J.W., Seidermand I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma In situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer. — 1983. — Vol. 6. — P. 224-235.
4. Nuovo J., Melnikow J., Howell L.P. New tests for cervical cancer screening / J. Nuovo // Am. Fam. Physician. — 2001. — Vol. 64, № 5. — P.780-786.
5. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. — Geneva: WHO, 2006. — http:// www.who.int/ reproductive-health/publications/cervical_cancer_gep/text.pdf.
6. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001BethesdaSystem. Terminaligy for reporting results of cervical cytology // JAMA. — 2002. — Vol. 16. — P. 2114-2118.
7. Arbyn M., Bergeron C., Klinkhamer P. et al. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 111, № 1. — P. 167-177.
8. Ronco G., Segnan N., Giorgi-Rossi P. et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial // J. Natl. Cancer. Inst. — 2006. — Vol. 98, № 11. — P. 765-774.
9. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2012. — 192 с.
10. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 240 с.
11. Фролова И.И., Бабиченко И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов и предрака шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 19-24.
12. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М., 2004. — 179 с.
13. Narisawa-Saito M., Kiyono T. Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins // Cancer Sci. — 2007. — Vol. 98, № 10. — P. 1505-1511.
14. Omori M., Hashi A., Nakazawa K. et al. Estimation of prognoses for cervical intraepithelial neoplasia 2 by p16INK4a immunoexpression and high-risk HPV in situ hybridization signal types // Am. J. Clin. Pathol. — 2007. — Vol. 128, № 2. — P.208-217.
15. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. В помощь практикующему врачу. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 192 с.
16. Аполихина И.Н. и др. Фотодинамическая терапия у женщин с папилломавирусной инфекцией // Рос. вестн. акушер-гинеколога. — 2007. — № 1. — С. 28-34.
Вирус папилломы человека и цервикальная интраэпителиальная неоплазия: лечить или не лечить?
Роговская С.И., Короленкова Л.И. Вирус папилломы человека и цервикальная интраэпителиальная неоплазия: лечить или не лечить? // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2019. № 11 (42) — № 12 (43). URL: https://journal.gynecology.school/statyi/virus-papillomy-cheloveka-i-cervikalnaja-intrajepitelialnaja-neoplazija-lechit-ili-ne-lechit/(дата обращения: дд.мм.гггг)
Во всем мире и в частности России отмечается заметный рост частоты инфицирования ВПЧ [1, 2]. ВПЧ способен вызывать пролиферацию и малигнизацию эпителия кожи и слизистых оболочек [3]. ВПЧ разделяется на типы с низкой онкогенностью, вызывающие доброкачественные новообразования (папилломы, кондиломы и аногенитальные бородавки), и высокой онкогенностью, инициирующие рак ряда органов [4, 5]. За открытие роли ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) в возникновении некоторых видов рака, в том числе рака шейки матки (РШМ), немецкому ученому Харальду цур Хаузену присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2008 году. В настоящее время роль ВПЧ в возникновении предраковых процессов и РШМ общепризнана [6–8].
К облигатному предраку относятся тяжелые плоскоэпителиальные повреждения (high grade squamous intraepithelial lesions, HSIL) — цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), включающие CIN II (умеренную дисплазию) и CIN III (тяжелую дисплазию и преинвазивный рак — carcinoma in situ, CIS).
Онкогенный потенциал ВПЧ детерминирован хорошо изученными механизмами. Белки — продукты ранних генов ВПЧ E6 и E7 — стимулируют пролиферацию клеток, приводят к нарушению процессов апоптоза и нарушению защитных регуляторных механизмов, обеспечивающих репарацию ДНК, что способствует дестабилизации генома и появлению морфологически атипических клеток [8–10]. Изучение типов ВПЧ ВКР у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных женщин показало, что наиболее распространенные типы ВПЧ, в первую очередь 16-й типа, у ВИЧ-негативных женщин могут обладать большей способностью избегать иммунного надзора, чем другие типы [11].
Дополнительные факторы риска развития CIN на фоне ВПЧ не уточнены. Большинство исследователей рассматривают как важную причину неоплазии длительное хроническое воспаление в слизистой оболочке, вызванное различными инфекциями, повторными травмами, химическими и термическими раздражителями. Например, микоплазменная и хламидийная инфекции расцениваются как предрасполагающие факторы канцерогенеза РШМ.
Показано, что наличие внутриклеточных возбудителей способствует ко-инфициированию ВПЧ; отмечается их онкогенный синергизм; острое воспаление нередко не излечивается, переходя в хроническую фазу [12, 13]. При хроническом воспалении, синхронном с ВПЧ-инфицированием, происходят постоянный выброс про- и противовоспалительных цитокинов, накопление липидов в клетках, нарушение внутриклеточного баланса и т. п., что в итоге приводит к нестабильности генома и развитию неоплазии. На фоне хронического воспаления в эпителии накапливаются токсические продукты и появляются клетки с признаками атипии [14, 15].
Поскольку причиной РШМ объективно является длительная персистенция ВПЧ онкогенных типов, естественное течение заболевания до инвазии предусматривает многолетнюю (8–10 лет) стадию в виде интраэпителиального поражения CIN II–III/CIS, а шейка матки легко доступна для профилактических, диагностических и лечебных вмешательств, становится ясно, что специалистам предоставлена возможность не допустить развития инвазивной карциномы и излечить неопластический процесс на стадии предрака — CIN. Однако тактика не всегда понятна практическому врачу, особенно в случаях, когда обнаруживаются признаки CIN I–II, аномальные цервикальные мазки неясной степени или имеется расхождение результатов диагностических тестов.
Российские рекомендации 2017 года «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака» (письмо МЗ РФ от 02.11.2017 г.) призваны помочь клиницистам в этом [16]. Документ содержит современные рекомендации по классификации, диагностике и лечению предраковых цервикальных заболеваний, ключевые положения которых обобщены ниже.
В соответствии с обновленными клиническими рекомендациями [16], к предраковым состояниям шейки матки относят CIN, которые имеют вероятность регрессии, стабильного течения и прогрессии до следующей степени и далее до инвазивного рака в течение нескольких лет или десятилетий. При этом вероятность регрессии тем ниже, чем больше степень CIN. Чаще CIN I у молодых женщин может регрессировать вследствие спонтанной элиминации ВПЧ. Эта неоднозначность течения процесса обусловливает трудности в составлении алгоритма врачебной тактики у некоторых групп женщин при скрининге и в клинической практике.
Диагностика вируса папилломы человека и цервикальной интраэпителиальной неоплазии
В раннем выявлении предраковых состояний ключевую роль отводят скринингу. Отмечают, что он должен охватывать минимум 70% целевой популяции, чего можно добиться с помощью рассылки приглашений на обследование посредством электронной почты и мобильной связи, а также благодаря использованию технологии самозабора материала. Порядок скрининга рекомендуют следующий [16].
Целевая аудитория — женщины 21–69 лет (после этого периода жизни регулярное наблюдение прекращают при условии предыдущего адекватного скрининга и при отсутствии в течение 20 лет CIN II и более тяжелых поражений).
В возрастной группе 21–29 лет рекомендуют проводить цитологическое исследование минимум каждые 3 года.
У женщин 30–69 лет цитологическое исследование дополняют ВПЧ-тестом; при этом обследование проводят минимум каждые 5 лет.
Данная стратегия не укладывается в стандарты Приказа № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (в практике это основной документ, регламентирующий деятельность акушера-гинеколога), в соответствии с которым «мазок на онкоцитологию» следует брать ежегодно, а ВПЧ-тест и вовсе не предусмотрен в рамках ОМС в качестве скринингового метода. Клиницист может лишь посоветовать пациентке пройти комбинированное обследование за свой счет, объяснив, что это, во-первых, отвечает требованиям современных рекомендаций, во-вторых, экономически выгодно, поскольку в случае отрицательных результатов обоих тестов его достаточно проходить 1 раз в 5 лет.
При патологических мазках или выявлении персистирующей ПВИ рекомендована кольпоскопия. Однако наличие или отсутствие воспалительного процесса может существенно менять картину и делает метод достаточно субъективным. Визуальные картины зависят от этапа воспалительного процесса. Так, острый цервицит сопровождают отечность слизистой оболочки, ее гиперемия, подверженность травмированию при контакте. После обработки раствором уксусной кислоты поверхность слизистой оболочки шейки матки нередко бледнеет. При очаговом цервиците на фоне гиперемии выделяют участки с приподнятыми краями и очаговыми скоплениями мелких красных точек (именно так выглядят при кольпоскопии кольцевые петли расширенных субэпителиальных капилляров).
Хроническое воспаление практически не имеет специфической картины: отмечают локальную атрофию многослойного плоского эпителия, очаги акантоза, появление участков ацетобелого эпителия с нежной мозаикой и пунктуацией. Диффузный хронический цервицит может сопровождать крапчатость при выполнении пробы Шиллера.
Клиницисту чрезвычайно важно помнить о том, что кольпоскопическая картина хронического цервицита может демонстрировать признаки, типичные для CIN. Именно поэтому нельзя ограничиться только лечением цервицита. Оно обязательно, но далее необходимо расширить границы диагностического поиска. Следует добавлять бактериоскопическое исследование мазка с окраской по Грамму, ПЦР с верификацией облигатных патогенов (не только хламидий, гонококков и трихомонад, исследование на ВПЧ ВКР).
Воспалительному процессу под силу замаскировать многие патологические изменения шейки матки. Вследствие воспалительного процесса может отмечаться гиподиагностика по результатам традиционных цитологических мазков, так как воспалительные элементы, элементы крови способны нарушать визуализацию и трактовку препарата.
Регенераторные изменения вследствие репарации участков десквамации эпителия при воспалениях могут способствовать цитологической гипердиагностике. Именно поэтому от эффективности лечения хронического воспаления в большой степени зависят точность диагностики других цервикальных заболеваний и их дальнейшая терапия. Недооценка этого факта сопряжена с высоким риском поздней диагностики рака, а переоценка — с чрезмерной хирургической активностью и с необоснованной травматизацией шейки, порой там, где ее можно и нужно было избежать. Клиницисту приходится балансировать между этими крайностями.
Как и в случае с цитологическим исследованием, диагностическая ценность кольпоскопии зависит от ее адекватности. Последнюю определяет состояние цервикального покрова, оценку которого могут затруднить выраженное воспаление эндо- и экзоцервикса с фибриноидными наложениями, обильные гнойные выделения, резкая гиперемия (иногда с десквамацией эпителия), деформации, аномалии строения шейки матки, кровотечения и смыкание стенок влагалища над шейкой матки (например, в III триместре беременности). На информативность кольпоскопии влияет видимость зоны трансформации: если стык эпителиев не виден, нет уверенности в визуализации всех очагов неоплазии. Именно поэтому в заключении к кольпоскопии клиницисту необходимо отразить информацию об адекватности исследования, типе зоны трансформации, видимости переходной зоны — зоны стыка эпителиев —и обозначить характеристики картин [16, 17].
Особую трудность представляет ведение женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени (low grade squamous intraepithelial lesions, LSIL), которые включают в себя субклинические формы ПВИ, кондиломы и CIN I. Необходимость их деструктивного лечения дискутируется, так как без полного исследования всего аномального эпителия невозможно исключить поражение более тяжелой степени, не представленное в биоптате, при полиморфности повреждений — сосуществование неоплазий разной степени на одной шейке матки [14, 16, 18, 19]. Тактика в отношении LSIL окончательно не определена ввиду того, что после деструктивного лечения отмечается высокий процент рецидивов вследствие поверхностного воздействия на неоплазии эктоцервикса при неполном уничтожении более глубоких очагов CIN по ходу эндоцервикальных крипт [16, 18, 19].
Одновременно следует отметить, что легкие эпителиальные повреждения имеют высокую вероятность спонтанной элиминации — до 90%, а CIN I регрессирует в 60% случаев. В связи с этим для молодых женщин с LSIL, в том числе с CIN I, принята консервативная тактика введения в течение 18–24 месяцев. Представляется оправданным применение при LSIL средств, способствующих регрессу поражений [9, 10, 20–25]. К сожалению, специфические лекарственные средства, гарантированно и полностью элиминирующие ВПЧ и способствующие регрессии дисплазии, на сегодняшний день не созданы. При изучении состояния иммунной системы у женщин, страдающих ПВИ, многими авторами выявлены нарушения различных ее звеньев, а также высокая вероятность сопутствующего хронического воспалительного процесса. Это свидетельствует о целесообразности поиска противовирусных, иммуномодулирующих и противовоспалительных средств, способствующих коррекции иммунной системы и регрессу ПВИ.
Так, в литературе широко представлен опыт применения при ПВИ цидофовира, имиквимода, индол-3-карбинола, а также иммуномодуляторов для местного и системного применения [9, 15, 24, 26]. Среди них интерес представляют недавно созданные средства: гель вагинальный ДефлаГин, дииндолилметан, топические иммуномодуляторы типа Суперлимф и иммуномодуляторы системного действия. Следует отметить, что, несмотря на патогенетическую оправданность и продемонстрированную в исследованиях типа «случай — контроль» эффективность использования некоторых противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, данные с высоким уровнем доказательности пока не представлены.
Важно следовать стандартной тактике и понимать, что при HSIL — CIN II–III/CIS применение противовирусных и иммуномодулирующих средств возможно лишь в дополнение к эксцизионному вмешательству (петлевой эксцизии зоны трансформации или конизации) в комбинированном лечении, но не в качестве монотерапии.
Комбинацию с хирургическим методом лечения следует применить также у больных с CIN I по истечении 18–24 месяцев неэффективного консервативного ведения и у пациенток старше 35 лет.
В качестве дополнения к хирургическому лечению у женщин с CIN можно использовать препарат с наибольшей доказательной базой инозин пранобекс, обладающий противовирусным и иммуномодулирующим свойствами [22]. На территории РФ зарегистрированы два бренда. Гроприносин под торговым наименованием является из двух дженериков эталонным референтным препаратом, согласно Реестру лекарственных средств. Референтный препарат — термин, введенный в 2015 году в качестве замены «оригинальному лекарственному препарату» или «препарату сравнения».
Иммуномодулирующее действие инозина пранобекса обусловлено увеличением продукции интерлейкинов, усилением пролиферации Тхелперов, стимуляцией хемотаксической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток, а также подавлением репликации ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомами клетки и изменения их стереохимического строения. В исследовании Y. You и соавт. продемонстрировано, что инозин пранобекс позволяет уменьшить/прекратить вирусовыделение в очаге инфекции, улучшить заживление и увеличить безрецидивный промежуток [22].
Одна из таких работ проведена на базе Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова (Москва) [18]. Гроприносин был испытан в комплексной терапии 72 женщин, инфицированных ВПЧ ВКП, с гистологически подтвержденным поражением типа LSIL. Пациенток распределили на две равные группы: представительницам первой проводили хирургическое лечение и назначали указанный препарат, во второй ограничивались только оперативным вмешательством.
В качестве хирургического метода применена лазерная деструкция (выполняли на 5–9й день менструального цикла при условии полной кольпоскопической визуализации зоны трансформации). Инозин пранобекс назначали за 10–14 дней до деструкции в дозе 1000 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней. Курс повторяли еще в течение 10–14 дней после операции.
Согласно результатам исследования, у получавших комбинированное лечение эпителизация шейки матки протекала быстрее, через 6 месяцев зарегистрировано отсутствие ВПЧ в очаге поражения (по данным ПЦРконтроля). Клиническое излечение (по результатам цитологического и кольпоскопического исследований) отметили у 92% пациенток после комбинированного и у 78% после хирургического лечения.
Еще в одном российском наблюдении 2016 года (n = 62) оценили эффективность комплексного подхода с использованием деструктивных методов лечения и инозина пранобекса у больных CIN I, что любопытно, с учетом соблюдения или несоблюдения врачебных рекомендаций относительно приема иммуномодулятора [21]. Всем участницам выполнили аргоноплазменную коагуляцию шейки матки, а также назначили 10дневные курсы инозина пранобекса за 2 недели до абляции и через 2 недели после нее.
«Норма» по результатам цитологического и кольпоскопического исследований через 3 и 6 месяцев выявлена у 97,5% и 86,4% принимавших инозин пранобекс согласно предписанным рекомендациям и отступивших от них. Выделение вируса из очага поражения в первые 2 месяца после лечения прекратилось у 92,5% и 63,6% пролеченных. Частота рецидивов атипических изменений за исследуемый период (6 месяцев) — 2,5% и 13,6%.
Таким образом, инозин пранобекс можно применять в составе комбинированного лечения (как дополнение к хирургическому вмешательству) для улучшения его результатов, уменьшения вероятности неизлеченности и рецидивов. Российские клинические рекомендации 2017 года такое назначение считают допустимым.
Инозин пранобекс при герпес-вирусной инфекции, согласно недавнему крупному исследованию в Китае, был так же эффективен, как и ацикловир, но более значительно снижал частоту рецидивов генитального герпеса [22].
Опубликованы еще несколько исследований опыта применения инозина пранобекса. Метаанализ результатов клинических исследований, посвященных лечению ВПЧ, позволяет констатировать целесообразность применения инозина пранобекса в данной группе пациенток, хотя многие из анализируемых клинических испытаний не отвечают требованиям доказательной медицины, так как не являются двойными слепыми плацебо-контролируемыми.
Лечить или выжидать?
В упоминаемом выше российском документе 2017 года [16] также нашла отражение лечебная тактика при доброкачественных и предраковых состояниях шейки матки. При истинной эрозии необходима патогенетическая терапия, то есть устранение причины, вызвавшей десквамацию эпителия (воспаления, травмы, возрастных атрофических процессов слизистой оболочки). Неосложненный эктропион шейки матки, эктопия цилиндрического эпителия лечения не требуют. Необоснованная деструкция, которой «грешат» российские клиницисты, в случае неоплазии не предупредит развитие неопластического процесса в скрытой части канала и может затруднить диагностику [16]. При лейкоплакии шейки матки вначале необходимо устранить сопутствующий воспалительный процесс, после чего исключить CIN.
В документе подчеркивают, что лейкоплакию отличает упорное, рефрактерное к терапии течение, в связи с чем при этом типе поражения оптимально избрать наблюдательную тактику, но предварительно провести гистологическое исследование для исключения CIN.
У молодых женщин с LSIL (с признаками ВПЧ-инфекции, койлоцитозом, CIN I), а также с CIN II при условии негативного результата теста на онкобелок р16 и удовлетворительного результата кольпоскопии с визуализацией всей зоны трансформации возможна наблюдательная тактика с повторением цитологического исследования через 6, 12, 24 месяца.
При сохранении CIN I более 2 лет от выжидательной тактики переходят к хирургическому лечению, в основном посредством эксцизии; деструкция возможна, только если видна вся зона трансформации с переходной зоной, возраст женщины менее 35 лет, аномалии в мазках из эндоцервикса отсутствуют и риск поражения эндоцервикальных крипт минимален.
При персистенции CIN II предпочтительна эксцизия, даже если пациентка очень молода. При HSIL (CIN II и положительном тесте на онкобелок р16, а также при CIN III) независимо от возраста пациентки лечение начинают без промедлений: методом выбора служит петлевая эксцизия.
В целом, к хирургическим методам лечения предрака относят:
– абляцию — разрушение пораженного участка эпителия шейки матки путем электро-, радио-, лазерной и криодеструкции;
– эксцизию — иссечение аномальной ткани тонкими проволочными петлями различных размеров и форм с захватом части цервикального канала разной глубины.
К абляции прибегают строго при соблюдении следующих условий:
– отсутствуют подозрения на CIN II, CIN III, CIS, инвазивный рак;
– зона трансформации видна полностью;
– нет признаков поражения эктоцервикальных желез;
– отсутствуют данные о вовлеченности эндоцервикса в патологический процесс;
-ранее не проводили хирургическое лечение шейки матки;
-нет расхождений между результатами цитологического, гистологического и кольпоскопического исследований.
Заключение
Предраковые цервикальные интраэпителиальные поражения шейки матки инициированы и ассоциированы с персистенцией ВПЧ высокого канцерогенного риска, и ВПЧ-тест является важным инструментом скрининга и ранней диагностики неопластического процесса. Сопутствующее хроническое и острое воспаление становится ко-фактором персистенции ВПЧ и затрудняет цитологическую и кольпоскопическую диагностику CIN. Информативность кольпоскопии зависит от видимости переходной зоны: отсутствие видимости зоны стыка эпителиев уменьшает точность диагностики степени CIN в биоптатах эктоцервикса.
В связи с высокой вероятностью регрессии LSIL у молодых женщин с первым типом зоны трансформации возможно наблюдение в течение 18–24 месяцев. При консервативном введении пациенток с LSIL и при комбинированном лечении женщин с CIN в дополнение к хирургическим методам возможно использование противовирусных и иммуномодулирующих средств для уменьшения рисков сохранения вирусной нагрузки, неизлеченности и рецидивов