что такое ин ситу в онкологии
Материалы конгрессов и конференций
VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
ЛЕЧЕНИЕ ПРОТОКОВОГО РАКА IN SITU МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В.В. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Благодаря развитию маммографической техники и внедрению маммографического скрининга значительно возросла частота выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм рака молочной железы (РМЖ), так и карцином in situ (CIS). По данным мировой литературы, в настоящее время CIS составляет 20-40% от всех вновь выявляемых случаев РМЖ.
В 1908 г. Cornil описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками, ограниченными эпителием протоков, а Cheatle и Cutler одними из первых предположили, что карцинома in situ является формой рака, представленного изначально пулом злокачественных клеток, ограниченных эпителием, не вовлекающих в процесс базальную мембрану, но потенциально способных к инвазии. Термин CIS молочной железы объединяет два типа заболевания, имеющих различную биологию, отличающихся риском развития инвазивного рака и методами лечения: протоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ-DCIS) и дольковая карцинома in situ (lobular carcinoma in situ-LCIS). Наиболее часто диагностируют DCIS.
С морфологической точки зрения DCIS сравнительно гетерогенное заболевание. В основе большинства ее классификаций лежит морфологическая структура опухоли, что позволяет выделить два основные типа DCIS – комедо и некомедо DCIS. Такое разделение, с одной стороны, связано с диаметрально противоположной прогностической значимостью этих типов DCIS, а, с другой стороны, определено схожестью некоторых морфологических маркеров некомедо форм DCIS. Последние представлены криброзной, папиллярной, микропапиллярной, солидной и “цепляющейся” формами протокового рака.
Данная классификация, хотя и удобна для клиницистов, так как четко отграничивает прогностически благоприятные (некомедо) и неблагоприятные (комедо) формы DCIS, является чрезвычайно упрощенной, так как не полностью отражает биологические особенности роста внутрипротоковых карцином in situ и не учитывает пограничные формы DCIS.
Для того чтобы преодолеть недостатки традиционной гистологической классификации, в последнее десятилетие предложено множество альтернативных классификаций, в основе которых лежат такие факторы, как упомянутая выше степень злокачественности (основанная на морфологии клеточного ядра, Nuclear grade I, II, III) и наличие комедо-некроза. Используя комбинацию данных факторов, Lagios, Silverstein с соавт. предложили выделить при DCIS три степени гистологической злокачественности: высокую (ВСГЗ), промежуточную (ПСГЗ) и низкую степени (НСГЗ).
Наиболее эффективным методом лечения карциномы in situ по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Мастэктомия приводит практически к 100% излечению от заболевания. На данный момент нет убедительных крупных рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность мастэктомии и органосохраняющих операций, тем не менее, первая остается “стандартом”, с которым сравнивают остальные методы лечения. Однако в последние два десятилетия большинство больных даже с инвазивной карциномой при определенных показаниях подвергаются органосохраняющему (консервативному) лечению, поэтому рутинное использование мастэктомии у больных с DCIS в настоящее время дискутабельно.
Органосохраняющее лечение. Первоначальным результатом широкого применения сохранных операций (в сочетании с лучевой терапией или без таковой) при DCIS стал значительный рост частоты развития местных рецидивов. Показатель рецидивирования возрос с 1-2% после мастэктомии до 30-50% после органосохраняющего лечения. Полученные данные заставили исследователей искать факторы риска, влияющие на частоту развития рецидивов.
При мультивариантном анализе Fisher с соавт. (1999 г.) определили статистически значимые признаки: гистологическая степень злокачественности, размер опухоли и ширина краев резекции. Silverstein, проанализировав данные по лечению DCIS, отметил значительные отличия в показателях местного рецидивирования в зависимости от степени гистологической злокачественности. Частота рецидивов в течение 84 мес. наблюдения при ВСГЗ, ПСГЗ и НСГЗ составила 41%, 16% и 0% соответственно. По данным Lagios с соавт., увеличение размера опухоли с 15 мм до 40 мм сопровождается удвоением количества рецидивов (25,5% и 57% соответственно), а увеличение ширины краев резекции от 1 мм до 10 мм наоборот приводит к снижению частоты местного рецидивирования практически в 5 раз (от 42% до 8,3%). Silverstein утверждает, что при достаточной ширине резекции (10 мм и более) размер опухоли и степень гистологической злокачественности практически не влияют на частоту развития местного рецидива.
Большинство рецидивов возникает либо в области резекции, либо в непосредственной близости от нее, что говорит о неадекватности хирургического вмешательства (недостаточно широком иссечении опухоли). Однако для достижения адекватной хирургической резекции молочной железы весьма сложно точно определить как истинную распространенность опухоли по протокам, так и необходимую ширину резекции. Еще R. Holland с помощью морфологических исследований показал, что протоковые карциномы in situ почти всегда уницентричные по генезу (т.е. вовлекают в процесс только один проток), но часто мультифокальные (так как множественные фокусы извитого протока попадают в микроскопический срез в одном сегменте молочной железы). Поэтому размеры очагов часто больше, чем ожидают, и они, как правило, распространяются за границы маммографически определяемых микрокальцинатов. В частности R. Holland (1984) отметил, что в 40% случаев микроскопические и рентгенологические размеры DCIS отличаются более чем на 2 см. Неточная ориентировка хирурга на рентгено-маммографические заключения отчасти объясняет высокую частоту местного рецидивирования при сверхэкономных операциях. Остатки внутрипротоковой карциномы in situ являются основным источником рецидивов, а в случае микроинвазии – регионарных метастазов.
Для того чтобы избежать появления рецидива и произвести своевременную “спасительную” повторную резекцию или даже мастэктомию, необходимо сфокусировать внимание на тщательном морфологическом исследовании краев хирургической резекции, так как “чистые” хирургические края – один из основных критериев органосохраняющего лечения DCIS. Кроме того, широкое распространение нашел рентгенологический метод исследования операционного материала, служащий для немедленного решения вопроса о расширении объема операции в случае обнаружения микрокальцинатов в операционном материале по краю резекции (при последующем срочном морфологическом подтверждении наличия остатков опухоли). С этой же целью часто производится постэксцизионная маммография.
Таким образом, такие факторы как степень злокачественности, наличие комедо-некроза, размер опухоли и ширина краев резекции являются важными прогностическими факторами риска развития местного рецидива у больных, подвергшихся органосохраняющему лечению по поводу DCIS. Silverstein и Lagios, используя данные признаки в комплексе, попытались определить группы риска развития местных рецидивов. В результате исследователями предложен Ван Наэский прогностический индекс (Van Nuys Prognostic Index, ВНПИ). В основе ВНПИ лежит 3-балльная градация каждого из вышеперечисленных признаков: 1 – лучший прогноз, 3 – худший. Прогностический индекс равен сумме баллов, полученных при оценке размера опухоли, ширины краев резекции и морфологическом исследовании опухоли. Согласно данной градации, в каждом отдельном случае может быть получено от 3 до 9 баллов. При 3-4 баллах частота местного рецидивирования низкая (I), при 5-7 – умеренная (II), а при 8-9 баллах – высокая (III). Исследование выявило, что показатели безрецидивной выживаемости в каждой из этих групп статистически значимо отличаются друг от друга.
Подмышечная лимфаденэктомия. Подмышечная лимфаденэктомия у больных с DCIS, как правило, не производится, так как количество оккультных инвазивных карцином, сопровождающихся метастазированием в аксиллярные лимфатические узлы, не превышает 1-3%. Больным, которым производится мастэктомия, в последнее время выполняется биопсия сторожевых узлов (sentinel node biopsy). Для идентификации этих узлов используют радиоизотопные щупы, фиксирующие накопление введенных рядом с опухолью радиофармпрепаратов (вместе с красителем blue dye для визуализации их точного расположения).
Лучевая терапия (ЛТ). Результаты исследований по оценке эффективности послеоперационной лучевой терапии больных с DCIS, полученные в настоящее время, весьма противоречивые.
Однако приблизительно для 30-40% больных с протоковой карциномой in situ, которым выполняются органосохраняющие операции, последующая ЛТ, как и мастэктомия, является избыточным лечением. Поэтому в ряде работ делается акцент на тщательном подборе больных, у которых вероятность дополнительного положительного эффекта ЛТ высокая.
Lagios с соавт. в своем исследовании попытался оценить эффективность ЛТ при DCIS с учетом факторов риска развития местных рецидивов. Отмечена высокая эффективность ЛТ при DCIS высокой степени гистологической злокачественности, но не обнаружено никакого преимущества ЛТ при низкой степени гистологической злокачественности. Кроме того, отмечено, что риск развития рецидива при DCIS высокой степени гистологической злокачественности увеличивается пропорционально увеличению объема опухоли, однако проведение ЛТ практически не влияет на показатели безрецидивной выживаемости, за исключением случаев, когда размер опухоли не превышает 15 мм.
В работе Lagios анализ влияния ширины хирургических краев на показатели безрецидивной выживаемости не показал статистически значимых отличий в группах с послеоперационной ЛТ и без нее. Частота местных рецидивов при ширине хирургического края 10 мм или более составила 4,5% без ЛТ и 5% в группе с ЛТ. ЛТ оказала положительный эффект только в группе больных с DCIS высокой степени гистологической злокачественности с шириной края 10 мм и 1-9 мм (частота рецидивов 0% и 29% соответственно против 8,3 % и 40,5% без ЛТ). При ширине края менее 1 мм ЛТ не имела преимущества перед обычной резекцией опухоли. При DCIS низкой и промежуточной степеней гистологической злокачественности ЛТ не оказала положительного эффекта вне зависимости от ширины хирургических краев.
Применение Ван Наэского прогностического индекса послужило основой для разработки алгоритма лечения, в т.ч. лучевой терапии протоковой карциномы in situ. Проанализированы результаты лечения трех групп риска развития местных рецидивов. В группе низкого риска рецидива (3-4 балла) ЛТ не оказала статистически значимого эффекта. В группе умеренного риска рецидива (5-7 баллов) при проведении ЛТ отмечено снижение частоты местных рецидивов на 13%. Наибольшее преимущество ЛТ зарегистрировано в группе высокого риска рецидива (8-9 баллов). Однако в последнем случае частота развития местных рецидивов была крайне высокой вне зависимости от того, проводилась ЛТ или нет.
Исходя из полученных результатов, были даны рекомендации по лечению DCIS. При суммарном индексе в 8-9 баллов, учитывая высокую степень риска развития местных рецидивов (более 60% за 5 лет), рекомендовано выполнять мастэктомию. При индексе в 5-7 баллов необходима широкая резекция с послеоперационной ЛТ, а при индексе в 3-4 балла достаточно секторальной резекции молочной железы.
Таким образом, показания к проведению послеоперационной ЛТ должны быть основаны на тщательном определении факторов риска местного рецидива заболевания.
Адъювантная лекарственная терапия. Адъювантная цитотоксическая терапия у больных с DCIS не проводится. Иначе дело обстоит с гормональным лечением. Рандомизированные клинические испытания, проведенные B. Fisher в проекте NSABP показали, что назначение тамоксифена в дозе 20 мг/сут. в течение 5 лет больным с DCIS, подвергшимся органосохраняющему лечению и ЛТ, снижает частоту инвазивных рецидивов в той же молочной железе. Кроме того, гормонотерапия существенно снижает частоту как инвазивных, так и неинвазивных рецидивов в контралатеральной молочной железе. Тамоксифен улучшает показатели безрецидивной выживаемости вне зависимости от состояния краев резекции и наличия комедо-типа некроза. Однако на показатели общей выживаемости назначение препарата не влияет.
Использовать ли тамоксифен рутинно у всех больных с DCIS или применять его только при рецептороположительных опухолях, пока не ясно. На данный момент нет достаточных данных со статистически значимым эффектом лечения тамоксифеном. В настоящее время исследуется эффективность селективных модуляторов рецепторов эстрогенов при лечении DCIS (ралоксифен).
Лечение больных с рецидивами после органосохраняющего лечения. При инвазивном рецидиве лечение соответствует лечению инвазивного РМЖ аналогичной стадии. Лечение неинвазивного рецидива зависит от первоначального лечения. Если больная подвергалась только локальному иссечению, то методами выбора являются реэксцизия, реэксцизия и ЛТ или мастэктомия. У некоторых больных можно производить повторные попытки локального иссечения опухоли. Если же проводилась лучевая терапия, то при наступлении рецидива, как правило, выполняется мастэктомия.
Рак ин ситу шейки матки
Рак шейки матки — это злокачественное новообразование, причиной которого являются вирусы папилломы человека серотипов 16, 18, 33 и 35. В Российской Федерации новые случаи заболевания выявляют в 16,2 случаев на 100 тысяч населения в год. Смертность от этого вида опухоли составляет 10,1 на 100 000 человек в год. Организация цитологического скрининга позволила онкологам Юсуповской больницы существенно снизить заболеваемость и смертность от рака in situ шейки матки.
В клинике онкологии созданы все условия для лечения пациенток, у которых выявлен рак и карцинома ин ситу шейки матки:
Тяжёлые случаи рака шейки матки обсуждают на заседании Экспертного Совета, в работе которого принимают участие профессора и врачи высшей категории. Ведущие специалисты в области онкологии женской репродуктивной системы коллегиально вырабатывают тактику ведения пациентов. Медицинский персонал внимательно относится к пожеланиям пациентов и их родственников.
Причины
Среди онкологических заболеваний у молодых женщин рак шейки матки имеет самые высокие показатели смертности. Данное заболевание вылечивается полностью при выявлении на ранних стадиях. Скрининг карциномы шейки матки in situ включает в себя проведение Пап-теста (анализ Папаниколау), который показывает изменения в шейке матки и позволяет исключить наличие папиллома вируса человека.
Чаще всего раку шейки матки подвержены женщины в возрасте 40 – 55 лет. На развитие рака шейки ин ситу матки могут влиять следующие факторы:
Выявление и устранение факторов риска развития шейки матки способствует профилактике заболевания. Ученые выделяют несколько особенностей развития рака ин ситу шейки матки. Рак in situ не имеет сосудов, что ограничивает рост новообразования. Аномальные клетки возникают с той же скоростью, с какой погибают. По этой причине размеры опухоли не увеличиваются. Рак in situ поражает многослойный плоский эпителий влагалищной части шейки матки.
Симптомы
Карцинома ин ситу шейки матки протекает бессимптомно. Раковые клетки выявляют во время цитологического исследования соскоба с шейки матки, который выполняют при профилактическом осмотре. В дальнейшем могут возникнуть следующие симптомы:
При прогрессировании заболевания появляются отёки нижних конечностей, наружных половых органов, нарушение работы мочевого пузыря и кишечника, задержка мочи. При поражении лимфоузлов может развиться отёк нижней конечности с одной стороны. Развиваются общие признаки опухолевого процесса в организме: потеря веса, головокружение, общая слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела.
Диагностика
Методом ранней диагностики карциномы шейки матки ин ситу является Пап-тест. Если исследование показывает минимальные изменения CIN1, женщину наблюдают гинекологи. Чаще всего это состояние проходит без лечения. Если же показатель Пап-теста CIN2 или CIN3. Проводится дальнейшая диагностика.
Также рак in situ шейки матки может быть выявлен при гинекологическом осмотре. Если гинеколог замечает специфические изменения в шейке матки, у пациентки берут биопсию и проводят гистологическое исследование. При подтверждении гистологами наличия раковых клеток, пациентке проводят дальнейшую диагностику. Для начала врачи клиники онкологии определяют степень распространения рака, для чего проводят ультразвуковое исследование и магнитно-резонансную томографию тазовой области. При наличии подозрения на метастазирование заболевания, по коллегиальному решению онкологов пациентке проводится компьютерная томография всего тела, либо ПЭТ-КТ. В Юсуповской больнице данные исследования выполняются с помощью аппаратуры последнего поколения.
Для того чтобы своевременно установить диагноз карцинома ин ситу шейки матки, провести своевременное лечение, улучшающее прогноз, онкологи-гинекологи применяют следующий диагностический алгоритм:
При отсутствии видимой патологии с шейки матки обязательно берут соскоб для цитологического исследования. Забор материала производится со всей поверхности шейки матки и из шеечного канала. В связи с тем, что рак чаще всего развивается в месте соединения плоского эпителия шейки матки с цилиндрическим эпителием цервикального канала, по периметру маточного зева, соскоб для забора материала обязательно включает эту область и эпителий шеечного канала. Принципиальное значение при этом имеет использование врачами Юсуповской больницы специального инструмента, который гарантирует взятие материала со всех указанных зон и обеспечивает информативность препарата. Врачи клиники онкологи не используют приспособленные инструменты и средства, поскольку это приводит к снижению эффективности скрининга, вплоть до нулевых результатов.
Морфологи Юсуповской больницы используют новую технологию приготовления цитологических препаратов, так называемую жидкостную цитологию. Важной технологической особенностью метода, которая улучшает качество исследования, является то, что забор исследуемого материала производят в специальный стабилизирующий раствор. Он обеспечивает его сохранность без разрушения и потери клеток. При этом клеточный материал сохраняет свои иммуноцитохимические и морфологические свойства.
Иммуноцитохимическое определение экспрессии р16 на мазках, приготовленных при помощи жидкостной цитологии, позволяет достоверно оценивать потенциал дисплазии в отношении развития рака шейки матки и выбирать более консервативную или более агрессивную тактику лечения, уточнять заключения цитолога, во многих случаях обоснованно отказаться от биопсии.
Лечение
Карцинома шейки матки in situ считается самой ранней формой рака, но врачи иногда рассматривают данную опухоль в качестве предракового состояния. Это связано с тем, что атипичные клетки при раке ин ситу обнаруживаются только в поверхностном слое шейки матки и не распространяются на глубокие ткани.
Лечение карциномы рака шейки матки in situ аналогично другим предраковым состояниям. Онкологи Юсуповской больницы применяют криохирургию, лазерную хирургию, процедуры криоконизация и петлевой электроэксцизии. Обычно при аденокарциноме in situ выполняют гистерэктомию. Конизацию шейки матки проводят у тех женщин, которые планируют беременность. За пациенткой устанавливают пристальное наблюдение, а иссеченный образец ткани должен иметь «чистые» края. Гистерэктомию выполняют пациенткам, которые больше не планируют беременность. Одним из вариантов лечения рака шейки матки in situ является обычная гистерэктомия.
Предопухолевые изменения могут возникать вновь во влагалище или шейке матки, поэтому так важно врачебное наблюдение. Оно включает в себя регулярный влагалищный осмотр с взятием мазков на онкоцитологию и, в некоторых случаях, кольпоскопию. Выбор тактики лечения во многом зависит от индивидуальных особенностей организма женщины и от результатов диагностики.
Если у женщины выявлен рак ин ситу шейки матки, прогноз хороший при адекватном своевременном лечении. По этой причине женщинам следует регулярно посещать гинеколога и проходить комплексное обследование всего организма. При наличии факторов риска необходимо их устранить. Не менее важен и образ жизни. Риск развития карциномы шейки матки снижен у женщин, которые имеют отношения с постоянным половым партнёром, применяют барьерные методы контрацепции, занимаются спортом и не имеют вредных привычек. Для того чтобы записаться на приём к онкологу-гинекологу, звоните по телефону контакт центра Юсуповской больницы в любое удобное вам время.
Рак in situ — причины появления, лечение и диагностика
Рак in situ (cancer, carcinoma in situ) переводится «на месте» — это начальная стадия развития злокачественной опухоли (карциномы), при этом патологический процесс ограничивается только поверхностным эпителием, не распространяется вглубь тканей. Растет карцинома медленно, так как в такой зоне раковые клетки размножаются и гибнут с одинаковой скоростью, и опухоль набирает клеточную массу не так стремительно.
Диагностирование этого вида рака на ранней стадии представляется сложным в связи с тем, что карцинома in situ клинически себя не проявляет: ограниченная поверхностным слоем ткани, она не вызывает болевой синдром; отсутствует гематогенное и лимфогенное метастазирование. Рак in situ много лет может себя никак не проявлять. Чаще всего его выявляют случайно в ходе обследования в связи с другими патологическими процессами. Карциному in situ относят к самым благоприятным злокачественным процессам; он либо самостоятельно, либо как следствие лечения регрессирует.
Рак in situ — диагностика и лечение
Причины появления рака in situ неизвестны. Считается, что рак in situ провоцируется хроническими вирусными инфекциями (например, вирус папилломы человека может быть причиной дисплазии и рака in situ шейки матки), радиационным излучением, курением (может спровоцировать лейкоплакию и рак in situ в ротовой полости и на губах), гормональными нарушениями, наследственной предрасположенностью, длительным контактом с производственными канцерогенными веществами.
Рак in situ считают самой благоприятной стадией рака любой локализации, так как рак in situ распространяется вглубь тканей, метастазирование отсутствует. К сожалению, диагностировать рак in situ сложно из-за отсутствия симптомов и малых размеров опухоли. Однако, благодаря целенаправленному обследованию пациентов группы риска с применением современных методов диагностики с каждым годом возрастает количество пациентов с диагностированным раком на ранних стадиях.
Медицинский центр ООО «Эдис Мед Ко» располагает высококвалифицированными специалистами, которые выполнят весь необходимый объем исследований и проведут эффективный комплекс лечебных мероприятий. Только в медицинском центре ООО «Эдис Мед Ко» применяется уникальное сочетание фотодинамической терапии с омелотерапией — авторский метод профессора-онколога Лаптева Владимира Петровича.
Смотрите также другие научные статьи:
Карцинома in situ мочевого пузыря
© И. А. Корнеев, Д. Б. Батмаев
Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова
Карцинома in situ мочевого пузыря — это распространенное заболевание с вариабельным клиническим течением и прогнозом. Продолжают развиваться методы диагностики, лечебные подходы и режим динамического наблюдения после лечения стандартизированы.
Ключевые слова: карцинома in situ; мочевой пузырь; диагностика; лечение.
Введение
Несмотря на то что рак мочевого пузыря является широко распространенным заболеванием, проблема карциномы in situ, которая встречается у 5–10 % пациентов с поверхностными формами этого заболевания, изучена недостаточно полно. Известно, что поверхностные формы рака мочевого пузыря в основном представлены высокодифференцированными, прогностически благоприятными новообразованиями, однако карцинома in situ имеет высокий потенциал злокачественного роста и прогрессирует чаще (54 %), чем новообразования категории Та и Т1 [13] (level 2).
Макроскопически карцинома in situ может быть не различима при цистоскопии и ее нередко принимают за воспалительные изменения уротелия. Она часто развивается мультифокально, в том числе и в верхних мочевых путях, мочеиспускательном канале и протоках предстательной железы [15]. Принято выделять три типа карциномы in situ [14]: 1) первичную, без предшествующих или сопутствующих папиллярных опухолей мочевого пузыря, 2) вторичную, которую выявляют при диспансерном наблюдении в связи с ранее выявленной папиллярной опухолью мочевого пузыря и 3) сопутствующую, обнаруженную одновременно с папиллярным новообразованием мочевого пузыря.
Классификация
Наибольшее распространение получила классификация по системе TNM, предложенная Международным противораковым союзом и принятая в большинстве стран мира в редакции 2009 г. Карцинома in situ обозначена категорией Tis: Carcinoma in situ.
В 1998 г. консенсус между ВОЗ и Международным обществом урологических патологов предложил следующее описание карциномы in situ [8]: «Новообразование характеризуется наличием клеток с большими, неправильной формы и с повышенным содержанием хроматина ядрами, которые могут встречаться как на всем протяжении всей толщи эпителия, так и на ее части». Часто наблюдается митотическая активность. Категория карцинома in situ в настоящее время включает в себя поражения эпителия, которые ранее описывали как выраженную атипию или дисплазию тяжелой степени. Несмотря на разнообразие морфологических форм карциномы in situ, в ней не выделяют различные степени дифференцировки.
Диагностика
Диагностика карциномы in situ в большинстве случаев построена на комбинировании цистоскопии, цитологического исследования мочи и множественных биопсий мочевого пузыря [12]. Окончательная верификация диагноза производится по результатам гистологического заключения биоптатов. При стандартной цистоскопии в белом свете карцинома in situ обычно представлена бархатистыми красными образованиями, однако более чем у половины больных может быть и невидим вообще [25]. Флуоресцентная цистоскопия с использованием 5-АЛК позволяет выявить незаметные при стандартном освещении образования, подозрительные на карциному in situ в 95 % случаев [7]. Перспективным методом диагностики является оптико-когерентная томография [4].
Несмотря на то что карцинома in situ представляет собой низкодифференцированную опухоль, в 22 –30 % случаев могут наблюдаться разногласия в интерпретации операционных биоптатов патологоанатомами [20]. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет диагностировать рак in situ с чувствительностью и специфичностью, превышающими 90 % [3]. В последнее время появились сообщения о диагностической ценности в выявлении карциномы in situ новых маркеров рака мочевого пузыря — NMP22, Immunocyt, BTA stat, теломеразы, UroVysion, HA-HAase, BLCA-4, однако их специфичность невысока [9]. Анализ пролиферативной активности клеток осадка мочи также позволяет диагностировать поверхностные карциномы мочевого пузыря.
В тех случаях, когда низкодифференцированные клетки рака мочевого пузыря выявляют при цитологическом исследовании, а по результатам исследования резецированных фрагментов простатического отдела уретры и стенок мочевого пузыря опухоль не обнаружена, следует предполагать наличие карциномы in situ мочевых путей [22]. Для подтверждения диагноза следует получить порции мочи раздельно после катетеризации правого и левого мочеточника.
Рекомендации
Целесообразно проводить флуоресцентную цистоскопию ввиду ее более высокой специфичности по сравнению с цистоскопией в белом свете [1]. Следует выполнить биопсию всех подозрительных участков в мочевом пузыре. У больных с карциномой in situ и сопутствующими низкодифференцированными папиллярными опухолями Та и Т1 рекомендовано выполнять повторную ТУР. Выявление опухолевых клеток при цитологическом исследовании является показанием к проведению рандомизированной биопсии мочевого пузыря и простатического отдела уретры с использованием диаграммы мочевого пузыря. Правильная интерпретация результатов патологоанатомического исследования подразумевает раздельное направление патологоанатому в изолированных и соответствующим образом маркированных контейнерах [17]. Методом выбора для диагностики карциномы in situ мочевого пузыря является цитологическое исследование мочи до тех пор, пока не будет выполнено исследование смыва со стенок мочевого пузыря при цистоскопии.
Лечение
Если карцинома in situ сопровождает инвазивную опухоль мочевого пузыря, то лечение проводится в соответствии с тактикой, которая выбрана в связи с наличием инвазивной опухоли. Если карцинома in situ наблюдается при наличии опухоли Та или Т1, необходимо выполнить ТУР этих новообразований для уточнения стадии. В настоящее время не произведено рандомизированных исследований и не существует консенсуса о том, следует ли в этих случаях дальше лечить пациентов консервативно при помощи внутрипузырных инстилляций или использовать более агрессивный подход и произвести радикальную цистэктомию [24]. Специфичная для опухоли выживаемость после цистэктомии, выполненной по поводу карциномы in situ, высока, однако, такое лечение является избыточным для 40–50 % больных. Лучевую терапию не применяют [14].
Эффективность внутрипузырной терапии химиопрепаратами варьирует от 38 % до 53 %, что существенно ниже, чем эффективность внутрипузырного применения вакцины БЦЖ (72–93 %) [10]. Стандартный индукционный курс БЦЖ состоит из 6 еженедельных инстилляций, однако, у 40–60 % больных требуется проведение повторного курса [6]. Эффект от терапии должен быть достигнут в течение 3–6 месяцев. Сравнительные исследования применения монотерапии БЦЖ и комбинации БЦЖ с химиопрепаратами, в частности с митомицином С, не показали преимуществ комбинированного подхода [11]. Установлено, что у больных с карциномой in situ применение БЦЖ снижает риск прогрессирования на 35 % по сравнению с использованием химиопрепаратов или иммунотерапии [2]. Если через 6 месяцев консервативного лечения излечения не наступило, показана радикальная цистэктомия, так как установлено, что отсутствие ответа на БЦЖ-терапию является прогностически неблагоприятным фактором [21].
Токсичность БЦЖ
Несмотря на то что по сравнению с химиотерапевтическими средствами вакцина БЦЖ сопровождается более выраженными побочными эффектами, опыт, накопленный в настоящее время, позволяет минимизировать риски, и серьезные реакции наблюдают менее, чем в 5 % случаев [16].
Лечение при неудачной БЦЖ-терапии
Большинству пациентов, у которых не получилось добиться эффекта при помощи БЦЖ-терапии, выполняют радикальную цистэктомию. Если радикальное хирургическое вмешательство невозможно, используют консервативный подход: валрубицин [23], интерферон-альфа [18], бропиримин [19] или фотодинамическую терапию [5]. Диспансерное наблюдение за больными, получавшими лечение по поводу карциномы in situ, должно быть пожизненным.
Список литературы
1. Аль-Шукри С. Х., Данильченко Д. И., Корнеев И. А., Аль-Шукри А. С. Прогностическая ценность флуоресцентной цистоскопии с использованием 5-аминолевулиновой кислоты у больных раком мочевого пузыря // Нефрология. 2005. Т. 9. № 4. С. 80–84.
2. Аль-Шукри С. Х., Корнеев И. А., Кассем А. М., Козлов В. В. Применение адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ «Имурон» и прогноз у больных с поверхностными переходноклеточными карциномами мочевого пузыря // Тезисы докладов четвертого международного урологического симпозиума «Диагностика и лечение рака мочевого пузыря». Нижний Новгород. 2005. C. 10.
3. Аль-Шукри С. Х., Эмануэль В. Л., Корнеев И. А. и др. Прогностическая ценность цитологического исследования осадка мочи у больных раком мочевого пузыря // Нефрология. 2006. № 10 (2). C. 101–104.
4. Ткачук В. Н., Данильченко Д. И., Аль-Шукри А. С. Место оптикокогерентной томографии в диагностике рака мочевого пузыря // Урология. 2009. № 2 C.42–44.
5. Berger A. P., Steiner H., Stenzl A. et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study // Urology. 2003. № 61. P. 338–341.
6. De Reijke T. M., Kurth K. H., Sylvester R. J. et al. Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for primary, secondary or concurrent carcinoma in situ of the bladder: results of a European Organization for the Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group phase III trial (30906) // J. Urol. 2005. № 173. P. 405–409.
7. D’Hallewin M. A., Bezdetnaya L., Guillemin F. Fluorescence detection of bladder cancer: a review // Eur. Urol. 2002. № 42. P. 417–425.
8. Epstein J. I., Amin M. B., Reuter V. R., Mostofi F. K., the Bladder Consensus Conference Committee. The World Health Organization / International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder // Am. J. Surg. Path. 1998. № 22. P. 1435–1448.
9. Glas A. S., Roos D., Deutekom M., Zwinderman A. H., Bossuyt P. M. M., Kurth K. H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review // J. Urol. 2003. № 169. P. 1975–1982.
10. Jakse G. et al., members of the EORTC GU Group. Intravesical BCG in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder: long-term results of EORTC GU Group phase II protocol 30861 // Eur. Urol. 2001. № 40. P. 144–150.
11. Kaasinen E., Wijkstrom H., Malmstrom P. U. et al. Alternating mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a Nordic study // Eur. Urol. 2003. № 43 P. 637–645.
12. Kurth K. H., Schellhammer P. F., Okajima E. et al. Current methods of assessing and treating carcinoma in situ of the bladder with or without involvement of the prostatic urethra // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 8–22.
13. Lamm D. L. Carcinoma in situ // Urol. Clin. N. Am. 1992. № 19. P. 499–508.
14. Lamm D. L., Herr H. W., Jakse G. et al. Updated concepts and treatment of carcinoma in situ // Urol Oncol. 1998. № 4. P. 130–138.
15. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Akaza H. et al. Intravesical chemotherapy and immunotherapy: how do we assess their effectiveness and what are their limitations and uses? // Int. J. Urol. 1995. № 2 (Suppl 2). P. 23–25.
16. Lamm D. L., van der Meijden A. P. M., Morales A. et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer // J. Urol. 1992. № 147. P. 596–600.
17. Lopez-Beltran A., Bassi P. F., Pavone-Macaluso M., Montironi R.. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 257–266.
18. O’Donnell M. A. et al., the National Bacillus Calmette-Guerin / Interferon phase 2 Investigator Group. Interim results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2b for superficial bladder cancer // J. Urol. 2004. № 172. P. 888–893.
19. Sarosdy M. F., Manyak M. J., Sagalowsky A. I. et al. Oral bropirimine immunotherapy of bladder carcinoma in situ after prior intravesical bacille Calmette-Guerin // Urology. 1998. № 51. P. 226–231.
20. Sharkey F. E., Sarosdy M. F. The significance of central pathology review in clinical studies of transitional cell carcinoma in situ // J. Urol. 1997. № 157. P. 68–70.
21. Solsona E., Iborra I., Dumont R. et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer // J. Urol. 2000. № 164. P. 685–689.
22. Solsona E., Iborra I., Ricos J. V. et al. Upper urinary tract involvement in patients with bladder carcinoma in situ (Tis): its impact on management // Urology. 1997. № 49. P. 347–352.
23. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S. et al. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. 2000. № 163. P. 761–767.
24. Witjes J. A. Bladder carcinoma in situ in 2003: state of the art // Eur. Urol. 2004. № 45. P. 142–146.
25. Zaak D., Hungerhuber E., Schneede P. et al. Role of 5-aminolevulinic acid in the detection of urothelial premalignant lesions // Cancer. 2002. № 95. P. 1234–1238.
Carcinoma in situ of the urinary bladder
Korneyev I. A., Batmaev D. B.
Summary. Carcinoma in situ of the urinary bladder is a wide spread urological malignancy with unpredictable clinical course and prognosis. While diagnostic modalities develop the treatment and follow-up regimen recommended have been standardized.
Key words: carcinoma in situ; urinary bladder; diagnostics; treatment.